1、心力衰竭的藥物與輔助裝置治療心力衰竭的藥物與輔助裝置治療阜外心血管病醫院阜外心血管病醫院 張健張健1目目 錄錄 MADIT-RIT試驗試驗 BLOCK-HF試驗試驗 昏迷患者的低溫試驗昏迷患者的低溫試驗 RELAX-AHF試驗試驗 CARRESS-HF試驗試驗2MARDIT隨機試驗減少非適宜治療隨機試驗減少非適宜治療MADIT-RIT試驗試驗MADIT Randomized Trial to Reduce Inappropriate Therapy 研究概況研究概況研究假說研究假說：雙腔：雙腔ICD或或CRT-D設備，高室率劃界值（設備，高室率劃界值（ 200 bpm）或持續時間延遲（初始）或

2、持續時間延遲（初始）60秒監測延遲（秒監測延遲（ 170 bpm）聯合）聯合Rhythm ID 檢測較標檢測較標準準/傳統程序（傳統程序（ 2.5秒延遲，秒延遲，170 bpm）更少出現首次非適）更少出現首次非適宜治療，同時不增加死亡率宜治療，同時不增加死亡率 研究設計研究設計：隨機、：隨機、3臂研究，將患者以臂研究，將患者以1:1:1的比例隨機至常規治療組、高室率劃界值或持的比例隨機至常規治療組、高室率劃界值或持續時間延遲編程續時間延遲編程主要終點主要終點：首次非適宜治療發生（定義為休克或抗心動過速起搏：首次非適宜治療發生（定義為休克或抗心動過速起搏ATP）B組組 vs A組組C組組 vs

3、A組組次級終點次級終點：全因死亡率、暈厥：全因死亡率、暈厥患者數患者數：1500例患者，例患者，98個中心，來自美國、加拿大、歐洲、以色列和日本個中心，來自美國、加拿大、歐洲、以色列和日本3個治療組（節選數據）個治療組（節選數據）*A組組（傳統治療）（傳統治療）B組組（高室率）（高室率）C組組（持續時間延遲）（持續時間延遲）區域區域 1:區域區域 1:區域區域 1:170 bpm, 2.5s延遲延遲170 bpm170 bpm, 60s延遲延遲起始起始/穩定性監測穩定性監測增益開增益開僅監測僅監測Rhythm ID監測監測增益開增益開ATP + 電休克電休克ATP + 電休克電休克初始初始SR

4、D 3 minSRD關閉關閉區域區域2:區域區域2:區域區域2:200 bpm, 1s延遲延遲200 bpm, 2.5s延遲延遲200 bpm, 12s延遲延遲Quick ConvertTM ATP電休克電休克Quick ConvertTM ATP電休克電休克Rhythm ID檢測檢測 增益開增益開ATP + 電休克電休克SRD關關區域區域3 :250 bpm, 2.5 s延遲延遲Quick ConvertTM ATP + 電休克電休克* 所有編程都符合獲批的標簽信息。所有編程都符合獲批的標簽信息。Rhythm ID和和Quick ConvertTM 是波士頓科學公司的商標。是波士頓科學公司的

5、商標。入選標準入選標準納入標準納入標準 一級預防患者，無心動過速一級預防患者，無心動過速/心室顫動病史心室顫動病史 入選時為竇性心率；既往可有陣發性房顫病史入選時為竇性心率；既往可有陣發性房顫病史 接受了穩定的最佳藥物治療接受了穩定的最佳藥物治療 年齡年齡21 歲；簽署知情同意歲；簽署知情同意排除標準排除標準 佩戴起搏器、佩戴起搏器、ICD或心臟再同步化并植入心臟復律除顫器（或心臟再同步化并植入心臟復律除顫器（CRT-D）設備）設備 既往既往3個月內接受個月內接受CABG或或PTCA 既往既往3個月內發生心梗（心肌酶個月內發生心梗（心肌酶+）或房顫）或房顫 2度或度或3度心臟傳導阻滯度心臟傳導

6、阻滯 美國紐約心臟病學會（美國紐約心臟病學會（NYHA）分級）分級 IV級級 慢性心衰慢性心衰 腎臟疾?。耗I臟疾?。築UN 50 mg/dl或肌酐或肌酐 2.5 mg/dL基線人口統計學特征和臨床特征基線人口統計學特征和臨床特征治療組治療組ABC常規治療常規治療 170 bpm高室率高室率 200 bpm持續時間延遲持續時間延遲170 bpmn=514n=500n=486年齡，歲年齡，歲646362性別，性別， %707172缺血，缺血，%535452射血分數，射血分數， %2626263個治療組的個治療組的22個變量無顯著差異個變量無顯著差異各治療組首次非適宜治療的累積可能性各治療組首次非適

7、宜治療的累積可能性首次非適宜治療（首次非適宜治療（%）有風險患者數有風險患者數時間（年）時間（年）A：常規治療：常規治療C：持續時間延：持續時間延遲遲B：高室率：高室率A：常規治療：常規治療B：高室率：高室率C：持續時間延遲：持續時間延遲各治療組死亡的累積可能性各治療組死亡的累積可能性全因死亡率（全因死亡率（%）時間（年）時間（年）有風險患者數有風險患者數A：常規治療：常規治療B：高室率：高室率C：持續時間延遲：持續時間延遲A：常規治療：常規治療C：持續時間延：持續時間延遲遲B：高室率：高室率小小 結結將將ICD編程改為高室率（編程改為高室率（200 bpm）60 s持續時間延遲可以：持續時間

8、延遲可以： 1) 使得首次非適宜治療減少使得首次非適宜治療減少75% ；2) 使得全因死亡率減少使得全因死亡率減少50%Moss博士和其他作者推測，該試驗中死亡率的下降與非適宜博士和其他作者推測，該試驗中死亡率的下降與非適宜電休克和電休克和ATP治療的減少相關治療的減少相關 背背 景景臨床意義臨床意義全球有超過全球有超過100萬人、美國有萬人、美國有819,000人患有房室（人患有房室（AV）傳導阻滯。）傳導阻滯。 當前以標準的起搏器治療，即右室（當前以標準的起搏器治療，即右室（RV）起搏治療）起搏治療美國大約有美國大約有600萬人目前被診斷為心衰，每年約有萬人目前被診斷為心衰，每年約有670

9、,000例新診斷病例例新診斷病例 根據美國心臟協會（根據美國心臟協會（AHA）的統計數據，每年會給美國造成大約）的統計數據，每年會給美國造成大約200 560億美元的花費億美元的花費DAVID和和MOST試驗顯示，試驗顯示，RV起搏可能具有長期有害效應起搏可能具有長期有害效應雙室（雙室（BiV）起搏能否預防）起搏能否預防AV阻滯患者的心衰進展及其臨床和經濟學后果？阻滯患者的心衰進展及其臨床和經濟學后果？12研究目的研究目的目的目的：觀察在：觀察在AV傳導阻滯和傳導阻滯和LVEF 15%主要次級終點主要次級終點： 全因死亡全因死亡 全因死亡全因死亡/因心衰住院因心衰住院 心衰住院心衰住院13植入

10、植入(CRT-P/D)給予給予OMT(30-60 d)隨機隨機1:1對照組對照組:RV起搏起搏治療治療:BiV起搏起搏雙盲雙盲隨訪隨訪每每3個月一次個月一次隨訪隨訪每每3個月一次個月一次研究設計研究設計入選標準入選標準AV傳導阻滯需要起搏傳導阻滯需要起搏左室射血分數（左室射血分數（LVEF） 50%NYHA心功能分級心功能分級I、II或或III級級無再同步治療的無再同步治療的I級指征級指征既往未植入起搏器或植入式心臟除顫器既往未植入起搏器或植入式心臟除顫器（ICD）在隨機時、在隨機時、6、12、18和和24個月行心超個月行心超檢查檢查OMT = 最佳藥物治療最佳藥物治療CRT-P = 心臟再同

11、步化治療起搏器心臟再同步化治療起搏器CRT-D = CRT除顫器除顫器14CRT-PCRT-DBiV (N=243)RV (N=241)BiV (N=106)RV (N=101)男性，男性，%75%70%82%80%年齡，歲年齡，歲74 1074 1172 9 71 10LVEF，%43 743 733 833 8心率，次心率，次/分分69 2369 2468 1769 17QRS時限，時限，ms125 33125 31123 30119 30NYHA INYHA IINYHA III14%58%27%20%52%28%10%63%26%16%57%27%左束支傳導阻滯左束支傳導阻滯35%31

12、%35%27%缺血性心臟病缺血性心臟病39%38%63%58%1度度AV傳導阻滯傳導阻滯2度度AV傳導阻滯傳導阻滯3度度AV傳導阻滯傳導阻滯17%33%49%15%29%56%27%33%40%31%38%32%隨機時應用隨機時應用ACE抑制劑抑制劑/ARB71%74%83%88%隨機時應用隨機時應用阻滯劑阻滯劑75%78%92%92%隨機時應用利尿劑隨機時應用利尿劑64%66%72%70%基線人口統計學特征基線人口統計學特征15隊列隊列估計估計HR (95% CI)可能性可能性HR 1閾值閾值所有隨機受試者所有隨機受試者0.74 (0.60, 0.90)0.99780.9775 僅僅CRT-

13、P 僅僅CRT-D0.73 (0.58, 0.91)0.75 (0.57, 1.02)Event-Free Rate (%)BiV ArmRV Arm0204060801000122436486072Number of MonthsNumber at RiskBiV: 349161876238173RV: 3421265939281810主要終點結果：死亡率主要終點結果：死亡率/心衰緊急處理心衰緊急處理/LVESVI16無事件生存率（無事件生存率（%）有風險患者數有風險患者數時間（月）時間（月）BiV組組RV組組隊列隊列估計估計HR (95% CI)可能性可能性HR 1閾值閾值所有隨機受試者所

14、有隨機受試者0.73 (0.57, 0.92)0.997N/A 僅僅CRT-P 僅僅CRT-D0.73 (0.56, 0.94)0.73 (0.53, 1.02)主要終點的臨床構成：死亡率主要終點的臨床構成：死亡率/心衰緊急就診心衰緊急就診17Event-Free Rate (%)BiV ArmRV Arm0204060801000122436486072Number of MonthsNumber at RiskBiV: 349271195134915217RV: 342248180121885422無事件生存率（無事件生存率（%）BiV組組RV組組有風險患者數有風險患者數時間（月）時間（月

15、）隊列隊列估計估計HR (95% CI)可能性可能性HR 1閾值閾值所有隨機受試者所有隨機受試者0.78 (0.61, 0.99)0.98020.95 僅僅CRT-P 僅僅CRT-D0.77 (0.58, 1.00)0.80 (0.58, 1.13)Event-Free Rate (%)BiV ArmRV Arm0204060801000122436486072Number of MonthsNumber at RiskBiV: 349270198137935417RV: 342258193128945521次級終點：死亡率次級終點：死亡率/因心衰住院因心衰住院18無事件生存率（無事件生存率（

16、%）BiV組組RV組組有風險患者數有風險患者數時間（月）時間（月）隊列隊列因心衰住院因心衰住院死亡率死亡率閾值閾值估計估計HR (95% CI)可能性可能性HR 1估計估計HR (95% CI)可能性可能性HR 1所有隨機受試者所有隨機受試者0.70 (0.52, 0.93)0.99220.83 (0.61, 1.14)0.85880.95HF HospitalizationMortalityEvent-Free Rate (%)BiV ArmRV Arm0204060801000122436486072Number of MonthsNumber at RiskBiV: 3492701981

17、37935417RV: 342258193128945521Event-Free Rate (%)BiV ArmRV Arm0204060801000122436486072Number of MonthsNumber at RiskBiV: 3492902221521116825RV: 3422902281681237231次級客觀結果：因心衰住院和死亡率次級客觀結果：因心衰住院和死亡率19無事件生存率（無事件生存率（%）BiV組組RV組組有風險患者數有風險患者數時間（月）時間（月）因心衰住院因心衰住院無事件生存率（無事件生存率（%）BiV組組RV組組有風險患者數有風險患者數時間（月）時間（

18、月）死亡率死亡率 注意：下表包括了隨機前的不良事件注意：下表包括了隨機前的不良事件不良事件數（不良事件數（N，受試者比例），受試者比例）CRT-PCRT-DBiV (N=243)RV (N=241)BiV (N=106)RV (N=101)操作相關并發癥操作相關并發癥50 (41, 17%)32 (25, 10%)18 (18, 17%)21 (16, 16%)系統相關并發癥系統相關并發癥* 脈沖發生器相關脈沖發生器相關 LV導聯相關導聯相關41 (36, 15%)10 (10, 4%)16(15, 6%)37 (31, 13%)11 (11, 5%)13 (13, 5%)48 (40, 38

19、%)32 (32, 30%)6 (6, 6%)34 (24, 24%)13 (12, 12%)10 (9, 9%)* 未包括其他系統相關并發癥的亞類，例如未包括其他系統相關并發癥的亞類，例如RA或或RV相關并發癥相關并發癥不良事件不良事件20結結 論論 在在AV傳導阻滯和左室功能障礙患者（傳導阻滯和左室功能障礙患者（LVEF 150 mmHg時靜脈給予硝酸酯時靜脈給予硝酸酯類藥物類藥物 心律失?；蚍切呐K原因，例如肺部疾病、心律失常或非心臟原因，例如肺部疾病、貧血或重度肥胖所致急性心衰和貧血或重度肥胖所致急性心衰和/或呼吸困或呼吸困難難 感染或膿毒癥需要靜脈應用抗生素感染或膿毒癥需要靜脈應用抗生

20、素 妊娠或哺乳妊娠或哺乳 既往既往60 d內發生卒中；既往內發生卒中；既往45 d內發生內發生ACS；既往；既往30 d內接受過大手術內接受過大手術 有急性心梗、重度瓣膜病、肥厚性有急性心梗、重度瓣膜病、肥厚性/限制性限制性/縮窄性心肌病縮窄性心肌病納入和排除標準納入和排除標準主要納入標準主要納入標準因心衰住院因心衰住院- 休息時或輕微用力時呼吸困難休息時或輕微用力時呼吸困難- 胸片提示肺淤血胸片提示肺淤血- BNP 350 pg/mL或氨基端心房利或氨基端心房利鈉尿多肽原鈉尿多肽原 1400 pg/ml。在住院到急診室（救護車上或醫院內，在住院到急診室（救護車上或醫院內，包括急診室）的任何時

21、間和開始研究包括急診室）的任何時間和開始研究篩查時接受篩查時接受 40 mg靜脈輸注速尿靜脈輸注速尿（或同等藥物）（或同等藥物）收縮壓收縮壓 125 mmHg住院時腎功能受損住院時腎功能受損 （MDRD公式計算公式計算eGFR為為30-75 mL/min/173 m2）就診后就診后16 h內接受隨機內接受隨機年齡年齡 18歲歲體重體重 160 kg主要主要EP次級次級EPD180治療治療D1D5D14/索引索引D2D60院內獲益院內獲益門診獲益門診獲益時間時間: D0Serelaxin/安慰劑安慰劑6, 12, 24 h0-100 mm; 0, 6, 12, 24h, D2 - D5P 0.0

22、25 1或呼吸困難或呼吸困難EP或或P 0.05 1和呼吸困難和呼吸困難EPLikertVAS AUC生物標志物生物標志物WHF住院時間（索引住院時間（索引/ICU)院外存活時間院外存活時間心血管死亡心血管死亡+ 心衰心衰/腎衰腎衰再次住院再次住院心血管死亡心血管死亡主要療效指標主要療效指標指標指標安慰劑安慰劑(N=580)Serelaxin(N=581)年齡（歲）年齡（歲）基線收縮壓（基線收縮壓（mmHg）基線心率（基線心率（bpm）基線呼吸頻率（次基線呼吸頻率（次/分）分）因心衰住院（既往一年中）因心衰住院（既往一年中）最近一次射血分數值最近一次射血分數值 40%NYHA（住院前（住院前1

23、個月）個月）IIIIV均值均值均值均值均值均值均值均值%均值均值%72.5142.180.422.031.238.754.946.717.071.6142.278.921.837.2*38.654.743.714.4病史病史高血壓高血壓高脂血癥高脂血癥卒中或其他腦血管事件卒中或其他腦血管事件就診時房顫就診時房顫/房撲房撲糖尿病糖尿病%87.954.014.542.446.985.452.312.640.148.0患者群（患者群（1）安慰劑安慰劑(N=580)Serelaxin(N=581)指標指標基線時心衰合并用藥基線時心衰合并用藥ACE抑制劑抑制劑ARB阻滯劑阻滯劑醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑地

24、高辛地高辛就診至隨機時間（就診至隨機時間（hr）試驗藥物應用時間試驗藥物應用時間 (hr)隨機時靜脈應用硝酸酯類藥物隨機時靜脈應用硝酸酯類藥物氨基端心房利鈉肽原氨基端心房利鈉肽原 (mg/L)*肌鈣蛋白肌鈣蛋白T(pg/ml)*eGFR (MDRD; mL/kg/1.73m2)%均數均數均數均數%幾何平均數幾何平均數幾何平均數幾何平均數均數均數55.216.770.229.818.67.943.87.250030.03653.353.915.166.633.220.77.841.26.751250.03453.7* 主要實驗室結果主要實驗室結果患者群（患者群（2） 相比基線變化相比基線變化(m

25、m)151050353025202345安慰劑的安慰劑的AUC，2308 3082serelaxin 的的AUC，2756 2588*P = 0.00755天時天時serelaxin與基線相比與基線相比AUC增加增加19.4%（平均差異為（平均差異為448 mm-hr）天數天數安慰劑安慰劑Serelaxin0 6 12 hr 1主要終點：呼吸困難緩解（主要終點：呼吸困難緩解（VAS AUC）1412864210次級終點：心血管死亡或心衰次級終點：心血管死亡或心衰/腎衰腎衰60天因心衰再次住院天因心衰再次住院復合時間組成部分（復合時間組成部分（%）至首次發生事件時間的至首次發生事件時間的K-M估

26、計值（估計值（%）0432156安慰劑安慰劑Serelaxin心血管死亡心血管死亡患者比例患者比例HR=0.7P=0.236086421012安慰劑安慰劑Serelaxin心衰心衰/腎衰再次住院腎衰再次住院患者比例患者比例HR=1.2P=0.300n=27n=19n=50n=60HR 1.03 ( 0.75, 1.42)P = 0.862安慰劑安慰劑Serelaxin0058014559305394552260501581563 531 514試驗時間（天數）試驗時間（天數）498* 對數秩檢驗對數秩檢驗P值值* Cox模型的模型的HR估計值估計值*P = 0.359.58.947.748.3

27、1.92.61.81.2安慰劑安慰劑SerelaxinN=(581)索引住院的平均時間索引住院的平均時間平均再次平均再次住院時間住院時間平均死亡平均死亡時間時間N=(580)院外存活時間院外存活時間= 總體隨訪時間（總體隨訪時間（D60）- 住院時間或死亡時間住院時間或死亡時間* 雙側雙側Wilcoxon秩和檢驗的秩和檢驗的P值值院外存活時間院外存活時間次級終點：次級終點：60天的院外存活時間天的院外存活時間001210864214306090120150安慰劑安慰劑 (N=580)35 (6.0%)Serelaxin (N=581)心血管死亡的心血管死亡的K-M估計值（意向治療人群）（估計值

28、（意向治療人群）（%）14事件數，事件數，n(%)*55 (9.5%)HR 0.63 (0.41, 0.96); P =0.028需治療例數（需治療例數（NNT） = 29180 天天580581567573559563547555535546523542514536444 安慰劑安慰劑463 Serelaxin180天的心血管死亡天的心血管死亡5天時心衰加重的累積比例天時心衰加重的累積比例 (%)心衰加重心衰加重012108641816146 hr12 hrD 1D 2D 3D 4D 5安慰劑安慰劑 (N=573)Serelaxin (N=570)14天時至心衰加重的天時至心衰加重的Kapl

29、an-Meier估計值估計值 (%)11 316 431 1044 1757 2569 3764 36021210864181614D 5D14573570*HR 0.7 (0.51, 0.96); P = 0.0242n=573570* 5天時，天時，P 0.001（每一時間點心衰加重的患者數）（每一時間點心衰加重的患者數）心衰加重（心衰加重（WHF）定義為心衰的體征和）定義為心衰的體征和/或癥狀加重，需要強化心衰的靜脈治療或機械通氣或循環支持?；虬Y狀加重，需要強化心衰的靜脈治療或機械通氣或循環支持。* Wilcoxon檢驗檢驗P值值* Serelaxin對比安慰劑的對數秩檢驗對比安慰劑的對

30、數秩檢驗P值；值；Cox模型估計的模型估計的HR，HR1.0達標支持達標支持Serelaxin12108索引住院時間（天）索引住院時間（天）* 雙側雙側Wilcoxon秩和檢驗秩和檢驗P值值2.521.510.504.543.53SerelaxinICU/CCU住院時間（天）住院時間（天）6420第第60天仍未出院的患者進行評價。住院期間死亡的患者天仍未出院的患者進行評價。住院期間死亡的患者最多計算為最多計算為+1天。天。安慰劑安慰劑*P=0.029n=578n=574*P=0.039n=580n=581索引住院時間索引住院時間結結 論論在選擇的急性心衰患者，早期給予在選擇的急性心衰患者，早期

31、給予serelaxin治療治療48 h可以改善：可以改善：呼吸困難緩解：呼吸困難緩解：VAS AUC院內急性心衰的癥狀和體征院內急性心衰的癥狀和體征院內靶器官功能障礙院內靶器官功能障礙/損傷損傷院內心衰加重院內心衰加重180天的心血管和全因死亡天的心血管和全因死亡 但是對再住院無影響但是對再住院無影響Serelaxin用于急性心衰患者是安全的，很少發生低血壓事件，其不用于急性心衰患者是安全的，很少發生低血壓事件，其不良事件發生率與安慰劑相似良事件發生率與安慰劑相似急性失代償心衰和心腎綜合征患者超濾與藥物治療對比的隨機試驗急性失代償心衰和心腎綜合征患者超濾與藥物治療對比的隨機試驗CARRESS-

32、HF試驗試驗急性失代償心衰的心腎挽救研究急性失代償心衰的心腎挽救研究背背 景景 心衰緩解時，急性失代償心衰（心衰緩解時，急性失代償心衰（ADHF）的緩解是重要的）的緩解是重要的治療目標。治療目標。 急性（急性（1型）心腎綜合征見于型）心腎綜合征見于25% 33%的的ADHF患者，患者，這與袢利尿劑用量增加吻合。這與袢利尿劑用量增加吻合。 靜脈靜脈-靜脈超濾是此種情況下潛在的治療手段，但是對于靜脈超濾是此種情況下潛在的治療手段，但是對于超濾與藥物治療比較用于合并心腎綜合征和持續性充血的超濾與藥物治療比較用于合并心腎綜合征和持續性充血的ADHF患者的療效和安全性還知之甚少?；颊叩寞熜Ш桶踩赃€知之

33、甚少。研究目的研究目的 比較比較超濾超濾和和階梯式藥物治療階梯式藥物治療對腎功能下降的持續充血的對腎功能下降的持續充血的ADHF住院患者腎功能和體重下降的影響住院患者腎功能和體重下降的影響因腎功能惡化和持續充血的因腎功能惡化和持續充血的ADHF住院住院藥物治療藥物治療超濾超濾達到最佳容量狀態時停止治療達到最佳容量狀態時停止治療研究設計研究設計隨機后隨機后96 h評估主要終點評估主要終點60 d評價終點評價終點患者選擇患者選擇納入標準納入標準年齡年齡 18歲歲因因ADHF住院住院腎功能惡化，肌酐增加腎功能惡化，肌酐增加 0.3 mg/dL持續充血持續充血排除標準排除標準肌酐肌酐 3.5 mg/dL有其他原因可解釋腎功能惡化有其他原因可解釋腎功能惡化收縮壓收縮壓 45%需要靜脈輸入血管活性藥物需要靜脈輸入血管活性藥物主要終點主要終點隨機至隨機至96