1、 糖、脂肪、氨基酸糖、脂肪、氨基酸生物氧化的三個階段生物氧化的三個階段Dissociable protonReactive carbon atomTPP as an acyl carrier半醌型半醌型FMN/FAD：electron carrier CoA as an acyl carrierNAD(P)+：electron carrier硫辛酸結(jié)構(gòu)硫辛酸結(jié)構(gòu)both as an acyl carrier and an electron carrier丙酮酸脫氫酶復(fù)合體排列示意圖丙酮酸脫氫酶復(fù)合體排列示意圖A model of the E. coli pyruvate dehydrognas

2、e complex showing the three kinds of enzymes and the flexible lipoamide arms covalently attached to E2E2 (dihydrolipoyl transacetylase): consisting the core, 24 subunits;E1 (pyruvate dehydrogenase): bound to the E2 core, 24 subunits;E3 (dihydrolipoyl dehydrogenase): bound to the E2 core, 12 subunits

3、. (a protein kinase and Protein kinase and phosphoprotein phosphatase, not shown here, are also part of the complex)E2E3 Electron micrograph of pyruvate dehydrogenase complexes from E. coliTCA cycleThe prochiral nature of citrateThe prochiral nature of citrateThe first oxidation stepThe second oxida

4、tion stepThe substrate-level phosphorylationThe third oxidation stepMalonate as an strong inhibitorSuccinate dehydrogenase, the only enzyme in TCA cycle bound to the inner membrane of mitochondria, is directly associated with the electron-transport chain, the link between the TCA and ATP formation.M

5、alonate丙二酸丙二酸is an strong inhibitor of succinate dehydrogenase.A stereospecific enzymecytosolmt4.3.4 三羧酸循環(huán)對生物合成前體的供應(yīng)及其三羧酸循環(huán)對生物合成前體的供應(yīng)及其回補(bǔ)反應(yīng)回補(bǔ)反應(yīng) (Anaplerotic reactions )TCA的中間代謝物可作為合成葡萄糖、氨基酸、的中間代謝物可作為合成葡萄糖、氨基酸、核苷酸、脂肪酸、膽固醇、膽紅素等物質(zhì)的前核苷酸、脂肪酸、膽固醇、膽紅素等物質(zhì)的前體。體。當(dāng)當(dāng)TCA中間代謝物被移走后，就要通過回補(bǔ)反中間代謝物被移走后，就要通過回補(bǔ)反應(yīng)來合成補(bǔ)充，才

6、能維持應(yīng)來合成補(bǔ)充，才能維持TCA的正常進(jìn)行。的正常進(jìn)行。TCA is a source of biosynthetic precursors.四個常見的回補(bǔ)反應(yīng)四個常見的回補(bǔ)反應(yīng) TCA與進(jìn)化與進(jìn)化: 現(xiàn)代一些厭氧細(xì)菌缺乏現(xiàn)代一些厭氧細(xì)菌缺乏酮戊二酮戊二酸脫氫酶，它們通過不完整的酸脫氫酶，它們通過不完整的TCA獲得生物合獲得生物合成的前體。這種不完整的成的前體。這種不完整的TCA可能是可能是TCA早期早期進(jìn)化的一個階段。進(jìn)化的一個階段。Incomplete TCA 4.4 三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)(Regulation of TCA cycle)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的調(diào)節(jié)：丙酮酸脫氫酶

7、復(fù)合體的調(diào)節(jié)：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的別構(gòu)抑制劑是一些反應(yīng)產(chǎn)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的別構(gòu)抑制劑是一些反應(yīng)產(chǎn)物和高能荷信號分子，如物和高能荷信號分子，如ATP、乙酰、乙酰CoA、NADH、脂肪酸等；別構(gòu)激活劑是一些低能荷、脂肪酸等；別構(gòu)激活劑是一些低能荷信號分子，如信號分子，如AMP、CoA、NAD+、Ca2+等。等。 （產(chǎn)物抑制和能量控制）（產(chǎn)物抑制和能量控制）共價修飾真核細(xì)胞的主要方式）共價修飾真核細(xì)胞的主要方式） 丙酮酸脫氫酶復(fù)合體中有兩個調(diào)節(jié)蛋白，一個丙酮酸脫氫酶復(fù)合體中有兩個調(diào)節(jié)蛋白，一個是磷酸激酶，另一個是磷酸酶。磷酸化位點是是磷酸激酶，另一個是磷酸酶。磷酸化位點是E1中的中的Ser殘基。殘

8、基。E1-Ser-PiE1-Serinactive formactive formATP/ADP,乙酰乙酰CoA/CoA,NADH/NAD+比值高比值高+pytuvateInsulin,Ca2+三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)：三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)：三羧酸循環(huán)中三步不可逆的放能反應(yīng)是其調(diào)節(jié)位點。三羧酸循環(huán)中三步不可逆的放能反應(yīng)是其調(diào)節(jié)位點。催化這三步反應(yīng)的酶受到產(chǎn)物反饋抑制如檸檬酸、琥催化這三步反應(yīng)的酶受到產(chǎn)物反饋抑制如檸檬酸、琥珀酰珀酰CoA等），也受到高能荷物質(zhì)抑制如等），也受到高能荷物質(zhì)抑制如ATP、NADH等）。等）。催化這三步反應(yīng)的酶受到低能荷物質(zhì)如催化這三步反應(yīng)的酶受到低能荷物質(zhì)如ADP等或能等或能量

9、需求信號如量需求信號如Ca2+）激活。）激活。由于三羧酸循環(huán)的中間物可作為前體用于生物合成，因由于三羧酸循環(huán)的中間物可作為前體用于生物合成，因此底物的濃度對于調(diào)節(jié)也是比較重要的。（如草酰乙此底物的濃度對于調(diào)節(jié)也是比較重要的。（如草酰乙酸）酸） 紅色代表別構(gòu)抑制，紅色代表別構(gòu)抑制，綠色代表別構(gòu)激活。綠色代表別構(gòu)激活。三羧酸循環(huán)小結(jié)：三羧酸循環(huán)小結(jié)：TCA不但是生物氧化的重要途徑，也是提供合成不但是生物氧化的重要途徑，也是提供合成其他物質(zhì)前體的重要途徑。其他物質(zhì)前體的重要途徑。三羧酸循環(huán)是一個環(huán)式代謝途徑。經(jīng)過一輪循環(huán)，三羧酸循環(huán)是一個環(huán)式代謝途徑。經(jīng)過一輪循環(huán)，共共8步反應(yīng)，釋放步反應(yīng)，釋放2C

10、O2，生成，生成3NADH、1FADH2和和1GTP或或ATP）。）。 The function of the citric acid cycle is the harvesting of high energy electrons from carbon fuel.三羧酸循環(huán)小結(jié)：三羧酸循環(huán)小結(jié)：TCA的中間代謝物沒有凈增長。草酰乙酸起類似的中間代謝物沒有凈增長。草酰乙酸起類似催化劑的作用。催化劑的作用。三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)取決于細(xì)胞對能量的需求以及三羧酸循環(huán)的調(diào)節(jié)取決于細(xì)胞對能量的需求以及對某些生物合成底物的需求。對某些生物合成底物的需求。4.5 丙酮酸代謝障礙與疾病丙酮酸代謝障礙與疾病 （T

11、he disruption of pyruvate metabolism and diseases）4.5.1 腳氣病腳氣病Beriberi） 荷蘭營養(yǎng)學(xué)家荷蘭營養(yǎng)學(xué)家Jacob Bonitus于于1630年首次描述年首次描述癥狀。癥狀。荷蘭營養(yǎng)學(xué)家荷蘭營養(yǎng)學(xué)家Christiaan Eijkman因證實其為因證實其為VitB1缺乏癥而獲得缺乏癥而獲得1929年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。病癥：以多發(fā)性神經(jīng)炎、肌肉萎縮、病癥：以多發(fā)性神經(jīng)炎、肌肉萎縮、 組織水腫、組織水腫、 心臟擴(kuò)大、心臟擴(kuò)大、 循環(huán)失調(diào)及胃腸道癥狀為特征。循環(huán)失調(diào)及胃腸道癥狀為特征。發(fā)病機(jī)理：發(fā)病機(jī)理： VitB1缺乏導(dǎo)致丙

12、酮酸無法進(jìn)入缺乏導(dǎo)致丙酮酸無法進(jìn)入TCA ，使以葡萄糖為唯一能源來源的神經(jīng)系統(tǒng)，使以葡萄糖為唯一能源來源的神經(jīng)系統(tǒng)供能出現(xiàn)障礙。供能出現(xiàn)障礙。預(yù)防：首先要注意食物調(diào)配，不應(yīng)長期吃精白預(yù)防：首先要注意食物調(diào)配，不應(yīng)長期吃精白米、面。其次是改善烹調(diào)方法，如淘洗米時盡米、面。其次是改善烹調(diào)方法，如淘洗米時盡量少洗，不棄米湯等。量少洗，不棄米湯等。4.5.2 汞中毒與亞砷酸鹽中毒汞中毒與亞砷酸鹽中毒Poisoning by mercury and arsenic）病癥：與腳氣病相似。病癥：與腳氣病相似。發(fā)病機(jī)理：兩種化合物與丙酮酸脫氫酶發(fā)病機(jī)理：兩種化合物與丙酮酸脫氫酶E2中的中的二氫硫辛酸的兩個二氫

13、硫辛酸的兩個-SH結(jié)合，導(dǎo)致酶失活，從而結(jié)合，導(dǎo)致酶失活，從而丙酮酸代謝出現(xiàn)障礙，出現(xiàn)類似腳氣病的癥狀。丙酮酸代謝出現(xiàn)障礙，出現(xiàn)類似腳氣病的癥狀。解毒治療：類似于二氫硫辛酸、帶兩個解毒治療：類似于二氫硫辛酸、帶兩個-SH的化的化合物。（如合物。（如2,3-二巰基丙醇，二巰基丙醇， BAL）Arsenite poisoning4.6 乙醛酸循環(huán)乙醛酸循環(huán)Glyoxylate cycle）乙醛酸循環(huán)是三羧酸循環(huán)的修改形式。在植物、乙醛酸循環(huán)是三羧酸循環(huán)的修改形式。在植物、一些無脊椎動物和一些微生物中存在，但不存一些無脊椎動物和一些微生物中存在，但不存在于脊椎動物中。在于脊椎動物中。反應(yīng)部位：乙醛酸

14、循環(huán)體反應(yīng)部位：乙醛酸循環(huán)體glyoxysome）生理意義：是乙酸或乙酸鹽轉(zhuǎn)化為糖的途徑。生理意義：是乙酸或乙酸鹽轉(zhuǎn)化為糖的途徑。 如在種子發(fā)芽時，能將脂肪轉(zhuǎn)化為糖。如在種子發(fā)芽時，能將脂肪轉(zhuǎn)化為糖。Glyoxylate cycleFatty acids in germinating seeds areconverted to glucose via three compartments小小 結(jié)結(jié)三羧酸循環(huán)是糖、脂肪、氨基酸等化合物三羧酸循環(huán)是糖、脂肪、氨基酸等化合物生物氧化的共同通路。每經(jīng)過一輪循環(huán)，生物氧化的共同通路。每經(jīng)過一輪循環(huán)，共共8步反應(yīng)，釋放步反應(yīng)，釋放2CO2，生成，生成3NA

15、DH、1FADH2和和1GTP或或ATP）。）。 三羧酸循環(huán)同時也為各種生物合成提供前三羧酸循環(huán)同時也為各種生物合成提供前體，成為各代謝途徑連接的樞紐。當(dāng)體，成為各代謝途徑連接的樞紐。當(dāng)TCA中間代謝物被移走后，就要通過回中間代謝物被移走后，就要通過回補(bǔ)反應(yīng)來合成補(bǔ)充，才能維持補(bǔ)反應(yīng)來合成補(bǔ)充，才能維持TCA的正的正常進(jìn)行。常進(jìn)行。小小 結(jié)結(jié)丙酮酸氧化脫羧生成乙酰丙酮酸氧化脫羧生成乙酰CoA是葡萄糖有是葡萄糖有氧氧化進(jìn)入氧氧化進(jìn)入TCA的關(guān)鍵步驟，也是聯(lián)系的關(guān)鍵步驟，也是聯(lián)系糖酵解和三羧酸循環(huán)的中心環(huán)節(jié)。催化糖酵解和三羧酸循環(huán)的中心環(huán)節(jié)。催化這步反應(yīng)的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，反應(yīng)這步反應(yīng)的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，反應(yīng)機(jī)制精巧而又復(fù)雜。三種酶結(jié)構(gòu)上的整機(jī)制精巧而又復(fù)雜。三種酶結(jié)構(gòu)上的整合使得一系列復(fù)雜的反應(yīng)得以協(xié)調(diào)進(jìn)行。合使得一系列復(fù)雜的反應(yīng)得以協(xié)調(diào)進(jìn)行。 任何引起丙酮酸脫氫酶功