1、遺傳流行病學geneicepidemiology整理后背景l由于近年來傳染病的發病率逐年下降，不少危害人群生命健康嚴重的疾病日益得到控制甚至有的已在人間絕跡，而非傳染病相對日漸抬頭，故流行病學科學研究及防治的重點已由單因性的傳染病轉移至多因子的慢性病、非傳染病及一些常見的家族性疾病。背景l但是，不容忽視的是，發展中國家，包括中國，傳染病與非傳染病是并重的，都是當前重大的公共衛生問題。背景l近10年來，隨著分子遺傳學技術、電子計算機軟件和生物統計方法的不斷發展以及這些學科的相互滲透，遺傳流行病學的研究內容、對象、方法和目的不斷地得到充實和擴展。遺傳流行病學已不是僅僅從群體水平宏觀地對遺傳性疾病進

2、行研究，而是深入到基因的分子水平，例如對多個位點或基因在染色體上的線性排列問題進行研究。 概念l遺傳流行病學是一門研究與遺傳有關疾病在親屬中的病因,分布,控制以及在人群中遺傳規律的學科。 l這里遺傳的概念是廣義的,它包括了生物學的遺傳和教養的傳遞。l這里的親屬也是廣義的,可以近至同卵雙胞胎,也可以遠至同一種族。 區別遺傳流行病與一般流行病,醫學遺傳學,群體遺傳學的區別 l與一般流行病學相比，遺傳流行病學強調遺傳因素和家庭相似性 l與醫學遺傳學相比，強調群體 l與群體遺傳學相比，強調研究遺傳因素與疾病或健康的關系 研究意義 l遺傳病的危害：人群中有2530受累；在未患遺傳病的人群中，每個人也攜帶

3、58個有害基因。 l遺傳負荷：由于環境污染等原因，新的遺傳病不斷出現（近10年來，平均每年新發現100200種），遺傳負荷不斷增大。 遺傳與環境的相對意義 l了解遺傳與環境在疾病發病中相互作用與相對關系意義重大，這決定了控制對策與措施。從現代病因模式看，所有的致病因素都可歸入遺傳和環境兩個范疇。現在一般認為，絕大多數疾病均是遺傳因素與環境因素相互作用的結果。 疾病分類（1）由遺傳因素決定發病。如成骨發育不全,血友病等。（2）基本上由遺傳因素決定的,但需要一定的環境因素才發病。如蠶豆病、半乳糖血癥等。（3）多基因遺傳疾病。如唇腭裂等先天畸形、糖尿病等慢性病、一些傳染病等。這是本學科研究的重點。（

4、4）基本上由環境因素決定發病而無明顯的遺傳基礎。如中毒、外傷等。定位遺傳流行病學是流行病學的一新分支。l一方面是以遺傳病作為對象，研究遺傳病在群體中發生的環境原因和遺傳背景，從而控制其發生的一門學科；l另一方面它也作為一門方法學用以研究人群中各種疾病的遺傳性原因。 研究方法 提示疾病與遺傳有關的證據: 1.患者親屬中該病的發病率或患病率比可比的非患者的親屬中該病的發病率或患病率高;2.某一特定人群中的病例的親屬比該人群該病的頻率或危險性高;3.有該病家族史的健康個體的隊列,在一定時間里發生該病的比例高于沒有該病家族史的可比的個體的隊列的發病的比例;研究方法 提示疾病與遺傳有關的證據（續）:4.

5、有血緣關系的個體之間的某性狀值的相關顯著地高于零;5. 同卵雙生子的同病率較異卵雙生子為高;6. 共同生活的非近親者均不發病,而近親中有發病者。研究方法 l流行病學的常用方法一般在遺傳流行病學中均可使用，在這里就不贅述了。l但是遺傳流行病學涉及的是一個特殊的群體即有親緣關系的群體，因此有其獨特的分析研究方法。 研究方法患病率或死亡率的分析 l患病率在時間上的動態 l胎次發病率 l日歷年代及年齡 l移民患病率 研究方法家族或種族聚集性分析 比較患者親屬與普通人群的患病率或發病率，若前者的患病率或發病率大于后者，則提示有家族的聚集性；比較患者親屬與對照親屬的患病率或發病率，若前者大于后者也提示有家

6、族的聚集性；患者親屬的患病率或發病率如隨親緣級數的降低而逐漸升高，則表明有家族聚集性；研究方法家族或種族聚集性分析 證實有家族史患者親屬的發病風險高于從群體中隨機抽取患者親屬的發病風險，也說明有家族聚集性的存在；對某些數量性狀，如血壓水平等，親屬對之間的相關大于非親屬對之間者，則提示該性狀有家族聚集性。研究方法家族或種族聚集性分析 對于一種疾病在家族中的聚集現象，通常有三種解釋：患者家族中有致病基因的遺傳；由于教養傳遞，致病的行為、生活方式等危險因素通過學習或模仿在家庭中由上代延續到下一代；由于共同的環境因素，即家庭中各成員暴露在同一危險因素的環境之中。研究方法家族或種族聚集性分析 l為得到這

7、三種解釋，通常采用的研究設計或分析方法有：雙生子分析法、半同胞分析法、養子分析法。 研究方法家系調查和系譜分析 l判斷某種疾病或性狀的遺傳方式最常用的方法。l通過家系調查，繪制系譜圖，對所研究疾病或性狀有初步的認識與判斷。 研究方法l雙生子是人類性狀和疾病遺傳學研究的極好材料。從理論上講，通過異卵雙生子(DZ)（1/2相同遺傳物質、共同生活環境）和單卵雙生子(MZ)（有完全一致的遺傳物質、共同生活環境）的發病一致率和數量性狀相關系數的比較，可以定量估計遺傳因素的作用程度。研究方法l如果疾病或數量性狀是完全由于遺傳因素造成，則同卵雙生的同病一致率或相關系數應為100%，而異卵雙生子則視遺傳方式不

8、同而異，不超過50%。l同病率或一致率是指雙生子中某疾病或性狀的一致性。同病率C/（CD）研究方法半同胞及養子分析 l半同胞是指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。半同胞分析可分析疾病或性狀來自父方或母方。l養子分析通過與其同胞及生身父母和寄養同胞或養父母的相似性比較，可研究遺傳與環境因素相對作用的大小。 右半側左半側正常右半側左半側正常圖 1 半同胞遺傳分析圖19681968年年DenngDenng和和HestonHeston觀察了精神分裂癥住院女病人產后觀察了精神分裂癥住院女病人產后3 3天送出寄養的子女天送出寄養的子女4747人，同時尋找條件近似，由正常的生人，同時尋找條件近似，由正常的生身母

9、親送出的寄養子女身母親送出的寄養子女5050名作對照名作對照，觀察結果如表： 精神分裂癥母親組正常母親組寄養子女數4750平均年齡38.8歲36.3歲精神分裂癥50精神發育缺陷（智商一級親屬二級親屬三級親屬一般人群,但下降幅度各不相同。（5）在一個家庭中罹患成員越多,則再發危險率也越高。（6）疾病越嚴重,再發危險率也越高。（7）再發危險率與疾病的性比率有關。遺傳疾病的預防 1.遺傳疾病的預防2.人類群體監測及人群環境監測 通過監測了解遺傳性疾病或性狀在特定人群中的分布及變異情況，分析與疾病發生有關因素的作用及相對重要性，從而采取積極有效的政策與措施。遺傳疾病的預防3.遺傳疾病的預防l隱性遺傳病

10、大多發病率低但是雜合子多。及時檢出雜合子，進行婚育指導有助于預防發病；l對于顯性遺傳病的攜帶者及早發現，可延緩或阻止其發病。l染色體平衡異位者的子女染色體異常概率較大，也可能死胎。及早發現，可進行遺傳咨詢。檢測水平可以是細胞水平、酶與蛋白質水平和基因水平。遺傳疾病的預防 4.婚姻,生育中的遺傳預防l防止近親婚配，降低遺傳負荷，預防遺傳病。l優生，提倡適齡生育。 遺傳疾病的預防5.遺傳咨詢l遺傳咨詢是應用遺傳學與臨床醫學的基本原理與技術解答遺傳病患者或有關人員提出的有關疾病病因、遺傳方式、診斷、治療、預后等問題，估計患者親屬特別是子女中某病的再發風險，并對婚姻、生育及遺傳監護等予以指導。 遺傳疾

11、病的預防l遺傳咨詢不僅可以減輕患者及其親屬的心理壓力，而且可以降低人群遺傳負荷，減少傳遞機會，降低發病率。可分為一般咨詢、婚前咨詢和產前咨詢。展 望 近年來，遺傳流行病學的研究有三大趨勢。趨勢之一是以Bonney，Elston等人的logistic回歸模型為代表的遺傳分析數理統計模型的建立和不斷完善。他們最大的特點是將嚴格的流行病學調查、設計思想和近年來的新的生物統計方法與群體遺傳學的基本理論有機地結合在一起，將形式多樣的調查資料用一種數理模型分析，以便獲得更多的信息，并同時進行分離分析、連鎖分析和非隨機環境因素分析。展 望 趨勢之二是對主基因的易感性、基因型與環境因素的互相作用的研究，其代表

12、人物是Khoury等人。他們將生態遺傳學的理論與方法引入遺傳流行病學中。由于該研究受到調查設計的嚴格限制，發表的研究論文并不多。 展 望 趨勢之三是以Risch等人為代表的復雜病因疾病的連鎖分析策略研究。他們在1990年發表系列文章，闡述利用親屬對間的表型和標記基因的信息，對復雜性、慢性疾病的易感性主基因進行定位。該連鎖分析可以不知道易感性主基因的遺傳方式，我們將其稱為逆向遺傳分析（inverse genetic analysis）。展 望 過去了的20年，我們目睹了人類許多孟德爾單基因病基因用定位克隆的技術得到了鑒定，這對帶有該病理基因的個體來說無疑是十分有益的。但這些單基因的德孟德爾遺傳病

13、在人群中畢竟稀少。而事實上像定位克隆這一類技術，雖然對一些常見的無明顯孟德爾式遺傳的疾病基因的鑒定也有一定效用，但效用還是有限的，目前幾乎沒有成功的例子。可是這些非孟德爾式遺傳的多基因多因子病卻是在人群中多發，如高血壓、糖尿病、心血管病、腫瘤等等。 展 望 過去所用的反向遺傳、傳遞/連鎖不平衡分析方法固然在確定一些疾病同某些候選基因相關性方面以及鑒定某些疾病基因方面都作出了貢獻且仍需繼續發揮其作用。但我們是否也應思考一下傳統的正向遺傳學方法。 展 望 最后，不管將來遺傳學的發展如何，遺傳流行病學仍不能忽視兩個“E”即流行病學及環境因子。遺傳流行病學的大部分還是一門觀察性醫學，流行病學也是，我們應重視流行病學中述及的一些原則。如應重視設計，仔細尋找對照以避免系統誤差，尚可運用病例對照研究，相關性研究，全基因組相關性篩選等。還應關注生物信息學，比如數據分析、計算機軟件開發等。展 望 遺傳流行病學也有微觀的一方面，即運用實驗手段為進一步進行遺傳分析提供分子水平的實驗數據，復雜疾病病因的探索也離不開動物實驗，在動物身上尋找同人類同源的較保守的有關基因是研究復雜疾病有關基因的一個