1、抗血小板藥物消化抗血小板藥物消化道損傷預防與治療道損傷預防與治療中國專家共識中國專家共識l大量臨床研究已證實抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處l抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”,一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，嚴重時可致患者死亡 背景背景共識推出的宗旨共識推出的宗旨抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識旨在告誡和敦促臨床醫生在抗血小板治療同時注意預防消化道損傷，通過心臟科醫生與消化科醫生協作，防患于未然，使更多心腦血管疾病患者從抗血小板治療中獲益。共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林

2、和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪流行病學流行病學抗血小板藥物使用的現狀美國約5000萬患者服用阿司匹林，每年經皮冠狀動脈 介入治療(PCI)后接受雙聯抗血小板治療的患者120萬中國

3、因PCI而需要雙聯抗血小板治療的患者，2005年登 記數量為10萬，2008年約為16萬，2011年超過30萬流行病學流行病學抗血小板藥物的消化道不良反應研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加24倍14項安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，阿司匹林導致嚴重消化道出血的 絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關一級預防薈萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的發生率增加1.37倍一項回顧性病例對照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(100m/d) 導致消化道出血的危險相似，相對危險度分別為2.7和2.8幾項臨床研究均證實，當阿司匹林與氯吡格雷聯合應用時，消化道出血 發生率明顯高于單用1種抗血小板藥

4、物，其風險增加23倍共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制1局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的 磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；在胃內崩解使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺 激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障。 2全身作用：阿司匹林可使環氧化酶(COX)活性中心的絲氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的

5、COX-1和COX-2活性，導致前列腺素(PG)生成減少。PG主要調控胃腸道血流和黏膜的功能。PG生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。（一）阿司匹林阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制該類藥物通過阻斷血小板膜上的ADP受體發揮抗血小板 作用。與阿司匹林不同，ADP受體拮抗劑并不直接損傷 消化道黏膜可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮 生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括 阿司匹林、NSAIDs以及幽門螺桿菌(Hp)感染導致的消化 道損傷。(二)ADP受體拮抗劑共識主要內容共識主

6、要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點 阿司匹林的不良反應以消化系統為主，其中以上消化道損傷更常見。近年發現，接受雙聯抗血小板治療并且多數聯合應用PPI的患者，下消化道出血的發生率明顯高于上消化道出血。1常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。2常見病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔

7、， 以及較少見的腸狹窄等。 阿司匹林所致潰瘍的臨床特點包括：用藥史，老年女性多見，多為無痛性，胃潰瘍較二指腸潰瘍更多見，易發生出血及穿孔。（一）臨床表現抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點發生時間：服藥后12個月內為消化道損傷的多發階段，3個月時達高峰。與劑量的關系：在一定范圍內阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而 增加，因此，建議長期使用阿司匹林時應選擇最低有效劑量(75100 mg/d)3.與劑型的關系：目前尚無泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化 道損傷危險的臨床證據。 (二)抗血小板藥物與消化道損傷抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨

8、床表現及特點抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點4.與年齡的關系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡 越大，危險越大。5.與HP感染的關系：HP感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用。在開始長 期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應檢測并根除HP。6.聯合用藥：抗血小板藥物聯合應用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯合使用 會使上消化道出血的風險增加27倍。 (二)抗血小板藥物與消化道損傷共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化

9、道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防 標準化的篩查流程圖HP：幽門螺桿菌；PPI：質子泵抑制劑；H2 RA：H2受體拮抗劑長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防1規范抗血小板治療的適應證：一級預防二級預防心血管病危險分層：中高危患者心血管病危險分層：中高危患者中國心血管病預防指南：有適應證的患者中國心血管病預防指南：有適應證的患者應合理控制抗血栓藥物聯合應用的時間應合理控制抗血栓藥物聯合應用的時間減少抗血栓藥物的長期聯合應用減少抗血栓藥物的長期聯合應用長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防2識別消化道損傷的高危人群：年齡大

10、于65歲低劑量阿司匹林(100mg/d)既往消化道疾病的患者雙聯抗血小板治療的患者合用抗凝藥的患者合用NSAIDs或糖皮質激素的患者HP感染、吸煙、飲酒等長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防3合理聯合應用抗血栓藥物：長期聯合應用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時，應將藥物劑量調整至最低有效劑量，即阿司匹林為75100mg/d，氯吡格雷為75 mg/d，華法林劑量將國際標準化比值(INR)目標值定在2.02.54篩查與根除Hp：目前推薦的篩查方法為13C或14 C呼氣試驗、糞便Hp抗原檢測。檢測前 需停用抗菌藥物及鉍劑至少4周，停用PPI至少7 d。建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，陽

11、性者應根除。長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防5應用H2受體拮抗劑(H2RA)預防消化道損傷：H2RA的療效優于安慰劑，但比PPI差優點是費用較低，對不能使用PPI的患者可考慮應用法莫替丁與氯吡格雷之間無藥物相互作用，且同時有保護胃黏膜 的作用應避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強效抑制劑，可影響氯吡 格雷的活化6應用PPI預防消化道損傷：PPI是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物高危患者可在抗血小板藥物治療的前6個月聯合使用PPI，6個月后改為 H2RA或間斷服用PPI共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床

12、表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪PPI與氯吡格雷的聯合應用近年氯吡格雷與PPI的藥物相互作用引起廣泛關注氯吡格雷與不同PPI藥代動力學之間相互作用差異 與臨床導致心腦血管事件結果不同研究發現5種PPI對CYP2C19均具有競爭性抑制作用， 其中雷貝拉唑的抑制作用最低。PPI與氯吡格雷的聯合應用（一）PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響PPI干擾氯吡格雷抗血栓作用的證據主要來自藥代動 力學的體外研究和血小板活性的檢測以血小板聚集力為替代終點的隨機對照研究顯示，奧 美拉唑使氯吡格雷抑制血小

13、板聚集的作用減弱PPI與氯吡格雷的聯合應用（二）PPI對服用氯吡格雷患者心血管事件的影響1 1氯吡格雷聯用氯吡格雷聯用PPIPPI增加心血管事件風險的證據：增加心血管事件風險的證據：納入13項研究共48674例患者的薈萃分析結果顯示，PPI與心血管病事件發生和死亡危險增加相關，但是僅限于高危患者。在BASKET研究中，PCI術后氯吡格雷和PPI聯合應用的患者3年后心肌梗死發生率升高1倍，校正后，聯合應用PPI仍然為獨立的預后因素。2 2氯吡格雷聯用氯吡格雷聯用PPIPPI不增加心血管事件風險的證據：不增加心血管事件風險的證據：COGENT研究是目前評價PPI在雙聯抗血小板治療的冠心病患者獲益和

14、風險的惟一大規模前瞻性隨機安慰劑對照研究。盡管該研究提前終止，但是對人選的3761例患者的分析顯示，預防性使用奧美拉唑使6個月時的消化道事件減少66，而兩組的心血管事件沒有明顯差異。但PPI對接受雙聯抗血小板治療患者心血管事件的影響還需更大規模隨機對照研究進一步提供證據。PPI與氯吡格雷的聯合應用（二）PPI對服用氯吡格雷患者心血管事件的影響3 3PPIPPI作為心血管事件獨立危險因素的證據：作為心血管事件獨立危險因素的證據：PLATO研究的回顧性分析提示，無論是氯吡格雷組還是替格瑞洛組，PPI組終點事件發生率均高于無PPI組(氯吡格雷+PPI組，HR=1.29；替格瑞洛+PPI組，HR=1.

15、30)，提示PPI是ACS患者發生心血管事件的獨立危險因素。Kwok等對23項研究的薈萃分析顯示，并沒有證據表明不同PPI與氯吡格雷合用，其心血管事件的危險不同；使用除氯吡格雷以外的其他抗血小板藥物治療時，聯合PPI也可增加心血管事件風險(0R=128)，提示PPI為心血管事件的獨立危險因素。PPI與氯吡格雷的聯合應用綜上所述，盡管PPI與氯吡格雷在藥代動力學上存在相互作用，并且體外血小板功能研究證實PPI減弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并沒有大規模臨床研究證實PPI增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。對于消化道出血高危患者仍需聯合PPI，但應充分考慮不同PPI對氯吡格雷

16、抗血小板作用的影響，建議避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑。共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板藥物消化道損傷的處理1.停用抗血小板藥物：低血栓風險高血栓風險： ACS、植入裸金屬支架1個月內、藥物涂層支架6個月內低出血風險(臨床表現僅為消化不良臨床表現僅為消化不良)可不停用抗血小板藥物而給予可不停用抗血小板藥物而給予P

17、PI盡量避免完全停用抗血小板藥盡量避免完全停用抗血小板藥物物高出血風險活動性出血甚活動性出血甚至出血威脅生至出血威脅生命時命時需停用抗血小板藥物直至出血需停用抗血小板藥物直至出血穩定，同時給予穩定，同時給予PPI和和(或或)內鏡內鏡止血治療。然后重新開始抗血止血治療。然后重新開始抗血小板治療，但需與小板治療，但需與PPI聯合用藥聯合用藥聯合使用多種聯合使用多種抗血小板和抗抗血小板和抗凝藥物凝藥物減少抗栓藥物的種類和劑量減少抗栓藥物的種類和劑量抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板藥物消化道損傷的處理 2.關于替代治療：對于潰瘍出血復發危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司 匹林，而應該給予阿司

18、匹林和PPI聯合治療目前沒有證據顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹 林，尤其是作為心血管病一級預防抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板藥物消化道損傷的處理 3.消化道損傷的治療：應選擇PPI、H2RA和黏膜保護劑，其中PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物。 4.Hp根除治療：所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯療法，療程1014 d。共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板治療患者的內鏡治療長期隨訪抗血小板治療患者的內鏡治療抗血小板治療患者的內鏡治療使用抗血小板藥物內鏡下治療時，明確適應癥，評價患者疾病及內鏡操作出血危險心血管疾病出血風險方法低高至少停用抗血小板藥物5d高高內鏡檢查，避免取活檢或內鏡治療高低不停用抗血小板藥物共識主要內容共識主要內容流行病學阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防PPI與氯吡格雷的聯合應用