1、臨床試驗樣本量的估算樣本量的估計涉及諸多參數的確定，最難得到的就是預期的或者已知的效應大小（計數資料的率差、計量資料的均數差值），方差（計量資料）或合并的率（計數資料各組的合并率），一般需通過預試驗或者查閱歷史資料和文獻獲得，不過很多時候很難得到或者可靠性較差。因此樣本量估計有些時候不是想做就能做的。SFDA的規定主要是從安全性的角度出發，保證能發現多少的不良反應率；統計的計算主要是從power出發，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發，按照SFDA<x規定，完成100對有效病例，再考慮到脫落原因，再擴大20%即120對，24

2、0例。或者：本研究為隨機雙盲、安慰劑平行對照試驗，只有顯示試驗藥優于安慰劑時才可認為試驗藥有效，根據預試驗結果，試驗組和對照組的有效率分別為65.0%和42.9%,則每個治療組中能接受評價的病人樣本數必須達到114例（總共228例），這樣才能在單側顯著性水平為5%檢驗功效為90%勺情況下證明試驗組療效優于對照組。假設因調整意向性治療人群而丟失病例達10%則需要納入病人的總樣本例數為250例。非劣性試驗（a=0.05,B=0.2）時：計數資料：平均有效率（P）等效標準（3）N=公式：N=12.365XP（1-P）/52計量資料：共同標準差（S）等效標準（5）N=公式：N=12.365X（S/5）

3、2等效性試驗（a=0.05=0.2）時：計數資料：平均有效率（P）等效標準（5）N=公式：N=17.127XP（1-P）/52計量資料：共同標準差（S）等效標準（5）N=公式：N=17.127X（S/5）2上述公式的說明：1）該公式源于鄭青山教授發表的文獻。2）N是每組的估算例數N仁N2N1和N2分別為試驗藥和參比藥的例數；3）P是平均有效率，4）S是估計的共同標準差，5）8是等效標準。6）通常都規定a=0.05=0.2（把握度80%）上述計算的例數若少于國家規定的例數，按規定為準；多于國家規定的則以計算值為準。具體規定的最小樣本量如下：II期，試驗組100例；山期，試驗組300例；隨機對照臨

4、床驗證（如3類化藥）試驗組100例。IV期，2000例。疫苗和避孕藥與上述要求不同。例1:某新藥擬進行II期臨床試驗，與陽性藥按1:1的比例安排例數，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。根據以往的療效和統計學的一般要求，取a=0.05=0.2，等效標準8=0.15，平均有效率P=0.80，每組需要多少病例？由公式計算得，N=12.365X0.8（1-0.8）/0.152=88（例）以上88例低于我國最低例數（100例）的規定，故新藥至少取100例進行試驗。如上例作等效性分析，則得，N=17.127X0.8（1-0.8）/0.152=122（例）。例2:某利尿新藥擬進行II期臨床試驗，與陽性藥按1:

5、1的比例安排例數，考察24h新藥利尿量不差于陽性藥。根據以往的療效和統計學的一般要求，取a=0.05=0.2，等效標準8=60ml,已知兩組共同標準差S=180ml，每組需要多少病例？由公式得，N=12.365X（180/60）2=111例。故本次試驗新藥和陽性藥的例數均不少于111例。如上例作等效性分析，則得，N=17.127X（180/60）2=154（例）。s:11臨床試驗研究中，無論是實驗組還是對照組都需要有一定數量的受試對象。這是因為同一種實驗處理在不同的受試對象身上表現出的實驗效應是存在著變異的。僅憑一次實驗觀測結果或單個受試者所表現出來的實驗效應說明不了什么問題。必須通過一定數量

6、的重復觀測才能把研究總體真實的客觀規律性顯示出來，并且可以對抽樣誤差做出客觀地估計。一般說來重復觀測次數越多，抽樣誤差越小，觀測結果的可信度越高。一定數量的重復還可起到部分抵消混雜因素影響的作用，增強組間的可比性。但重復觀測次數越多（即樣本含量越大）試驗所要消耗的人力、物力、財力和時間越多，可能會使試驗研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會增加控制試驗觀測條件的難度，有可能引入非隨機誤差，給觀測結果帶來偏性（bias）。所以在實驗設計中落實重復原則的一個重要問題就是如何科學合理確定樣本含量。由于在各對比組例數相等時進行統計推斷效能最高，因此多數情況下都是按各組樣本含量相等來估計。但在個別情況下

7、，也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計。1與樣本含量估計有關的幾個統計學參數在估計樣本含量之前，首先要對以下幾個統計學參數加以確定或作出估計1.1規定有專業意義的差值3,即所比較的兩總體參數值相差多大以上才有專業意義。3是根據試驗目的人為規定的，但必須有一定專業依據。習慣上把3稱為分辨力或區分度。3值越小表示對二個總體參數差別的區分度越強，因而所需樣本含量也越大。1.2確定作統計推斷時允許犯I類錯誤（“棄真”的錯誤）的概率a,即當對比的雙方總體參數值沒有差到3。但根據抽樣觀測結果錯誤地得出二者有差別的推斷結論的可能性，a確定的越小，所需樣本含量越大。在確定a時還要注意明確是單側檢驗的a,還是

8、雙側檢驗的a。在同樣大小的a條件下；雙側檢驗要比單側檢驗需要更大的樣本含量。1.3提出所期望的檢驗效能power,用1-B表示。B為允許犯H類錯誤（“取偽”的錯誤）的概率。檢驗效能就是推斷結論不犯H類錯誤的概率1-B稱把握度。即當對比雙方總體參數值間差值確實達到3以上時，根據抽樣觀測結果在規定的a水準上能正確地作出有差別的推斷結論的可能性。在科研設計中常把1-B定為0.90或0.80。一般來說1-B不宜低于0.75，否則可能出現非真實的陰性推斷結論。1.4給出總體標準差。或總體率n的估計值。它們分別反映計量數據和計數數據的變異程度。一般是根據前人經驗或文獻報道作出估計。如果沒有前人經驗或文獻報

9、道作為依據，可通過預實驗取得樣本的標準差S或樣本率P分別作為C和n的估計值。C的估計值越大，n的估計值越接近0.5，所需樣本含量越大。在對以上統計學參數作出規定或估計的前提下，就可以根據不同的推斷內容選用相應的公式計算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機設計(成組設計)所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機設計作出樣本含量的估計。2常用的估計樣本含量的方法2.1兩樣本均數比較時樣本含量估計方法(1)兩樣本例數要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數n。n=2*(a+B)(T/SA2(公式1)式中3為要求的區分度，c為總體標準差或其估計值S,a、B分別是對應于a和B的U值，可由t界

10、值表，自由度u=-行查出來，a有單側、雙側之分，B只取單側值。例1,某醫師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作對照。事前規定試驗組與對照組相比，平均多降低0.5mmol/L以上，才有推廣應用價值。而且由有關文獻中查到高血脂患者膽固醇值的標準差為0.8mmol/L，若要求犯I類錯誤的的概率不超過5%犯H類錯誤的概率不超過10%且要兩組例數相等則每組各需觀察多少例？本例0.5mmol/L,0.8mmol/L,a=0.05,p=0.10,1-B=0.90,查t界值表自由度為乂一行得單側t0.05=1.645,t0.1=1.282，代入公式(1)n=2*(1.645+1.282)X0

11、.8/0.5八2=44故要達到上述要求，兩組至少各需觀察44例。（2）兩樣本例數要求呈一定比例（n2/n1=c）時，可按下列公式求出n1，再按比例求出n2=c*n1。n1=（a+B）（T/SF2*（1+C）/C（公式2）例2對例1資料如一切要求都維持不變，但要求試驗組與對照組的例數呈2:1比例（即C=2），問兩組各需觀察多少例？n1=（1.645+1.282）X0.8/0.5八2X（1+2）/2=33（例）（對照組所需例數）n2=2X33=66（例）（試驗組所需例數。）兩組共需觀察99例多于兩組例數相等時達到同樣要求時兩組所需觀察的總例數2X44=88。2.2配對設計計量資料樣本含量（對子數）

12、估計方法配對設計包括異體配對、自身配對、自身前后配對及交叉設計的自身對照，均可按下列公式進行樣本含量估計。n=（a+B）（Td/SA2（公式3）式中S、a、B的含義同前，td為每對差值的總體標準差或其估計值sd。例3某醫院采用自身前后配對設計方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規定服藥后尿矽排出量平均增加35.6mmol/L以上方能認為有效，根據預試驗得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標準差sd=89.0mmol/L，現在要求推斷時犯I類錯誤的概率控制在0.05以下（單側），犯H類錯誤的概率控制在0.1以下，問需觀察多少例矽肺病人？本例3=35.6mmol/L,sd

13、=89.0mmol/L,a=0.05,p=0.10。1-0.90,單側t0.05=1.645,t0.1=1.282,代入公式（3）得到。n=（1.645+1.282）X89/35.6A2=54（例）故可認為如該藥確實能達到平均增加尿矽排出量在35.6mmol/L以上，則只需觀察54例病人就能有90%勺把握，按照a=0.05的檢驗水準得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結論。2.3樣本均數與總體均數比較時樣本含量估計方法可按下式估算所需樣本含量n。n=（a+B）（T/SA2（公式4）例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L，標準差為25g/L,現欲觀察咲喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規定血紅蛋白增加10g/L以上才能認為有效，推斷結論犯I類錯