1、歷史的回顧 1836年, 觀察到乳腺腫瘤的生長與月經(jīng)周期相關(guān)。 1896年, 報道在幾個絕經(jīng)前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了退縮。 1952年 和 報道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮。 報道切除垂體后可取得上述相似的效果。 的發(fā)現(xiàn) 靶器官對雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標(biāo)記的雌激素相結(jié)合但不改變其結(jié)構(gòu)。 . . 1962. 18: 387-414.的作用途徑 雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合時形成活化狀態(tài)，與相應(yīng)的結(jié)合，誘導(dǎo)相應(yīng)的 轉(zhuǎn)錄。乳腺癌的進(jìn)展過程0510年年*非常早期乳腺癌非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現(xiàn)臨床不能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖

2、的倍數(shù)細(xì)胞增殖的倍數(shù)0510152025303540101210101081061041021 1 10 臨床乳腺癌臨床乳腺癌 = .*: 90 40 = 3,600 ( 10 ). , , . , 2 . : ; 1991:165-189.正常 化學(xué)預(yù)防癌前病變原發(fā)性乳腺癌 新輔助治療手術(shù)后輔助治療轉(zhuǎn)移性姑息性治療不同階段治療的名稱 = .乳腺癌細(xì)胞的分類 激素依賴性激素依賴性 乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素具有反應(yīng)乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素具有反應(yīng)性，多數(shù)對內(nèi)分泌治療敏感。性，多數(shù)對內(nèi)分泌治療敏感。 激素非依賴性激素非依賴性 乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素不具有反乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素

3、不具有反應(yīng)性，多數(shù)情況下對內(nèi)分泌治療不敏感。應(yīng)性，多數(shù)情況下對內(nèi)分泌治療不敏感。激素依賴性乳腺癌的特點 表達(dá)功能性的和 組織學(xué)分級低 S期細(xì)胞的比例低，多為二倍體細(xì)胞 往往具有長的無病生存間期 轉(zhuǎn)移的部位多為淋巴結(jié)、軟組織等 臨床進(jìn)程緩慢 在老年患者中多見 對內(nèi)分泌治療具有敏感性內(nèi)分泌機制(B) 絕經(jīng)后絕經(jīng)后 類似物類似物抗雌激素抗雌激素卵巢卵巢抗雌激素抗雌激素(A) 絕經(jīng)前絕經(jīng)前腎上腺腎上腺雌激素雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑周圍的芳香化周圍的芳香化 C, . . 1995;4:751-777. = 促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素; = 黃體生成黃體生成數(shù)數(shù);

4、 = 卵泡刺激素卵泡刺激素 和 是乳腺癌中最重要的生物學(xué)指標(biāo) 和的檢測結(jié)果將是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標(biāo)包括術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療是所有乳腺癌治療手段選擇的標(biāo)準(zhǔn) 和 的臨床意義 和的檢測結(jié)果提示其預(yù)后較好對內(nèi)分泌治療敏感并不提示對化療不敏感在1975年所用的內(nèi)分泌治療手段 卵巢的切除卵巢的切除 手術(shù)手術(shù) ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 雙側(cè)腎上腺切除雙側(cè)腎上腺切除 垂體切除術(shù)垂體切除術(shù) 雌激素雌激素 雄激素雄激素 孕激素孕激素 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑( (非選擇性非選擇性 和選擇性和選擇性) ) 選擇性雌激素

5、受體調(diào)節(jié)劑（）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（） 選擇性雌激素受體下調(diào)劑（）選擇性雌激素受體下調(diào)劑（） 激動劑和拮抗劑激動劑和拮抗劑 卵巢的切除卵巢的切除 手術(shù)手術(shù) ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 孕激素孕激素 其它其它: :雄激素、雌激素、抗孕激素等雄激素、雌激素、抗孕激素等內(nèi)分泌治療的目標(biāo) 抑制或者阻斷雌激素的形成 阻雌激素的作用 下調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá)E2E2E2染色質(zhì)染色質(zhì) 有絲分裂有絲分裂細(xì)胞核細(xì)胞核+雌激素雌激素細(xì)胞漿細(xì)胞漿E2 = 雌二醇雌二醇 = 雌激素受體雌激素受體E2 = E2復(fù)合物復(fù)合物 = 孕激素受體孕激素受體激素依賴性乳腺癌雌激素受體的作用機制雌激素受體雌激素受體 E

6、2啟動子啟動子目標(biāo)基因目標(biāo)基因 = ; E2 = ; = ; = ; = .作用機制 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競爭性與結(jié)合，結(jié)合后仍能形成二聚體，并與結(jié)合。 轉(zhuǎn)錄活性僅保留了部分 其產(chǎn)生對抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內(nèi)的共激活因子或共抑制因子的狀態(tài)三苯氧胺在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率最近的研究最近的研究三苯氧胺有效率三苯氧胺有效率 ( + )18 17% - 59% (1995)*19% (2000)*17% (2000)*32% P025 (2000)*20% ; = .* () . J, . J . 2000; 18:3758-3767.

7、 , . J . 2000; 18:3748-3757. H, . . 2000; 11( 4): 610.三苯氧胺輔助治療的臨床試B14三苯氧胺的副作用 血栓形成 (1.3% . 0.1%; p .001) 肺栓塞 (6 /1,422 . 1/1,439; p = .06) 子宮內(nèi)膜癌 （年危險度 1.6 /1,000 . 0.2/1,000）法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較與三苯氧胺不同的代謝與三苯氧胺不同的代謝法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果5 項 隨機臨床試驗的分析 法樂通組 三苯氧胺組 P值總例數(shù) 725 696 有效數(shù) 174 176 緩解率 24% 25% 率 7%

8、 5.5% 治療終止 S . 56:133143, 1999 法樂通輔助治療芬蘭乳腺癌協(xié)作組報道：1480例患者按雙盲、隨機分組對比 法樂通40 或 三苯氧胺20 用三年 平均 年隨訪899例中期結(jié)果 終點 法樂通組（459例） 三苯氧胺組（440例） P值 復(fù)發(fā)率 23.1% 26.1% 乳癌死亡率 繼發(fā)性子宮內(nèi)膜癌 0 2例 腦心血管意外 逆轉(zhuǎn)方案抗藥乳腺癌逆轉(zhuǎn)方案抗藥乳腺癌, ,肺轉(zhuǎn)移的良好長期療效肺轉(zhuǎn)移的良好長期療效乳腺癌切除術(shù)后乳腺癌切除術(shù)后6周期輔助治療周期輔助治療,16個月后多部份肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)個月后多部份肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),用方案治療用方案治療3周期后抗藥無效且肺轉(zhuǎn)移惡化，之后即加入大劑量

9、周期后抗藥無效且肺轉(zhuǎn)移惡化，之后即加入大劑量 法樂通法樂通(120日日)作治療，作治療，9周期后，肺轉(zhuǎn)周期后，肺轉(zhuǎn)移在移在X線片幾乎完全消失，之后用法樂通及作鞏固治療，治療線片幾乎完全消失，之后用法樂通及作鞏固治療，治療32個月，腫塊無增加。個月，腫塊無增加。小結(jié)小結(jié): 大劑量法樂通及化療有潛在效果治療阿霉素類耐藥的乳腺癌。大劑量法樂通及化療有潛在效果治療阿霉素類耐藥的乳腺癌。1 M , A , ; 26(8):1171-5 1999 :99360267副反應(yīng)血脂 1996報告報告 49 例，用法樂通例，用法樂通60日作術(shù)后輔助治療早期乳日作術(shù)后輔助治療早期乳腺癌發(fā)現(xiàn)：比三苯氧胺顯著腺癌發(fā)現(xiàn)：

10、比三苯氧胺顯著提高有益的血脂提高有益的血脂(P 30% （ ） . J. .2000 副反應(yīng)脂肪肝 J ; 84(7): 897-902 , 2001術(shù)后輔助用法樂通對比三苯氧胺隨機、前瞻性研究術(shù)后輔助用法樂通對比三苯氧胺隨機、前瞻性研究一線一線二線二線三線三線四線四線對內(nèi)分泌治療反應(yīng)性抗雌激素以后的選擇阻斷雌激素受體 (抗雌激素治療) 抑制雌激素的合成 (芳香化酶抑制劑)效果相似還是更好效果相似還是更好? ?絕經(jīng)前婦女的雌激素合成絕經(jīng)后婦女的雌激素合成雌酮雌酮雌二醇雌二醇睪丸酮睪丸酮雄烯二酮雄烯二酮雌激素的合成途徑膽固醇膽固醇?xì)浠嫉乃蓺浠嫉乃稍型型┕掏┕掏邢┐纪邢┐纪獏⑴c腫瘤局

11、部雌激素形成的途徑雄烯二酮E1E2芳香化酶芳香化酶171睪酮芳香化酶芳香化酶E1SE2S硫酸酶硫酸酯酶硫酸酶硫酸酯酶芳香化酶的分布及其作用芳香化酶的分布及其作用腎上腺腎上腺周圍組織周圍組織絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)后婦女腫瘤腫瘤= 雌激素雌激素= 雄烯二酮雄烯二酮受體受體毒性毒性特異性特異性有效性有效性氨基導(dǎo)眠能氨基導(dǎo)眠能*法屈唑法屈唑 蘭他龍?zhí)m他龍阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦 來曲唑來曲唑芳香化酶抑制劑的歷史皮疹等皮疹等無腎上腺功能影響無腎上腺功能影響1,00010,0001001不同芳香化酶的結(jié)構(gòu)載體類抑制劑載體類抑制劑 非甾體類抑制劑非甾體類抑制劑氨基導(dǎo)眠能氨基導(dǎo)眠能NOONH2C2H5H阿那曲

12、唑阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN來曲唑來曲唑NNNNCCN依西美坦依西美坦OCH2O福美斯坦福美斯坦OOHO雄烯二酮雄烯二酮OO 雌激素的血漿濃度 ()8075201510 5 014.812.3P = .019Plasma concentration, pmol/L78.142540302010P = .0037420422.827.68.918171632 1 02.62.117.2 0 . J, . . 2000;19:102a. 394.P = 2 . J, . . 2000;19:102a. 394.Femara (letrozole) AnastrozoleEstr

13、oneGeometric mean (pmol/L) 90 80 6025 5 0 7010152030P = .0037Weeks0612Estrone sulfate 600 500 3005010 0 40020304060P = .019Weeks0612Estradiol 20 18 1451 0 162346Weeks0612P = NS . , A, Q, Y, . . . 1999;6:205-210. , , 7 400350300250200150100500Tumor weight, mgControlFemara5 g/dP .05Anastrozole5 g/dP .

14、05Tamoxifen3 g/dP , ; =, . M, . J . 2000;18:1399-1411; , . . 1998;83:1142-1152; P, . J . 1998;16:453-461.芳香化酶與醋酸甲地孕酮比較 ()*患者數(shù)患者數(shù)ORR (CR + PR), %反應(yīng)維持時間反應(yīng)維持時間 疾病進(jìn)展時間疾病進(jìn)展時間總生存總生存 263 vs 253AN = MANot reportedAN = MAAN MA 阿那曲唑阿那曲唑瑞寧德瑞寧德1 mg 與與 MA來曲唑來曲唑 弗隆弗隆2.5 mg 與與 MA174 vs 189LET MALET MALET MALET = M

15、A依西美坦依西美坦阿諾新阿諾新25 mg 與與 MA366 vs 403EXE = MAEXE = MAEXE MAEXE MA () , , , , , , 2.5 20 916, 0 3 6 91215182124 025 P .0001Events,Wald Nn (%)HR95% CIP value453308 (68)0.700.60 - 0.82 .0001454350 (77) = ; = .30%20% ( + )8%*23%*17%3%0102030405060 025N = 453N = 454 , % (P = .002) (P = .045) 95% P 1.711.2

16、6 - 2.31.0006 = ; = ; = .* . , ,P 250/3699.7284/3716.0.0001 58/848.866/835.9.04 199/2949.7235/3056.0.0002 109/1599.2115/1496.0.02 68/11312.984/1166.4.05 100/1469.797/1306.2.01 140/1948.3169/208 4.7.001 025 (%) P * 113/369 (31)85/371 (23).02 24/84 (29)7/83 (8).002 92/294 (31)63/305 (21).003 45/159 (2

17、8)29/149 (20).07 54/113 (48) 40/116 (35).04 32/146 (22)18/130 (14).08 51/194 (20)34/208 (16).02 025 n (%) N = 455N = 455 * 6 (1)11 (2) 1 ( 1) 1 (95% 6 58.6% . , (22.6% v 76.9% 3 , , : x 6 3.628 3 20 5 1:1 R, . 1999; 57: 25, 2. R, . J 2000; 26: 281, 110.l1,045 l l 28% 05 ( 3.6 + ) : 5 乳腺癌風(fēng)險內(nèi)分泌治療敏感性不明 110 2陰性 3.表達(dá)對某藥物耐藥指標(biāo)（對） 4.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)較多 5.腫瘤高表達(dá)1 6.高增殖指數(shù) 乳腺癌風(fēng)險拮抗劑拮抗劑 可快速抑制腦垂體促黃體生成素可快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性血清雌二醇合成，從而引起女性血清雌二醇的下降，的下降， 無初期用藥暫時增加男性血清睪無初期用藥暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度，丸酮和女性血清雌二醇的濃度，不造成腫瘤現(xiàn)象。不造成腫瘤現(xiàn)象。 醋酸西曲瑞克醋酸西曲瑞克耐藥 . 年齡 合并