1、耐藥革蘭陽性球菌耐藥革蘭陽性球菌感染的治療進展感染的治療進展一、耐甲氧西林/苯唑西林金黃色葡萄球菌 （MRSA）的感染 MRSA從發現至今感染幾乎遍及全球，已成為院內感染的重要病原菌之一，在大型教學醫院MRSA占全部金黃色葡萄球菌感染的60%80%。 MRSA特點是具有一外來基因mecA，它負責編碼PBP2a，PBP2a可以替代4種PBP的功能。、常見感染 PBP2a對-內酰胺類藥親和力低，使得MRSA對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯、青霉烯類和-內酰胺酶抑制劑均耐藥。 MRSA還可通過改變抗生素的作用靶位、產生修飾酶、降低膜通透性等不同機制，對氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、氟喹諾酮類

2、、磺胺類、利福平產生不同程度的耐藥，惟對萬古霉素、替考拉寧敏感。在不宜用萬古霉素又無新藥供應時： （1）在體內和體外實驗中均發現頭孢哌酮/舒巴坦能增加頭孢哌酮對PBP2a和PBP4的親和力，對MRSA的抗菌效力增加； （2）亞胺培南導致細菌細胞自溶的作用可因頭孢替安的協同而增強。亞胺培南先引起細菌細胞壁的破損，而頭孢替安則加速了細菌的自溶過程。 （3）磷霉素分子量小，在菌體內形成高濃度，對MRSA的PBP2a親和力強，并對細菌生物被膜有破壞或抑制其生成，與拉氧頭孢先后聯合使用，對MRSA有一定效果。二、對糖肽類中介耐藥金葡萄（GISA）感染 Michael發現萬古霉素與-內酰胺類產生協同效應，

3、耐藥性越高，協同性越好。Wong等研究發現萬古霉素+氨芐西林-舒巴坦對GISA活性增高。Hanaki等發現替考拉寧與-內酰胺類抗生素聯用對GISA有協同作用。 其協同強度依次為：亞胺培南美洛培南氟氧頭孢氨芐西林-舒巴坦。協同作用機制可能與它們分別作用時于細胞壁生物合成的不同環節有關，但兩者聯用對MRSA無協同作用。 除上述外對GISA還可以萬古霉素聯合利福平、丁胺卡那、第四代喹諾酮類藥物。三、耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎(PISP、PRSP) PISP：大劑量青霉素仍然有效。1200萬u2400萬u/日，分次給藥。其血濃度可顯著超過細菌MIC。 PRSP：仍可用大劑量青霉素，無效改用頭孢曲松；再無效

4、，頭孢曲松聯合萬古霉素治療。CLSI/Nccls標準： MIC：敏感0.06mg/L；中介0.121.0mg/L；高度耐藥2.0mg/L。 苯唑西林抑菌圈：敏感20mm，中耐或高耐19mm。 部分對頭孢曲松和頭孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然對青霉素敏感。達到20mg/L血清濃度持續靜脈性的青霉素劑量鏈球菌（PRSP）和流感嗜血桿菌的TMIC目前方案目前方案 1.青,頭孢類當%TMIC=4050%時即可用 2.莫西沙星 3青,頭孢類加大環類 4.厄他倍南,萬古在必要時用四、耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染 美國Lautenbach等報導，1989年至1993年，住院病人院內VRE感染率從0.3%增至7

5、.9%，ICU病人則從0.4%增至13.6%。有暴發流行報導。 對內酰胺類抗生素的完全或相對耐藥是由于產生了低親和力青霉素結合蛋白所致。另一方面細菌對萬古霉素產生耐藥的基礎是細菌細胞生成一種末端獨特的前體，使萬古霉素不能與之結合。 1、按藥敏選藥：以氨芐青霉素、慶大霉素、萬古霉素、替考拉寧、紅霉素、氯霉素、利福平、多西環素、米諾環素和氟喹諾酮類作藥敏試驗。 2、經驗用藥有：高劑量氨芐西林/舒巴坦、替考拉寧、多西環素、桿菌肽、呋喃妥因。 3、Lautenbach報導51例VRE菌血癥患者用氯霉素進行治療，36例有明確臨床療效。34/43例血中細菌被清除。五、A組-溶血鏈球菌所致壞死性筋膜炎 壞死

6、性筋膜炎，既往稱為“鏈球菌壞疽”，為皮下深部感染，導致進行性筋膜和脂肪壞死，早期表皮可不受損。由于產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、敗血梭狀芽胞桿菌和金黃色葡萄球菌均可引起相似的病理過程，其后即統稱為壞死性筋膜炎。 自80年代中期以來隨著侵襲性A組鏈球菌感染的增加，壞死性筋膜炎的發病率也隨之急劇增加。鏈球菌與宿主發生作用的第一步是通過其分泌的植物血凝素與宿主細胞表面結合，進而不斷繁殖。目前認為壞死性筋膜炎及TSS的發病機理均與超抗原有關。19931993年美國年美國CDCCDC專門制訂了壞死性筋膜專門制訂了壞死性筋膜炎的診斷標準（見下表）：炎的診斷標準（見下表）：壞死性筋膜炎的診斷標準 國外主張分期治療，

7、期為局部感染期，注意感染灶的處理及大劑量抗菌藥物的應用；期為循環毒素期，可用特殊毒素的單克隆抗體及-球蛋白；期為循環細胞因子期，需中和循環中的 各 種 細 胞 因 子 。 Na dd等 靜 脈 應 用 球 蛋 白（0.4g/kg）可很快降低血清和腦脊液中TNF-、IL-6的含量，從而阻斷壞死性筋膜炎和TSS病理生理過程。休克的搶救，重要臟器的保護和大劑量青霉素G的應用是治療的關鍵。 青霉素無效原因：產青霉素酶；細菌基因突變；主要對細菌對數增長期有效，因而早期有效。 選藥：阿莫西林+克拉維酸、克林霉素（毒素合成抑制劑、抑制TNF、有后效的作用）、頭孢菌素、萬古霉素。一、鏈陽菌素類 奎 奴 普 丁

8、 / 達 福 普 汀 （ q u i n u p r i s t i n / dalfopristin, synercid）為該類藥物主要品種，此藥為奎奴普丁與達福普汀70:30的復方制劑，組成合劑具協同作用。以擴散方式進入菌體?？斩∨c50s核糖體結合，引起構象變化，而達福普汀則抑制肽鏈形成并增強奎奴普丁對核糖體的親和力，從而抑制細菌蛋白質合成。兩者協同活性增強為單藥的86倍，對某些細菌的抑菌作用并可轉為殺菌作用。 對肺炎鏈球菌，葡萄球菌所致醫院內肺炎，與頭孢唑啉、苯唑西林、萬古霉素相當，與環丙沙星、利福平有協同作用。FDA批準治療VRE（屎腸球菌）、MRS，青霉素中度敏感肺炎鏈球菌 （

9、P I S P ） 、 青 霉 素 高 度 耐 藥 肺 炎 鏈 球 菌（PRSP）、紅霉素耐藥肺炎鏈球菌；嚴重復雜的皮膚、皮膚軟組織感染（包括MSSA、化膿性鏈球菌所致）。對萬古霉素中介耐藥和耐藥金葡菌（GISA、VRSA）有抗菌活性。對嚴重關節感染療效顯著。 腸球菌屬細菌對其敏感性差異較大，屎腸球菌大多呈現敏感，包括VRE（全愈改善者達73.6%），而糞腸球菌則多呈現耐藥；該合劑對腸桿菌科等革蘭陰性菌作用差。對脆弱類桿菌、消化鏈球菌等具良好抗菌作用。在4倍MIC藥物濃度作用后，對金葡萄的PAE為5h，該藥蛋白結合率為90%。 對MRSA感染臨床有效率7075%，已發現耐藥株，對MRSA土耳其

10、達19.3%，臺灣為31%。并發現大環內酯-克林霉素-鏈陽菌素B耐藥株（MLSB）。喹奴普丁的耐藥性是由質粒介導并由特殊的水解酶控制。對達福普汀耐藥機制主要是維吉利霉素乙酰轉移酶誘導的乙?；饔没蚴钱a生外排泵。然而，只要菌株對達福普汀敏感，聯合藥物對分離菌仍有抑制活性。 人體藥代動力學研究結果顯示，synercid靜脈給藥后，迅速自血中清除，消除半衰期為1.271.53h，該藥主要通過膽汁自糞中排出，在膽汁中濃度高，少量自尿中排泄（15%19%）。在組織體液中分布廣泛，在細胞內濃度可達細胞外的3050倍。 主要不良反應為靜脈注射局部炎癥反應、疼痛、血栓性靜脈炎，其他尚有惡心、嘔吐、腹瀉、關節痛

11、、肌痛、肌無力和皮疹等，發生率約10%，也可出現血膽紅素及r-GT的升高。為減少靜脈給藥時的局部反應，常需通過中心靜脈給藥，成人每日23次，每次7.5mg/kg（或每次0.5g）。只有注射劑型，費用高。二、噁唑烷酮類 噁唑烷酮類為一類新型化學合成抗菌藥，近期研制的化合物主要有利奈唑胺（linezolid, PNU-100766）和依哌唑胺（eperezolid, PNU-1 0 0 5 9 2 ） ， 利 奈 唑 胺 的 藥 動 力 學 特 性 優 于e p e r e z o l i d 。 還 有 其 他 同 類 藥 在 研 制 中 。Linezolid對各種革蘭氏陽性菌有較強抗菌活性，對

12、革蘭氏陰性菌無抗菌作用（對之主動外排）。該化合物抗菌機制獨特，不易誘導耐藥菌，與其它抗菌藥無交叉耐藥現象。 利奈唑胺與23S核糖亞基結合不可逆地阻止蛋白合成初期絡合物的形成，盡管其結合位點與氯霉素和林可霉素相近，但他們的作用機制不同，氯霉素抑制肽鍵的形成，利奈唑胺抑制初期絡合物的形成。這種不同的作用機制使利奈唑胺與氯霉素和林可霉素之間不易產生交叉耐藥。 對G+菌抗菌譜廣，FDA批準的適應癥比喹奴普丁/達福普汀更廣，在4mg/L藥物濃度時可抑制99.6%100%的MRSA和MSSA的生長；也可抑制100%的糞腸球菌和99.7%的屎腸球菌生長，其中包括VRE；該藥對PISP和PRSP均具高度抗菌活

13、性。在治療MRSA的皮膚軟組織感染與院內肺炎，以及腸球菌感染中優于萬古霉素，住院時間更短。對于敏感株療效同常規藥物治療。利奈唑胺對金葡菌僅有抑制作用，因此在用于治療腸球菌性心內膜炎或葡萄球菌骨髓炎時療效有限。 依哌唑胺（eperezolid）除對葡萄球菌抗菌活性略高于利奈唑胺外，其余則與后者相仿。兩者均對多類細菌為抑菌作用，但對脆弱擬桿菌、艱難羧菌、產氣莢膜桿菌、消化球菌、肺炎鏈球菌以及鳥分枝桿菌胞內分枝桿菌復合體具有殺菌作用。 在應用利奈唑胺600mg日2次靜脈或口服給藥的治療方案時患者耐受良好。除治療作用外，linezolid尚能清除金黃色葡萄菌的帶菌狀態，200、400、600mg/d，

14、3或5d，對金黃色葡萄球菌的清除率為94%，但30d后的再次帶菌率達77%。 已出現金葡菌耐藥株。Wilson等報道耐藥性的產生并非獲得基因，而是內在編碼23S rRNA的染色體基因中的G2576T和T2500A突變而產生。 利奈唑胺口服后吸收完全，與靜脈給藥相比，其絕對生物利用度達100%。口服該藥400mg和625mg tid后，平均血藥濃度分別可達12.38mg/L和26.44mg/L，自尿中以藥物原形排出30%35%，以無活性代謝物排出50%，糞中排出10%。 靜脈給藥500mg和600mg每12h給藥1天后，血藥濃度可維持在4mg/L以上，高于該藥對大多數革蘭陽性菌的MIC。利奈唑胺

15、的蛋白結合率為31%?？诜c靜脈給藥半衰期分別為4.5、5.5h，腎功異常病人無須調整劑量，透析患者須在透析后追加劑量。 對肺炎鏈球菌感染，linezolid效果與其血藥濃度超過MIC的時間有關，但對金黃色葡萄球菌感染則關系不明顯；對肺炎鏈球菌與金黃色葡萄球菌有34h的抗菌后效應，但對其它葡萄球菌及腸球菌的抗菌后效應為0.8h。 有靜脈與口服二種劑型，可序貫治療縮短住院時間，藥物副作用有腹瀉（4.0%）、惡心（3.3%）、頭痛（1.9%），需停藥者占2.1%，無明顯肝、腎損害。已有報導可導致骨髓抑制，但停藥后可恢復。表3 奎奴普丁/達福普丁和利奈唑胺對VRE感染的療效三、肽內酯類 達托霉素（D

16、aptomycin）是一種廣譜抗革蘭氏陽性菌快速殺菌的抗生素，為環狀結構的脂肽類抗生素，其作用機制獨特，其作用靶位是依賴鈣離子進入細胞膜，即擾亂細菌細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，對脂磷壁酸無抑制作用，與其他抗生素無交叉耐藥。 本品為濃度依賴性，鈣存在使其敏感性增加24倍。達托霉素對生長期和穩定期的細菌均有殺菌作用。這一特點使其可用于治療無痛深部感染，適用于心內膜炎和骨髓炎。其臨床應用所體現的重要性包括對利奈唑胺、喹奴普丁-達福普汀和替考拉寧耐藥的金葡菌有活性。消除半衰期89h，在0.56mg/kg劑量范圍內藥動學參數呈線性，尿排出78%，血清蛋白結合率90%95%，

17、抗生素后效應（PAE）36h。 殺菌效果快，治療1小時內，可殺死99.9%以上MSSA和MRSA，對VRSA抗菌活性也強。MRSA對之很難產生耐藥。 達托霉素不足之處在于費用高，無口服劑型，肺組織滲透性差及可能引起橫紋肌疼痛、肌酸激酶升高、肌無力。在給予高劑量（每日2次）時，可能引起可逆性肌病，因此新的劑量方案可能出現罕見的不良反應。主要由于12h輸入后出現劑量依賴性毒性（肌酸磷酸激酶升高），本品的開發與研制早在1990年暫時停止，然而近年研究顯示，在PDA批準的4mg/(kg24h)，每日一次。既保持了臨床療效，又使其毒性最低。表5 達托霉素等對腸球菌的抑菌活性（mg/L）觀察四、酮內酯類

18、泰利霉素（Telithromycin）與大環內酯類的結構差異在于C3位的克拉定糖由羰基取替，在酸性條件下更穩定并增強了對耐大環內酯類菌株的活性。盡管酮內酯類與大環內酯類的作用機制相似，而泰利霉素在結構域的區域也有很強的結合，這種作用機制增強其對各種耐大環內酯類細菌的抗菌活性，由于其對許多革蘭陽性和陰性以及非典型菌的呼吸道病原菌具有良好活性，常用于治療呼吸道感染。 Shortridge等發現泰利霉素對敏感和誘導型耐藥金葡菌顯示良好活性，但對具有組成性MLSB表型的金葡菌敏感性低。最近臺灣研究者發現86%MRSA試驗株對泰利霉素耐藥，來自西班牙的誘導型耐藥MSSA分離株也對泰利霉素耐藥。對VRE效

19、果亦不佳，對PISP和PRSP呈高度敏感。 Telithromycin口服后在人體內迅速被吸收，單劑空腹口服800mg后，血藥峰濃度（Cmax）為1.44mg/L，清除半衰期9.710.6h，主要從糞便中排出，少量從尿中排出。在體內組織體液中分布廣泛，胞內濃度遠高于胞外。800mg qd，療程710天。目前開發氟酮內酯類，加強對多重耐藥（MLSB）肺炎鏈球菌作用。副反應有腹瀉、胃腸道反應、頭痛。五、甘氨酰環類（Glycylcyclines） 替甲環素（9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環素，GAR936）為代表藥。具有超廣譜特性：對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、非典型致病菌以及厭氧性細菌，特別是對耐藥致病菌

20、（如MRSA，PRSP，VRE和對糖肽類抗生素敏感性降低的葡萄球菌）均具有非常高的活性，對VRSA有抑制作用。另外替加環素對產超廣譜-內酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌，以及大部分脆弱擬桿菌在內的多數腸桿菌屬也具有活性。 作用機制通過與細菌核糖體30S亞基結合，阻礙氨酰-tRNA進入核糖體A位點，抑制細菌蛋白質的合成以及細菌的生長。替加環素能夠克服引起細菌對四環素耐藥的2種遺傳機制：核糖體保護及外排。至今尚未發現獲得性或天然對替甲環素耐藥菌株。 具有廣泛組織滲透性，蛋白結合率7187%，以骨、脾、腎濃度最高，皮膚、肺組織也有較高濃度。組織濃度高于血濃度。半衰期40小時

21、（骨中達200小時）。主要能過糞便排出，少量腎排出，以藥物原型為主。不必根據年齡、性別調整劑量。腎損害者可不必調整劑量。 只有靜脈劑型，FDA推薦劑量首次100mg，隨后50mg q12h，療程514天，不被血液透析清除。對MRSA、PRSP與VRE的MIC90分別為0.5、0.03與0.12ug/ml，優于萬古霉素與利奈唑胺。在0.12ug/mL的濃度下，即可抑制四環素的高度耐藥菌（MIC128ug/ml）。 替甲環素顯示線性反應，屬濃度依賴性，AUC/MIC作為PK/PD參數。FDA批準用于治療復雜性成人腹腔感染和復雜皮膚及其軟組織感染，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及

22、潰瘍感染。 毒副反應有胃腸道反應、注射局部疼痛、皮疹、光敏。肝損害4%、腎損害2%，頭暈頭痛35%。有藥物相互作用。因不良反應停藥者約5%。應注意積蓄中毒的發生。六、奧利萬星（Oritavacin, Ly333328）屬糖肽類藥，正在臨床研究之中。對各種革蘭陽性球菌有良好作用，包括肺炎球菌及PRSP、耐甲氧西林和對 萬 古 霉 素 敏 感 的 葡 萄 球 菌 及 耐 萬 古 腸 球 菌（Van A、Van B、Van C），對革蘭陽性厭氧菌亦有良好作用。本品對葡萄球菌與萬古霉素相當。本品對VRE是快效殺菌劑，蛋白結合率高，半衰期長可達10天，故易積蓄中毒。作用機制與萬古霉素同，由于本品易形成二

23、聚體而滲入細胞內，并易與細菌細胞膜結合，因而增強了對VRE的作用。表6 奧利萬星與替考拉寧對腸球菌的抑菌效果比較續表6七、夫西地酸（fusidic acid 褐霉酸） 夫西地酸通過干擾延長因子G抑制核糖體的易位，從而阻礙細菌蛋白質合成導致細菌死亡。這種獨特作用機理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥，也能與其他抗菌藥物有協同作用。 質粒介導的耐藥性可能與藥物外排、氯胺苯醇乙酰轉移有關，也與染色體突變導致靶點（延伸因子G）改變有關。-內酰胺酶與夫西地酸耐藥的基因常由相同質粒攜帶。 夫西地酸抗菌活性最大是金葡萄和凝固酶陰性葡萄球菌，敏感率MSSA98.5%、MRSA94.6%；MSCNS93.1%、MR

24、CNS90.0%。對腐性葡萄球菌并非如此。對鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌易感性較葡萄球菌弱得多。所有厭氧革蘭氏陰性菌和需氧G桿菌及真菌高度耐藥。放線菌，一些白喉棒狀桿菌，和許多梭狀芽孢桿菌菌株也敏感。 在分支桿菌屬中，結核分支桿菌、牛型分支桿菌、Malmoense分支桿菌中度敏感，麻風分支桿菌敏感；其他分支桿菌耐藥。 口服和靜脈給藥后血清濃度高，半衰期長（10-16小時），本品為脂溶性，在房水、前列腺液、滑囊液中均可達到有效濃度。成人口服吸收良好，兒童吸收更快。因清除緩慢，250mg反復給藥可產生大量藥物蓄積。大部分由肝臟代謝，以葡萄糖甘酸和其他各種代謝形式經膽汁排泄。僅約20%的注射劑量以活性形

25、式從糞便中被重吸收。不到1%的活性抗生素從尿中排出，四天后濃度僅為0.8mg/L，透析對藥物影響不大。 口服夫西地酸已長期應用于慢性葡萄球菌膿毒癥的控制而未出現嚴重副作用。輕度胃腸紊亂及偶發的皮疹已有報道。一些患者出現肝功異常、轉氨酶升高及黃疸，需終止治療。與腸道外給藥相比，口服給藥所致的黃疸少見，快速注射二乙醇胺夫西地酸鹽可導致靜脈痙攣或血栓，偶見高鈣血癥，對腎功能影響小。孕婦慎用。 臨床上主張與其他抗菌藥物聯用，用于各種嚴重的金葡菌感染，尤其骨、關節急性與慢性頑固性感染。它常與青霉素或克林霉素聯合應用。與紅霉素聯合被用于治療類白喉菌引起的人工瓣膜炎。當G+球菌對其他藥耐藥時，夫西地酸可與-

26、內酰胺藥物或萬古霉素或四環素聯合治療MRS和多重耐藥肺炎球菌感染。在難辨梭狀芽孢桿菌結腸炎控制中，它可取代萬古霉素。肝功能不全者不主張用。 局部治療已成功用于部分皮膚感染，尤其是那些與葡萄球菌相關者，也包括紅癬。液化劑滴眼可治療急性結膜炎，局部應用制劑的使用可能與耐藥變異的出現有關。 成人劑量500mg/次，一天23次；兒童及嬰兒20mg/kg/d，分成3次/d。本藥注射劑不主張與其他抗菌藥物混合同瓶使用。一、耐甲氧西林/苯唑西林金黃色葡萄球菌 （MRSA）的感染 MRSA從發現至今感染幾乎遍及全球，已成為院內感染的重要病原菌之一，在大型教學醫院MRSA占全部金黃色葡萄球菌感染的60%80%。 MRSA特點是具有一外來基因mecA，它