1、細(xì)胞因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子Cytokine第一頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子概念(ginin) 由機(jī)體各種細(xì)胞分泌的具有調(diào)控細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免由機(jī)體各種細(xì)胞分泌的具有調(diào)控細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和生理活性并參與疫功能和生理活性并參與(cny)病理反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)病理反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)。第二頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 細(xì)胞因子研究細(xì)胞因子研究(ynji)(ynji)歷史歷史v 19571957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFNIFN）v 1969 1969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念的概念 v 19741974年，定名

2、細(xì)胞因子（年，定名細(xì)胞因子（cytokinecytokine）v 近十余年近十余年, ,細(xì)胞因子發(fā)展迅猛細(xì)胞因子發(fā)展迅猛, , 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子，并現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子，并形成研究形成研究(ynji)(ynji)細(xì)胞因子的專門學(xué)說細(xì)胞因子的專門學(xué)說細(xì)胞因子學(xué)細(xì)胞因子學(xué)第三頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子的種類細(xì)胞因子的種類(zhngli)(zhngli)第四頁，共四十四頁。細(xì)胞因子1 1、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素( (Interleukin,IL)Interleukin,IL)2 2、集落刺激因子、集落刺激因子( (Colony stimulating factor,Colony sti

3、mulating factor, CSF) CSF)3 3、干擾素、干擾素( (Interferon,IFN)Interferon,IFN)4 4、腫瘤、腫瘤(zhngli)(zhngli)壞死因子壞死因子( (Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF)5 5、趨化因子、趨化因子( (Chemokine)Chemokine)6 6、生長因子、生長因子( (Growth factor)Growth factor)第五頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素( (Interleukin,IL)Interleukin,IL) 國際統(tǒng)

4、一命名的、介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，包括IL-1IL-1 IL-26IL-26v集落刺激因子集落刺激因子( (Colony stimulating factor, CSF)Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血細(xì)胞(xbo)形成細(xì)胞(xbo)集落,參與造血功能的細(xì)胞(xbo)因子稱為集落刺激因子,如GM-CSF,G-GM-CSF,G-CSF,M-CSF, Epo,Tpo,CSF,M-CSF, Epo,Tpo,等等第六頁，共四十四頁。細(xì)胞因子第七頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v干擾素干擾素( (Interferon,IFN)Interferon,IFN) 抵抗病

5、毒的感染, 干擾病毒的復(fù)制的細(xì)胞因子，包括IFNIFN ,IFN,IFN ,(I,(I型型););IFNIFN (II(II型型) )v腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子( (Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF) 可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞(xbo)的細(xì)胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等第八頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v趨化因子趨化因子( (Chemokine)Chemoki

6、ne) 具有趨化作用的細(xì)胞因子, 能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。分為CXC,CC,C,CX3CCXC,CC,C,CX3C亞亞家族家族v生長因子生長因子( (Growth factor)Growth factor) 對各種細(xì)胞具有促生長作用的細(xì)胞因子，如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，血管(xugun)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等。v轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子- -(transforming growth factor- ) (transforming growth factor- ) 目前發(fā)現(xiàn)至少有25種，是一類對免疫細(xì)胞及上皮細(xì)胞有廣泛抑制作用的細(xì)胞因子。第九頁，共四十四頁。

7、細(xì)胞因子表表7-8：人：人CXC家族家族(jiz)趨化因子的來源及作用的靶細(xì)胞趨化因子的來源及作用的靶細(xì)胞趨化因子趨化因子來源來源靶細(xì)胞靶細(xì)胞IL-8M,T,EP,ECN, T, BaENA-78EC, PlatelestsNGCP-2Osteosarcoma cellsNGRO-(MGSA)M,EC,Tumor cellsNGRO-(MIP-2)MC,CM,MENGRO-(MIP-2)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivated T, TILMIGMActivated T, TILNAP-2PlateletsN, BaPF-4PlateletsF, EcBLCSpleen, l

8、ymph nodeB,T,MSDF-1Stromal cellsT, CD34+ Cells第十頁，共四十四頁。細(xì)胞因子趨化因子趨化因子來源來源靶細(xì)胞靶細(xì)胞EotaxinLung, Heart, ECE, BaHcc-1Spleen, Liver, BMM, HPC1-309/TCA-3T, MCM, N, BaLARCLiver, lungLMCP-1F, M, L, EC, EP,Tumor cell linesM, T, E, Ba, NK,M, T, E, Ba, NKMCP-2MCP-3linesLung, Colon, IntestineM, T, E, Ba, NKN, DCMC

9、P-4MCP-5(murine only)M, Lymph Node, LungM,T,EMacrophage cell line B,TMRP-2(murine only)Macrophage cell line B,T表表7-9。 CC家族趨化因子的來源家族趨化因子的來源(liyun)及作用的靶細(xì)胞及作用的靶細(xì)胞第十一頁，共四十四頁。細(xì)胞因子6Ckine/SLCLymphoid T, ThymocytesMIP-1F, M, L, N, E, MC,M, T, N, Ba, E, MC, NK,DC, NKMIP-1F, M, L, N, MCTumor cell linesMIP-3/E

10、LCT h y m u s , Ly m p h nodesLRANTESF, M, T, ME,Various cell linesMC, DCCK8/MPIF-1Liver, lung, bone marrow T, M, NExdous-2 Lymph node tissuesTNCC/LEC liverIn researchCK6/MPIF-2/eotaxin-2M o n o c y t e , T lymphocyteT, NLMC In disease conditionL,MTARCThymusT第十二頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞因子的產(chǎn)生(chnshng)第十三

11、頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v正常正常(zhngchng)(zhngchng)細(xì)胞細(xì)胞 如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/ /巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。等。第十四頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 Th1Th2細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子分泌IL-2, IFN , TNF , IL-3, GM-CSF, TNF IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF, TNF 免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫,遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)體液免疫體液免疫,速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)免疫防御免

12、疫防御HIV感染感染,瘧疾瘧疾(早期抵抗作用早期抵抗作用), 結(jié)核結(jié)核病病(保護(hù)作用保護(hù)作用)瘧疾瘧疾(晚期抵抗作用晚期抵抗作用), 妊娠妊娠(胚胎保胚胎保護(hù)護(hù))免疫病理效應(yīng)免疫病理效應(yīng)自身免疫性腦脊髓炎自身免疫性腦脊髓炎,I型糖尿病型糖尿病,自自身免疫性甲狀腺疾病身免疫性甲狀腺疾病, 急性移植排斥急性移植排斥,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥,習(xí)慣性習(xí)慣性流產(chǎn)流產(chǎn)HIV感染進(jìn)展至感染進(jìn)展至AIDS，結(jié)核結(jié)核(加重病加重病程程)， 慢性移植物抗宿主反應(yīng)慢性移植物抗宿主反應(yīng),哮喘哮喘,春季結(jié)膜炎春季結(jié)膜炎, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡第十五頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v腫瘤細(xì)胞腫

13、瘤細(xì)胞 如如JurkatJurkat細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞等。細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞等。v基因工程基因工程(jyn gngchng)(jyn gngchng)技術(shù)技術(shù) 從工程細(xì)胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細(xì)從工程細(xì)胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細(xì)胞因子。胞因子。第十六頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)(jigu)與功能特點(diǎn)與功能特點(diǎn)第十七頁，共四十四頁。細(xì)胞因子1 1、 小分子蛋白，單鏈或雙鏈，多含糖基2、量微而活性強(qiáng)3、通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine） ; 局部、細(xì)胞分泌細(xì)胞因子僅幾天,半衰期很短,短時(shí)效應(yīng)5、一種-多種,多效

14、性,多相性；網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)6、生理調(diào)節(jié)、病理反應(yīng)(fnyng)；主要與機(jī)體免 疫調(diào)節(jié)、造血功能、炎癥反應(yīng)等有關(guān)第十八頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮(fhu)(fhu)效應(yīng)效應(yīng)第十九頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v旁分泌旁分泌(fnm)(fnm)(paracrine) )或自分泌或自分泌(autocrine）, 第二十頁，共四十四頁。細(xì)胞因子多相性、網(wǎng)多相性、網(wǎng)絡(luò)絡(luò)(wnglu)(wnglu)性性效應(yīng)效應(yīng)第二十一頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體第二十二頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v免疫免疫(miny)(miny)球蛋白超家族（球蛋白超家族（I

15、gsF）v造血細(xì)胞因子受體超家族（造血細(xì)胞因子受體超家族（HCKRsF）v趨化因子受體超家族（趨化因子受體超家族（ChRsF）vTFN受體超家族（受體超家族（TNFRsF）vIFN受體家族受體家族第二十三頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 膜外區(qū)膜外區(qū)(wi q)(wi q)均序列均序列同同源、結(jié)構(gòu)相似于源、結(jié)構(gòu)相似于EpoR, 即膜外即膜外N端含端含4 4個(gè)高度保守個(gè)高度保守Cys, ,近膜側(cè)含近膜側(cè)含 1 1個(gè)個(gè)Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)(WSXWS)的基序的基序 成員成員 a a. . IL-2R , 、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、

16、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含均含1 個(gè)個(gè) EpoR區(qū)區(qū) b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一個(gè)均含一個(gè)(y )IGSF和和1個(gè)個(gè)EpoR區(qū)區(qū) c. LIFR,含含2個(gè)個(gè)EpoR區(qū)區(qū) d. CNTFR, 含含1個(gè)個(gè)IGSF區(qū)和區(qū)和1個(gè)個(gè) EpoR區(qū)區(qū)GPI 連連 接受體接受體造血造血(zo xu)細(xì)胞因子受體超家族細(xì)胞因子受體超家族第二十四頁，共四十四頁。細(xì)胞因子免疫免疫(miny)(miny)球蛋白超家族（球蛋白超家族（IgsFIgsF） 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 胞外均有一個(gè)或多個(gè)胞外均有一個(gè)或多個(gè)IgIg樣結(jié)構(gòu)域樣結(jié)構(gòu)域 成員成員(c

17、hngyun) 按結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同分為以下類型：按結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同分為以下類型： a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含胞外含3 3 個(gè)個(gè)C2C2樣區(qū)樣區(qū), ,胞內(nèi)有絲氨酸胞內(nèi)有絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)蘇氨酸磷酸化位點(diǎn) b. IL-6R 鏈鏈(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外胞外N端含端含1 1個(gè)個(gè)C2C2樣區(qū)，近膜側(cè)含樣區(qū)，近膜側(cè)含EPOEPO結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域， 胞外區(qū)還含胞外區(qū)還含2-42-4個(gè)纖粘連素結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)含酪個(gè)纖粘連素結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)含酪 氨酸磷酸化位點(diǎn)氨酸磷酸化位點(diǎn) c. M-CSFR(CD115)、

18、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外胞外5 5個(gè)個(gè)Ig樣區(qū)樣區(qū), ,在近膜側(cè)為在近膜側(cè)為1 1個(gè)個(gè)V樣區(qū)，樣區(qū)， 余均為余均為C2樣區(qū)二聚體，胞內(nèi)含樣區(qū)二聚體，胞內(nèi)含PTKv 第二十五頁，共四十四頁。細(xì)胞因子TNFR超家族超家族 結(jié)構(gòu)特征：結(jié)構(gòu)特征： a. I I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式 b.b. 同源序列同源序列: :胞外區(qū)有胞外區(qū)有1-61-6個(gè)由富含半胱氨酸的基序個(gè)由富含半胱氨酸的基序 形成形成“配體結(jié)合區(qū)域配體結(jié)合區(qū)域”；胞內(nèi)同源序列即；胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域死亡結(jié)構(gòu)域” c.c. 功能形式：穩(wěn)定功能形式：

19、穩(wěn)定(wndng)(wndng)三聚體三聚體 成員成員 TNFRI/II、LF R、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG第二十六頁，共四十四頁。細(xì)胞因子第二十七頁，共四十四頁。細(xì)胞因子趨化因子受體超家族趨化因子受體超家族( (ChRsF)ChRsF) 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 屬于屬于(shy)(shy)有有7 7個(gè)穿膜區(qū)的個(gè)穿膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體體G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。又稱又稱7個(gè)穿膜區(qū)受體超家族個(gè)穿

20、膜區(qū)受體超家族。 成員成員 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR第二十八頁，共四十四頁。細(xì)胞因子第二十九頁，共四十四頁。細(xì)胞因子表表7-10： CC家族趨化因子受體及與其家族趨化因子受體及與其(yq)相作用配體相作用配體趨化因子受體趨化因子受體配體配體CC Receptors CCR1MIP-1,RANTES, MCP-1, CCR2A & BCCR3Eotaxin, RANTES, MCP-2,3,4CCR4MIP-1, RANTES, MCP-1, CCR5CCR6MIP-3/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3/ELCCCR8 I-309/

21、mTCA-3CCR9/10 MCP-1,3MCP-1, MCP-3, MCP-5MIP-1, MIP-1, RANTES第三十頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體共同細(xì)胞因子受體共同(gngtng)鏈鏈 兩個(gè)或更多細(xì)胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括(boku)一特異性配體結(jié)合（鏈, 低親和力受體）和一個(gè)參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈（ 鏈，高親和力受體）。第三十一頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 IL-2受體 IL-2受體由3條肽鏈組成(z chn)，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）第三十二頁，共四十四頁。細(xì)胞因子可溶性細(xì)胞因子受體可溶性細(xì)胞因子受體( (sCKR)sCKR)產(chǎn)生方式：產(chǎn)生方

22、式： 大部分為膜受體脫落，如大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等等 小部分為分泌型，如小部分為分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物學(xué)活性：生物學(xué)活性： 膜受體正常(zhngchng)代謝途徑 親和力一般降低 細(xì)胞因子“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白” 膜受體相應(yīng)配體“競爭抑制劑”第三十三頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子的主要細(xì)胞因子的主要(zhyo)生物學(xué)效生物學(xué)效應(yīng)應(yīng)第三十四頁，共四十四頁。細(xì)胞因子1、抗感染和抗腫瘤作用、抗感染和抗腫瘤作用2、免疫調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)作用、3、參與細(xì)胞凋

23、亡、參與細(xì)胞凋亡4、刺激造血細(xì)胞增埴分化、刺激造血細(xì)胞增埴分化5、促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化、促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化6、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)(fnyng)7、細(xì)胞因子異常可導(dǎo)致疾病的發(fā)生、細(xì)胞因子異常可導(dǎo)致疾病的發(fā)生第三十五頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子與臨床(ln chun)第三十六頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v與疾病：與疾病： 細(xì)胞因子及受體缺陷細(xì)胞因子及受體缺陷 細(xì)胞因子過高表達(dá)細(xì)胞因子過高表達(dá) 可溶性受體水平升高可溶性受體水平升高v與治療與治療： 補(bǔ)充補(bǔ)充(bchng)(bchng)和添加和添加 阻斷和拮抗阻斷和拮抗 第三十七頁，共四十四頁。細(xì)胞因子臨床臨床(ln ch

24、un)治療常見疾病治療常見疾病v一一. 感染性疾病感染性疾病v二二. 腫瘤腫瘤v三三. 移植物的排斥移植物的排斥v四四. 血細(xì)胞減少癥血細(xì)胞減少癥v五五. 超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)v六. 治療治療(zhlio)自身免疫性疾病自身免疫性疾病第三十八頁，共四十四頁。細(xì)胞因子v細(xì)胞因子抑制劑的臨床應(yīng)用舉例細(xì)胞因子抑制劑的臨床應(yīng)用舉例 可溶性TNF受體治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 DAB389-IL-2免疫毒素治療T細(xì)胞淋巴瘤 抗TNF抗體(kngt)治療腸道自身免疫炎癥第三十九頁，共四十四頁。細(xì)胞因子細(xì)胞因子的基因治療細(xì)胞因子的基因治療v將細(xì)胞因子基因通過 in vi

25、vo 或 ex vivo的途徑導(dǎo)入病人體內(nèi)(t ni)，通過體內(nèi)(t ni)表達(dá)細(xì)胞因子治療疾病。 例如表達(dá)TNF的腫瘤疫苗；表達(dá)細(xì)胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內(nèi)注射等第四十頁，共四十四頁。細(xì)胞因子 已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)(p zhn)上市的細(xì)胞因子基因工程藥物上市的細(xì)胞因子基因工程藥物名稱適應(yīng)癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFN慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、 AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、 AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFN多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細(xì)胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用于外周血干細(xì)胞移植EGF外