1、冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病你同意以上觀點嗎？ 同意 不同意 不了解對于C反應蛋白（CRP)的臨床評價您同意以下哪個觀點： CRP是發生心血管事件的預測因子 CPR是炎癥介質，參與炎癥反應 以上都是 不太了解Cholesterol and atherosclerosis 100 years agoNikolai Nikolajewitsch Anitschkow. Russian pathologist in St.Petersburg (1885-1964)Inflammation and atherosclerosis 150 years ago“The d

2、evelopment of an atheroma is in the arterial intima, and a local reactive fibrotic thickening ensues when the inflammatory process stimulates the connective tissue cells in the intima to proliferate.”Rudolf Virchow (1821-1902)Response to injury hypothesis revivedAtherosclerosis is “arterial response

3、 to an injury”Ross R.Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976Still valid, almost 150 years later冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制干預炎癥與抗動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病動脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病 為什為什么？么？Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95.Atherosclerotic Lesion in a Human ArteryVSMCmigrati

4、onFoam-cellformationAdherence andaggregation of plateletsAdherence andentry of leukocytesT-cellactivation冠脈斑塊中免疫細胞激活的后果1、冠脈血栓的主要原因 斑塊破裂（60%-70%） 內皮侵蝕2、急性冠脈綜合征Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95.LDL 浸潤對動脈炎浸潤對動脈炎癥的激活作用癥的激活作用Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95. LDL在動脈內膜浸潤沉積啟動炎癥反應

5、ox-LDL誘導磷脂釋放活化內皮細胞動脈炎癥中巨噬細動脈炎癥中巨噬細胞的作用胞的作用Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95. 活化的內皮細胞表達白細胞黏附分子（VCAM-1）和趨化因子（MCP-1） 單核細胞和淋巴細胞攜帶VCAM-1 受體 趨化因子誘導單核細胞遷移、穿過內皮間隙、進入內皮下 巨噬細胞分化T-細胞活化對斑塊炎細胞活化對斑塊炎癥的影響癥的影響Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95. Th1細胞因子（INF-）刺激巨噬細胞和血管細胞產生炎癥反應 調節性 T細胞s產生抗炎癥因子

6、(IL-10和TGF)抑制Th1細胞效應 Th2細胞因子(IL-10)抑制AS免疫應答程翔，廖玉華等. 中華心血管病雜志, 2004;32(9):805-807 急性冠脈綜合征患者CD4T細胞的細胞內因子INF-的動態變化 0%5%10%15%20%25%30%35%24 hours1 week1 monthControlAMIUASACPS*#*p0.05 vs UA group# p 185 mmHg 或DBP 109 mmHg隨機分組前3月內服用ARB 、ACE抑制劑、醛固酮拮抗劑，或隨機分組當月服用利尿劑懷孕或哺乳的婦女有繼發性高血壓 、心肌梗死、卒中、不穩定性心絞痛、冠脈血運重建病史

7、，近6月有充血性心衰慢性炎癥：類風濕性關節炎、骨關節炎、狼瘡、炎性腸病Hypertension published online May 19, 2006; 篩選 N=2390入選N=1668纈沙坦 160 mg氫氯噻嗪 0 mgn=836纈沙坦 160 mg氫氯噻嗪 12.5 mgn=832纈沙坦 320 mg氫氯噻嗪 0 mgn=807纈沙坦 320 mg氫氯噻嗪 12.5 mgn=808纈沙坦 320 mg+/-氫氯噻嗪 12.5 mg纈沙坦 320 mg+/-氫氯噻嗪 25 mg0周：研究開始6周：一級BP/hsCRP終點12周：二級BP/ hsCRP終點 ValMARC試驗設計代文：

8、纈沙坦復代文 ：纈沙坦+氫氯噻嗪Hypertension published online May 19, 2006;1 副作用 55 診 斷 紀 錄 不 合 格 8撤回同意書 65 失訪 5( 2 9 ） （ 共 計 ） ( 2 4 )研究終點 一級血壓終點：基線和第6周時的收縮壓變化 一級炎癥終點：同期hsCRP的改變研究結果-1：復代文組降壓療效顯著代文組復代文組* P值均小于0.01收縮壓*女性mmHg全部患者男性舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓0-5-10-15-20-25-30Hypertension published online May 19, 2006;降壓達標率 代文組 復

9、代文組 p值 6周 32% 48% 0.00112周 42% 52% 改變值代文組復代文組P幾何平均數 基線 6 周中位數 基線 6 周中位數改變（mg/L）中位數改變（）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.40.0010.001Hypertension published online May 19, 2006;兩組的凈差異率為13.3%（P 55 歲-0.12 (-0.9, 0.4) -0.01 (-0.7, 1.0) 55 歲-0.11 (-1.1, 0.4) +0.08 (-0.6, 1.0)體重指數（kg/m2 ） 25但

10、 30-0.19 (-1.2, 0.6) +0.16 (-0.8, 1.2)伴糖尿病 -0.65 (-1.5, 0.0) -0.09 (-1.1, 0.2)不伴糖尿病-0.09 (-0.9, 0.5)+0.08 (-0.6, 1.1)血壓降低 20 mm Hg -0.09 (-0.9, 0.4)+0.08 (-0.6, 1.0) 20 mm Hg-0.16 (-1.1, 0.4)+0.05 (-0.6, 0.9)*（IQR：inter quartie range 四分位極值）Hypertension published online May 19, 2006;代文組hsCRP水平的變化與血壓變

11、化不相關hsCRP變化與血壓變化Spearman相關系數可以用血壓改變來解釋的hsCRP變化的比例100 mg/LAdapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.Val-MARC 代文組 復代文組中位數基線hs-CRP 2.17 2.09 (mg/L)Clinical Application of hs-CRP for Cardiovascular Risk PredictionCandido, R. et al. Circulation 2004;109:1536-1542In vitro autoradiography studi

12、es demonstrated increased radioligand binding to the AT1 receptor: AT1 receptor protein expression (immunostaining, brown) was significantly increased in the plaques of diabetic apoE-null mice (B) compared with controls (A)4、ARB阻斷炎癥的特有作用阻斷炎癥的特有作用?Candido, R. et al. Circulation 2004;109:1536-1542 -SM

13、A immunostaining in sections of aorta纈沙坦和氨氯地平對高血壓左室肥厚患者左室質量和炎癥作用的比較Yasunari et al. JACC 2004（43）:211623纈沙坦降壓療效與氨氯地平沒有差異纈沙坦對CRP降低作用顯著優于氨氯地平纈沙坦顯著降低高血壓患者纈沙坦顯著降低高血壓患者CRP水平，而水平，而CCB氨氯氨氯地平無此作用地平無此作用J Am Coll Cardiol. 2004;43.:2116-23纈沙坦組基線與治療6個月后比較，P0.01;而氨氯地平組基線與治療6個月后比較，P0.7ACEI/ARB抗動脈粥樣硬化的信號通路抗動脈粥樣硬化的信號通路ARBActivationBloc