1、GMP對QC實驗室的一般要求GMP對實驗室的一般要求l質量控制實驗室總體描述l取樣與留樣l物料及產品的檢驗l委托檢驗的管理l質量標準l試劑及試液的管理l標準品及對照品的管理l實驗室設備和分析儀器的管理l分析方法的驗證和確認（略）l穩定性試驗（略）l實驗室結果調查l原始數據的管理l微生物檢驗（略）l制藥用水、藥品生產環境和人員及制藥用氣體的質量監測1質量控制實驗室總體描述l1.1建立質控實驗室管理體系的目的l及時放行合格的生產物料用于藥品的制造，為生產出合格的藥品提供必備的前提條件。l有效的藥品生產過程中間控制保證了各個階段生產產物的正確性和質量符合性，準確的終產品的檢驗數據為產品最終放行提供了

2、重要的質量依據。l有效的穩定性數據和趨勢分析指導企業確定藥品正確的有效期、包裝材料、運輸/貯存條件等，并確保在市產品處于有效的質量保證狀態。l通過實驗室各個方面的有效管理，使質量系統始終處于受控狀態。 1質量控制實驗室總體描述l1.2 質控實驗室管理范圍l質量控制實驗室管理適用于產品生命周期過程中，產品質量形成全過程的各個環節。 l產品研發后期、產品/技術轉移、商業生產、產品貯存/運輸、在市考察甚至產品退市等各個環節。 lGMP中描述的質量控制實驗室管理著重于藥品生產企業的中間控制和質量控制實驗室。1質量控制實驗室總體描述l1.3質控實驗室職責l質量控制涵蓋藥品生產、放行、市場質量反饋的全過程

3、， 負責原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質量標準和分析方法的建立、取樣和檢驗，及產品的穩定性考察和市場不良反饋樣品的復核工作。1質量控制實驗室總體描述l中控實驗室日常工作：l( 1 ) 確保實驗室安全運行，并符合GMP管理規范。l( 2 ) 根據藥典、注冊標準，各種法規及企業內部要求制定原輔料、包材、工藝用水、產品過程控制、中間體及成品的質量標準及分析方法。l( 3 ) 組織取樣、檢驗 、記錄、報告等工作。l( 4 ) 對于檢驗過程中發現的異常現象應及時向質量保證部及相關生產負責人通報，并調查是否為實驗室原因。如確認不是或無可查明的實驗室原因，應協助查找其他原因。1質量控制實驗室總體描述

4、l( 5 ) 保留足夠的起始物料和產品的樣品（即留樣），以便以后必要時對產品進行跟蹤檢測。l( 6 ) 根據需要制定穩定性試驗方案，并確保其具體實施。l( 7 ) 確保用有效的體系來確認、維護、維修和校驗實驗室儀器設備。l( 8 ) 參加與質量有關的客戶審計。l( 9 ) 參加與質量有關的投訴調查。l( 1 0 ) 根據 需 要參與和支持生產工藝驗證，清潔驗證和環境監測工作。1質量控制實驗室總體描述l質控實驗室一般工作流程：1質量控制實驗室總體描述l1.4質控實驗室人員需求l組織構架示意：1質量控制實驗室總體描述l人員資質要求：l( 1 )質量控制部負責人必須由具有相應的資格和經驗的人員擔任。

5、 l( 2 )負責質量檢驗的人員應受過適當教育， 并經專業技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。l( 3 )質量控制實驗室所有人員的職責應當 書面規定。1質量控制實驗室總體描述l人員培訓：l培訓方式：講演、內部討論、自學、現場演示、工作效果評價等。l新化驗員的培訓：分配到實驗室的新員工（包括轉崗 人員）應接受崗前培訓，考核合格后方可進行獨立操作。崗前培訓的內容至少涵蓋以下內容：部門統一的GMP管理培訓；指定崗位的崗位職責；指定崗位應知應會的標準操作規程、質量標準和分析方法的學習、演練等。1質量控制實驗室總體描述l在崗化驗員的再培訓：應定期組織化驗員 進行GMP、其他法規要求，以及專業技術

6、知識、標準操作規程等的培訓；應組織化驗員對新發布的標準操作規程進行學習； 質量控制部負責人可以根據工作需要安排化驗員參加權威機構或儀器供應商組織的 專業知識培訓；如有必要，質量控制部負 責人或其授權的人員可定期組織。1質量控制實驗室總體描述l1.5質控實驗室布局l質量控制實驗室通常應與生產區分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開，無菌檢査實驗室、微生物限度檢査實驗室、抗生 素效價測定實驗室、陽性菌實驗室也應彼此分開。l實驗室的設計必須與生產要求相適應。必須有足夠的地方避免混淆和交叉污染。同時還應有足夠的區域用于樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放及記錄保存。l必要時應設置專門

7、的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震 動、電磁波、潮濕等因素的干擾。1質量控制實驗室總體描述l處理生物或放射性樣品等特殊樣品的實驗室應符合特殊要求。l用于微生物檢驗的實驗室應有符合無菌檢查法和微生物限度檢査法要求的、用于具有開展無菌檢查、微生物限度檢査等檢測活動的、獨立設置的 潔凈區或隔離系統，并為上述檢驗配備相應的陽 性菌實驗室、培養室、實驗結果觀察區、培養基及實驗用具準備區、標準菌種儲存區、污物處理區等。l實驗室應設有專門的區域或房間用于清洗玻璃器皿，取樣器具，以及其他用于樣品測試的物件。l實驗室的設計應確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染。1質量控制實驗室總體描述l1.6文

8、件體系l( 1 ) 質量標準及分析方法。l( 2 ) 取樣操作規程和記錄。l( 3 ) 實驗室樣品的管理規程。l( 4 ) 檢驗記錄、原始數據、超標結果的處理。l( 5 ) 檢驗報告或證書。l( 6 ) 環境監測操作規程和記錄。l( 7 ) 生產用水的監測操作規程和記錄。1質量控制實驗室總體描述l( 8 ) 檢驗方法驗證方案及報告 。l( 9 ) 實驗室分析儀器的使用、校準和維護的操作規程及記錄。l( 1 0 ) 實驗室分析儀器的確認方案及報告。l( 1 1 ) 實驗室試劑的管理規程及配制、使用記錄等。l( 1 2 ) 標準品的管理規程及標定、使用記錄等。l( 1 3 ) 菌毒種的管理規程及記

9、錄。l( 1 4 ) 實驗室劇毒物品、易制毒品的管理規程及記錄。2取樣與留樣l2.1取樣方案l( 1 ) 取樣的方法l包括固體、液體、制劑。l( 2 ) 取樣的工具l包括工具名稱和其清洗消。l( 3 ) 樣品量以及需要取的樣品數量l樣品量一般為2-3倍檢驗量。l取樣數量分全取、(n)+1 、(n)/2+1，以貨物總件數n=3或300為節點。 2取樣與留樣l( 4 ) 是否有特殊取樣要求l如取樣時環境要求，不得低于使用環境。l( 5 ) 樣品容器l方便導入取出、方便密封儲存、不反應不吸附等。l( 6 ) 取樣完成后被取樣包裝上的標簽l指取樣證。2取樣與留樣l( 7 ) 避免交叉污染應該采取的措施

10、l尤其注意無菌產品。l( 8 ) 對人體毒害的防護措施l注意有毒有害和特殊產品。l( 9 ) 樣品的保存條件l尤其注意低溫、避光等條件。2取樣與留樣l2.2取樣操作l按取樣方案進行取樣，還應該注意以下幾點：l不允許同時打開兩個物料包裝以防止交叉污染；l取不同種類的物料時必須更換套袖；l從不同的物料包裝中取樣時必須更換一次性手套；l在取樣開始和結束時檢查取樣工具的數量，以避免將取樣工具遺留在物料中；l如果在同一天需要在同一取樣間進行不同種類物料取樣，最好按照包裝材料、輔料、原料藥的順序進行取樣操作，不同各類物料之間必須要根據規程要求進行取樣間的清潔。2取樣與留樣l2.3取樣后標識l取樣后，對物料

11、封口，貼上有取樣人員簽字及日期的取樣證。l取樣后，對樣品封口，貼上物料標簽。l(1)樣品名稱；(2)樣品批號；(3)取樣日期； (4)樣品來源（應具體到包裝容器號）； (5)樣品儲存條件；(6)取樣人； (7)如需要應標明取樣時間和測試允許時間。2取樣與留樣l2.4取樣記錄l取樣過程應該被記錄在取樣報告或取樣記錄中。取樣記錄上應該包含取樣計劃中的所有內容，如樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量及樣品來源 （即樣品取自哪個包裝）、取樣工具以及取樣人等信息應該清楚的記錄在取樣記錄中，必要的時候還應在取樣記錄上注明取樣時的溫度、濕度以 樣品暴露時間等信息。2取樣與留樣l2.5成品留樣l每批藥品均應當有留

12、樣；如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；l留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；l每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；2取樣與留樣l如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；l留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；l如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。2取樣與

13、留樣l2.6物料留樣l制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；l物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；l除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；l物料的留樣應當按照規定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。 2取樣與留樣l2.7留樣管理l留樣標簽：產品名稱、產品批號、取樣日 期、儲存條件、儲存期限等。l留樣記錄：產品名 稱，批號，數量，取樣時間，失效日期，儲存條件，儲存地點、儲存時間和留樣人簽名等。

14、l留樣觀察：應規定目檢觀察的留樣數量，頻次，判定標準，及有相應的記錄。l留樣使用：留樣僅在有特殊目的時才能使用。l留樣報廢：留樣的 報廢可規定每半年報廢一次，報廢時根據各公司規定的藥品報廢流程進行。3物料及產品的檢驗l3.1待檢樣品l根據相應的取樣規程，對物料、中間產品或待包裝產品、成品進行取樣，并將檢驗樣品放在規定條件下貯存。同時在檢驗臺賬上登記。l3.2分樣核對l專職人員對樣品進行分樣并發放檢驗記錄。檢驗人員應核對檢驗樣品和檢驗記錄，通常包括品名、規格和批號，無誤后方可進行檢驗。3物料及產品的檢驗l3.3檢驗l3.3.1人l只有經過培訓和考核通過的檢驗人員方可獨立進行實驗。l3.3.2機l

15、只有通過確認和校準且在校準有效期內的儀器和設備方可使用。容量分析用的玻璃容器應經過校準且合格。 3物料及產品的檢驗l3.3.3料l試劑、試液及培養基應符合藥典附錄中的規定，標準品或對照品應為國家標準物質或標化后的自制工作標準品，檢定菌應為國內外菌種保藏機構的標準菌株。配制使用過程中有明確的標識以便于追溯。l3.3.4環l在實驗過程中應嚴格遵守操作規程中的要求，提供必要的溫度、濕度等。 3物料及產品的檢驗l3.3.5法l原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品必須符合經注冊批準的要求和質量標準；檢驗操作規程的內容應與經確認或驗證的檢驗方法一致。l印刷包裝材料在檢驗時，應與經簽名批準的印刷包裝

16、材料原版實樣核對，印刷包裝材料原版實樣中的內容應與藥品監督管理部門核準的一致。3物料及產品的檢驗l3.4剩余樣品l實驗結束后，檢驗人員需將剩余檢驗樣品交分樣人員并在規定條件下儲存，待統一處理。l3.5記錄l在檢驗過程中，檢驗人員應及時完整地填寫檢驗記錄和實驗室日志。3物料及產品的檢驗l3.6記錄復核l檢驗人員出具檢驗結果后，與質量標準中規定的接受標準進行比對，并作出該檢驗項目合格或不合格的評定。實驗結 束后，檢驗記錄由有資質的第二個人進行復核，確保結果與記錄一致。如檢驗結果異常，應進行結果調査。l3.7檢驗報告書l當全部檢驗項目完成檢驗后，根據檢驗結果出具檢驗報告書。4委托檢驗的管理l4.1篩

17、選受托方l委托方應根據實驗需求，挑選有資質的實驗室，此實驗室應至少能承擔委托實驗的相關項目，滿足GMP實驗室的要求。l4.2簽署合同l委托方與受托方之間應簽訂合同（包括商業條款及質量協議），詳細規定各自的職責，其中的技術性條款應由具有檢驗技術知識和熟悉GMP的主管人員擬定，委托檢驗的各項工作必須符合質量標準的要求并應雙方同意。l藥品生產企業委托檢驗，應保持受托方相對穩定，委托檢驗應按相關規定在藥品監督部門備案。4委托檢驗的管理l4.3委托檢驗實施l方法轉移（非藥典或其他國家法定標準收載的通用實驗方法）l方法確認（藥典或其他國家法定標準收載的通用實驗方法）l樣品的準備和運輸l樣品的儲存l實驗l實

18、驗報告l異常情況處理l實驗后樣品處理5質量標準l5.1物料質量標準l（一） 物料的基本信息：1 . 企業統一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼；2 . 質量標準的依據；3 . 經批準的供應商；4 . 印刷包裝材料的實樣或樣稿。（二） 取樣、檢驗方法或相關操作規程編號；（三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 有效期或復驗期。5質量標準l5.2中間產品和待包裝產品質量標準l（一） 物料的基本信息：1 . 企業統一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼；2 . 質量標準的依據； （二） 取樣、檢驗方法或相關操作規程編號；（三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；

19、（五） 有效期。5質量標準l5.3成品質量標準l（一） 產品名稱以及產品代碼；（二） 對應的產品處方編號（如有）；（三） 產品規格和包裝形式； （四） 取樣、檢驗方法或相關操作規程編 號；（五） 定性和定量的限度要求；（六） 存條件和注意事項； （七） 有效期。 5質量標準l企業在實際實施時，可以編寫一份滿足GMP規范中所有要求的質量標準，也可以制定幾份文件來滿足所有的要求。例如取樣方法。l質量標準不應低于注冊或申報標準。l質量標準的起草、修訂、審核、批準、復制、替換或撤銷、保存和銷毀等應按操作規程管理，并有相應的復制、分發、撤銷和銷毀記錄。6試劑及試液的管理l試劑又稱化學試劑或試藥， 除另有

20、規定外，均應根據中國藥典附錄試藥項下規定，選用不同等級并符合國家標準或國務院有關行政主管部門規定的試劑標準。l試液、 緩沖液、指示劑與指示液等，是按照規定方法配制的溶液，均應符合中國藥典附錄的規定或按照附錄的規定制備。l實驗用水，除另有規定外，均系指純化水。6試劑及試液的管理l6.1常用化學試劑分類l基準試劑（JZ，綠標簽）：作為基準物質，標定標準溶 液。l優級純（GR，綠標簽）（一級品）：主成分含量很高、純度很高，適用于精確分析和研究工作，有的可作為基準物質。l分析純（AR，紅標簽）（二級品）：主成分含量很高、純度較高，干擾雜質很低，適用于工業分析及化學實驗。l化學純（CP，藍標簽）（三級品

21、）：主成分含量高、純度較高，存在干擾雜質，適用于化學實驗和合成制備。6試劑及試液的管理l6.2化學試劑選用參考l( 1 ) 標定滴定液用基準試劑；( 2 ) 制備滴定液可采用分析純或化學純試劑，但不經標定直接按稱重計算濃度者，則應采用基準試劑；( 3 ) 制備雜質限度檢查用的標準溶液，采用優級 純或分析純試劑 ；( 4 ) 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學純試劑。6試劑及試液的管理l6.3試劑、試液管理一般要求l（一）試劑應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估；（二）應當有接收試劑、試液的記錄，必要時，應當在試劑、試液的容器上標注接收日期；（三）應當按照相關規定或使用說明配制

22、、貯存和使用試劑、試液。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；（四）試液應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制記錄。不穩定的試劑、試液應當標注有效期及特殊貯存條件。6試劑及試液的管理l6.4試劑、試液的標識l開瓶標簽：名稱、批號、開瓶人、開瓶日期、有效期。l試液標簽：名稱、批號、濃度、配制人、復核人、配制日期、有效期。l臺帳：名稱、批號、廠家、數量、生產日期、有效期、接收人、接收日期、發放數量、發放人、發放日期。6試劑及試液的管理l6.5試劑、試液的有效期l試劑： 有廠家有效期的按廠家的執行； 無廠家有效期的一般固體五年，液體三年。l試液： 流動相用試液一般為

23、14天。 鑒別用試液一般為6個月。6試劑及試液的管理l6.6試劑、試液的報廢l實驗室試藥、試劑的報廢應根據不同的特性，存放在不同的容器中，并粘貼標簽，注明報廢試劑的類型（或對照不同類型規定不同顏色標簽）。實驗室應該制定相應的試劑報廢處理流程，根據不同的試藥、試劑特性和相應的法規要求制定相應的報廢流程。7標準品及對照品的管理l標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢査、含量測定的標準物質。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或ug）計，以國際標準品進行標化；對照品除另有規定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。l企業可以選擇相應的活性物質，使用

24、法定標準品/對照品進行標化，標化后的物質作為企業自制工作標準品。l標準品指使用生化方法測定的，對照品指使用化學方法測定的。7標準品及對照品的管理l7.1標準品、對照品的采購與接收l標準品、對照品可以從中國藥品生物制品檢定所或國外法定認可機構采購。l質量控制部門應安排有專人負責接收和管理標準品并建立標準品接收記錄。l接收標準品時對于有儲存溫度要求的標準品應該立即放到符合溫度要求的環境中。l標準品負責人在接收時應該檢查標準品名稱、批號、數量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。7標準品及對照品的管理l7.2標準品、對照品的標識l標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、批號、

25、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。l對照品溶液也應有明確的標識，標簽中應該包含標準溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。7標準品及對照品的管理l7.3標準品、對照品的使用、儲存和報廢l使用單位應該有標準操作規程對標準品、對照品的儲存、處置和分發等流程進行規定。標準操作規程中應該規定有正確的處置方式、文件的處理，對于不在室溫貯存的標準品還應規定從儲存區域取出后恢復至室溫的時間。l首次開啟者應該在標簽上注明首次開啟日期，并簽名簽日期。對標準品、對照品最好的儲存方法是將其分裝成合適的小包裝單獨標識進行儲存。l標準品、對照品或對照品溶液超過效期后應作廢處理不得使用

26、。企業應建立相應的作廢處理流程。7標準品及對照品的管理l7.4滴定液的管理l滴定液指在容量分析中用于滴定被測物質含量的標準溶液，具有準確的濃度。l滴定液可從相關資質機構購買或自行配制，均應進行進行標定和復標。所有標定和復標必須記錄在實驗記錄上，并復核，將最終濃度，標定日期和復標日期標示在外部標簽上。l按規定儲存條件儲存，除另有規定外，標定的濃度在3 個月內應用，過期需重新標定。l當滴定液出現渾濁或其他異常現象時，應棄去， 不得使用。8實驗室設備和分析儀器的管理l8.1儀器分類l目前國內 還沒有實驗室儀器設備分類的標準，參考美國藥典第1058 章（分析儀器的確認），其將實驗室儀器設備分為以下3

27、類，并推薦了確認的級別：lA類，不具備測量功能，或者通常只需要校準，供應商的技術標準可以作為用戶需求。 例如：超聲波清洗機，離心機，搖床等。此類儀器或設備通常只制定相關操作及維護的標準規程。 8實驗室設備和分析儀器的管理lB類：此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數（如溫度，壓力或流速等）需要校準，用戶需求一般與供應商的功能標準和操作限度相同。 例如：熔點儀、分析天平、pH計、折射儀、滴定儀、干燥箱等。此類儀器或設備通常需要進行安裝確認和運行確認，并制定相關操作、校驗及維護的標準規程。8實驗室設備和分析儀器的管理lC類 ：此類儀器通常包括儀器硬件和其控制系統（固件或軟件），用戶需要對儀器

28、的功能要求、操作參數要求、系統配置要求等詳細描述。 例如：溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，近紅外分析儀，紅外光譜儀等等。此類儀器和設備需要安裝確認，運行確認和專門的性能確認，并制定相關操作、校驗和維護的標準規程。8實驗室設備和分析儀器的管理l8.2儀器確認l驗證總計劃l確認方案l確認實施l確認報告l系統適用性l再確認8實驗室設備和分析儀器的管理l確認方案及報告一般包括：l確認目的l確認職責（人員分工）l相關描述（介紹儀器設備）l相關文件及培訓l設計確認及接收標準（DQ）（選型要求）l安裝確認及接收標準（IQ）（安裝過程）l運行確認及接收標準（OQ）（基本功能）l

29、性能確認及接收標準（PQ）（結合方法）l儀器的校準l偏差處理8實驗室設備和分析儀器的管理l再確認l變更再確認 經歷重大維修，或更換關鍵部件；儀器的安裝地點需要變化；軟件或硬件升級；由偏差數據超出標準或數據趨勢分析引起。l定期再確認 通常重復初始確認過程中PQ的全部測試或部分測試。時間周期自定8實驗室設備和分析儀器的管理l8.3儀器的校準與維護l校準：在規定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。l內部校準是指由公司內部人員進行的校準活動，通常由具有資質的工程人員或實驗室校準人員按照公司的標準操作規程執行，并填寫相

30、關校準記錄或報告。l外部校準是由具有校準資質的外部機構進行的校準，外部機構如國家權威機構（中國計量研究院，各省市計量院）；國外校準機構；或有資質的儀器生產商的實驗室等。8實驗室設備和分析儀器的管理l對于國家強制校準的設備、儀器、儀表，應由國家執行部門根據國家計量檢定規程進行校準。l對于一些簡單的儀器，可以建立一個統一校準規程分別描述，比如溫度計、卡尺、砝碼等。l對于配置復雜的儀器，應該建立專門的校準標準操作規程，比如高效液相色譜儀、 分析天平、溶出儀等。l儀器應有明顯的校準狀態標識，標簽一般應有儀器編號、此次校準的日期、下次校準日期、簽發人簽字。8實驗室設備和分析儀器的管理l預防性維護：按照既

31、定的程序，定期對實驗設備或儀器的部件進行檢查、清洗、修整、更換，確保儀器運行的可靠性，消除可能導致實驗結果失敗的系統性誤差，降低儀器在使用中出現故障的可能。l非計劃性維護（維修）：是指儀器使用過程中發生故障，或校準不合格時，需要對其進行調整，維修或更換相關部件，使儀器功能滿足使用要求。l儀器的維護活動應該被記錄在儀器維護日志中。9分析方法的驗證和確認（略）l2010版中國藥典附錄XIX A 藥品質量標準分析方法驗證指導原則l方法驗證就是根據檢驗項目的要求，預先設置一定的驗證內容和驗證標準要求，并通過設計合理的實驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目的要求。l方法確認就是通過對產品進行測試來確

32、認已經過驗證的方法是否具有實際使用條件下的適用性。l方法轉移是在兩個實驗室之間進行，通過比較轉 出方和接受方兩實驗室的分析結果，以確認分析方法在接受方實驗室條件下的適用性。9分析方法的驗證和確認（略）10穩定性試驗（略）l2010版中國藥典附錄XIX C 原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則l上市前：l影響因素試驗l加速試驗l長期試驗l上市后：l持續穩定性考察l變更穩定性試驗11實驗室結果調查l超出質量標準的實驗結果（OOS）：結果 超出設定質量標準（超標）。其中包括注 冊標準以及企業內控標準。如果對于產品 有多個接受標準，結果的評判采用嚴格的標準執行。l超出趨勢的實驗結果（OOT）：結果雖在質

33、量標準之內，但是仍然比較反常，與長時期觀察到的 趨勢或者預期結果不一致。l異常數據（AD）：指超出標準及超趨勢以外的異常數據或來自異常測試過程的數據或事件。11實驗室結果調查l11.1實驗結果的鑒定l實驗者對于每一個分析結果都須對照相應的質量標準和歷史趨勢進行評判，以斷定是否為超標或超出趨勢結果。如有異常數據發現，需立即報告相關責任人，并保留所有樣品、標準品、 玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實驗室調查批準總結為止。后續的調查必須去確認每一個OOS/OOT/AD結果的原因。l不要把超標的結果和其他結果平均得到一個符合標準的結果，任何超標個值都需要進行調查。11實驗室結果調查l11.2實驗室內部調查

34、l計算錯誤：重新進行計算，以確定是否為計算錯誤。如必要，重新進行計算公式驗證。如確定為分析錯誤，必須在分析文件中改正，改正后的結果為最終結果，不需要進一步調查。l樣品調査：檢查原始樣品（包括外觀、標簽及包裝、儲存條件，并與同時檢測的其他批次樣品比較），同時對取樣過程進行調査（包括取樣環境、取樣方法、取樣工具和取樣人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。 如確定為樣品問題，則初始結果及原始樣品判為無效，需重新取樣測定。11實驗室結果調查l實驗室分析過程及相關調查：l復核實驗文件，確認實驗過程及方法正確。l確認實驗是在現行版實驗方法規定的條件下進行，且系統適用性在有要求的情況下符合要求。

35、l檢查色譜和光譜等原始數據是否有異常或可疑的信息。l確認所用儀器已經過校驗且操作正確。l確認正確的操作參數或設定。l確認試劑、溶劑和標準品使用正確，且在效期內，溶液正確制備。l檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。l復測包括原始制備的溶液或進樣溶液（如果調查需要），或者是新制備的溶液或進樣溶液（如果原始溶液不再有效）。11實驗室結果調查l11.3復檢l對部分數量的初始樣品進行復檢l應對最初所用的相同的樣品進行復檢，并重復對樣品的處理過程，但應由另一檢驗員來執行。但是，不能夠無限地進行重復，復檢的次數應是提前規定于測試方案中。l一旦OOS/OOT結果被證

36、實，那么這一批次的產品須被判為缺陷產品。但如果OOS/OOT結果未被證明，那么可以認為第一次的結果是無效的，并由新的數據來取代 。11實驗室結果調查l對本批新樣品進行檢測（再取樣）l當第一次的復檢結果顯示與原檢測的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會要重復取樣。其測試方案也應該同樣提前得到 批準。l當需啟動調查取樣過程時，一般也應對本批重新取樣樣品進行檢測。l復檢時每個樣品的檢驗結果應分別評估，不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原 因 。11實驗室結果調查l11.4結果評估與結論l實驗室調查屮所有結果的狀態都必須記錄和評估并為最終的產品放行或否決提供一部分依據。批產品質量的評估是基于調査結

37、果和是否通過批準。l如果發現OOS/OOT數據的某個原因會導致該數據無效，那么它將不能夠用于批次評估。l如果OOS/OOT結果顯示產品質量是受損的（即OOS/OOT被證實），那么在做出放行決定時就必須仔細考慮。一個被證實的OOS/OOT結果必將導 致批次產品被拒絕或銷毀。11實驗室結果調查l如經實驗室調查后，確認OOS/OOT的根本原因非實驗室原因所致，則應由質量部和生產部共同進行進一步的調查。l11.5糾正預防措施l必須基于調查的結果而執行合適的糾正措施來更正錯誤。l必須基于調查的結果而采取預防措施，從而防止更多OOS/OOT結果的發生。12原始數據的管理l原始數據是最初觀察和活動的結果，也

38、是對項目、工藝或研究報告改進和評估的必要條件。l手寫原始數據：手工記錄一項活動的結果（如pH值、溫度）。l電子原始數據：包括未被加工的原始數據，加工過的原始數據，以及再加工過（手工/電子）的原始數據。12原始數據的管理l未被加工的原始數據是指沒有由用戶選定參數約束的數據。（未積分色譜圖譜）l加工過的原始數據是指經過用戶選定參數約束的數據。（積分后色譜圖譜）l再加工過（手動/電子）的原始數據是指由用戶有意識的調整參數后得到的數據。（扣除溶劑峰的色譜圖譜）12原始數據的管理l12.1原始數據范圍l取樣記錄；l檢驗記錄或實驗室工作記事簿，以及報告；l從檢驗設備中打印的記錄、圖譜和曲線圖等；l實驗室日

39、志，包括檢驗臺賬、儀器的維護和使用日志、色譜柱使用記錄、標準品使用記錄等；l電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄的數據資料；l檢驗設備和儀器的確認和校準記錄；l計量器具的校準記錄；l驗證方案和報告。12原始數據的管理l12.2記錄的填寫l記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。不得使用鉛筆、涂改液和橡皮。l在檢驗過程中應當及時記錄檢驗過程和結果，并及時填寫相應的記錄、臺賬和日志。內容真實、完整準確、字跡清晰、易讀、不易擦除。不得追溯性記錄和提前記錄。l若填寫內容與前項內容相同，應重復填寫，不得使用或“同上”等形式表示。l原始記錄不應留有空白區域或空白頁。具體方法可由企業在操作規程中明確規定。如在確認空白區域或空白頁不需填寫后，在相應的區域填寫“N/A”或用斜線劃掉，并簽注姓名和日期。必要時，需標注沒有填寫的原因。l所有