1、心血管疾病合并糖尿病患者血糖管理的合理選擇PP-HU-CN-0162目錄 高血糖與心血管疾病風險緊密相關(guān) 糖代謝異常增加心血管事件風險優(yōu)泌樂/優(yōu)泌樂25/優(yōu)泌樂50心血管疾病合并糖尿病患者血糖管理的合理選擇糖尿病患者心肌梗死的發(fā)生率很高Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339(4):229-34.3.518.820.24501020304050致命性和非致命性心梗發(fā)生率(%)心梗糖尿病+非糖尿病(n=1373)糖尿病(n=1059)*P0.001,vs.無糖尿病無心梗；P0.001, vs.糖尿病無心梗生存率(%)SWEETHEART注冊研究:17%的

2、心梗患者存在未診斷的糖尿病http:/ M, et al. Eur Heart J. 2004 ;25(21):1880-90.42%4%32%22%NGTIFGIGTDM49%5%32%14%NGTIFGIGTDM急診入院CAD(n=923)擇期入院CAD(n=997)中國心臟調(diào)查六成以上冠心病患者合并糖代謝異常Hu DY, et al. Eur Heart J. 2006;27(21):2573-9.33.1%39.1%27.8%NGTIGRDM37.2%36.4%26.4%NGTIGRDM急診入院CAD(n=773)擇期入院CAD(n=1490)中國心臟調(diào)查：冠心病合并糖代謝異常患者以餐

3、后血糖升高為主Hu DY, et al. Eur Heart J. 2006;27(21):2573-9.131826747122530100200300400500600急診入院擇期入院IFGIGTIFG+IGT人數(shù)根據(jù)OGTT 0h 和餐后2h 血糖分類：IFG:空腹6.1-6.9且餐后2h7.8mmol/L,IGT:空腹6.1且餐后2h 7.811.0 mmol/L；IFG+IGT：空腹6.1-6.9 mmol/L，餐后2h 7.8-11.0mmol/L; IFH 單純空腹血糖升高； IPH單純餐后血糖升高；CH空腹和餐后血糖都升高診斷為糖尿病前期的CAD人群中糖代謝異常的分類（n=30

4、2）（n=542）10917032035650100200300400500急診入院擇期入院IFHIPHCH診斷為T2DM的CAD人群中糖代謝異常的分類（n=215）（n=394）（88.4%）（86.9%）（79%）（81.2%）高血糖在心血管事件進展/死亡鏈條中扮演重要角色Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.冠狀動脈疾病所涉及的心血管事件鏈條高血糖風險因素（膽固醇、血壓升高、糖尿病、胰島素抵抗）血小板、纖維蛋白原等動脈粥樣硬化、左心室肥厚心血管疾病心肌缺血（無痛性、心絞痛、心肌冬眠）冠狀動脈血栓形成心肌梗死心律失常和肌肉損

5、耗猝死心室重構(gòu)心室擴張充血性心力衰竭終末期心臟病心血管病患者特點突出，需謹慎對待餐后血糖升高為主大多數(shù)心血管疾病患者糖代謝異常表現(xiàn)為餐后高血糖糖代謝異常特點合并癥特點年齡特點合并多種心血管危險因素大多數(shù)心血管疾病患者合并高血壓、高血脂等老年患者為主對低血糖耐受性差,常合并心、肝、腎功能不全心血管疾病患者特點心功能不全患者降糖藥物選擇受到限制二甲雙胍增加心衰患者乳酸酸中毒風險心血管慎用： 65歲以上老年患者慎用，并定期檢查腎功能心血管病禁忌：需藥物治療的充血性心衰及其他嚴重心肺疾病、接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者心衰及嚴重心肺疾病葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸酸中毒缺氧缺氧二甲雙胍1. Scheen AJ,

6、et al. Diabetes Metab. 2013 May;39(3):179-90.2. 格華止說明書(2010年版)心功能不全患者降糖藥物選擇受到限制TZD引起的水鈉潴留、體重增加，加重心衰風險機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2

7、心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留目錄 高血糖與心血管疾病風險緊密相關(guān) 關(guān)注糖代謝異常對心血管疾病的影響 高血糖(HbA1cPPG) 血糖波動 低血糖優(yōu)泌樂/優(yōu)泌樂25/優(yōu)泌樂50心血管疾病合并糖尿病患者血糖管理的合理選擇Meta分析顯示：隨著HbA1c水平升高，心血管風險顯著增加共納入26項前瞻性研究，平均隨訪時間2.216年HbA1c每升高1%：Zhang Y, et al. Epub . 2012;7(8):e42511.2900.811.21.4相對風險全因死亡心血管疾病冠心病心力衰竭卒中外周動脈疾病95%CI,1.111.

8、2095%CI,1.121.2395%CI,1.101.2095%CI,1.051.1895%CI,1.061.1795%CI,1.181.40與空腹血糖相比，餐后高血糖與心血管死亡的關(guān)系更加密切FPG (mmol/L)經(jīng)2小時血糖校正2hPG (mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多變量風險比7.07.87.811.011.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001Nakagami T. Diabetologia .2004;47:38594.DECODA (n=6,817)全因死亡心血管死亡與空腹血糖相比, 餐后血糖與IMT 關(guān)

9、系更為密切582名40-70歲的糖尿病高危和早期患者HbA1c升高空腹血糖升高餐后血糖升高0.740.760.780.800.820.840.860.880.900.940.920.75IMTIMT0.800.850.900.950.70HbA1c升高*趨勢具有統(tǒng)計學意義Temelkova-Kurktschiev TS, et al. Diabetes Care. 2000 Dec;23(12):1830-4.*IMT，intima media thickness，內(nèi)膜中層厚度餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào)，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生進展餐后高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早

10、餐中餐晚餐甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化Ceriello A.Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16. 血糖波動：高血糖所致糖尿病并發(fā)癥的主要危險因素之一血糖波動(MAGE)激活氧化應(yīng)激激活氧化應(yīng)激PPGHbA1cFPG7%風險糖尿病并發(fā)癥風險Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S150-4.血糖波動顯著影響T2DM患者血糖水平血糖波動越大，HbA1c水平可能越高 一項橫斷面研究，納入291例接受飲食、口服降糖藥或胰島素治療的老年男性2型糖尿病患者(年齡60歲)，接受24小時動態(tài)血

11、糖監(jiān)測Fang FS, et al. Intern Med. 2012;51(22):3109-13. ADVANCE亞組研究隨訪間血糖波動增加心血管事件和死亡風險Diabetes Care 2014;37:23592365大血管和微血管事件復(fù)合終點HR(95%CI)：1.05(1.01-1.09)；P=0.01HR(95%CI)SD-HbA1c十分位大血管事件HR(95%CI)：1.06(1.01-1.12)；P=0.02微血管事件HR(95%CI)：1.04(0.99-1.09)；P=0.10全因死亡HR(95%CI)：1.11(1.04-1.17)；P0.001發(fā)生嚴重低血糖的患者心血管

12、死亡風險顯著增加Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:1410-8.ACCORD研究：嚴重低血糖增加糖尿病患者的死亡風險Bonds DE , et al. BMJ. 2010 Jan 8;340:b4909. 死亡率 (n=451死亡)HR(95%CI) 無既往事件vs.至少一次事件無既往低血糖事件至少一次既往事件低血糖事件需要救助，醫(yī)療救助或非醫(yī)學救助強化組1.2%/年201死亡/16315患者年2.8%/年53死亡/1924患者年未校正:1.79(1.32-2.44)校正:1.41(1.03-1.93)常規(guī)組1.0%/年176死亡/17297患者年

13、3.7%/年21死亡/564患者年未校正:2.93(1.86-4.63)校正:2.30(1.46-3.65)需要醫(yī)療救助的低血糖事件強化組1.3%/年220死亡/17031患者年2.8%/年34死亡/1208患者年未校正:1.72(1.19-2.47)校正:1.28(0.88-1.85)常規(guī)組1.0%/年180死亡/17516患者年4.9%/年17死亡/345患者年未校正:3.88(2.35-6.40)校正:2.87(1.73-4.76)2013年薈萃分析：嚴重低血糖顯著增加心血管事件發(fā)生風險Goto A,et al. BMJ. 2013 Jul 29;347:f4533.105%研究RR（9

14、5% CI）權(quán)重（%）RR（95% CI）前瞻性回顧性總計:2013年薈萃分析顯示：嚴重低血糖增加心血管事件風險高達 一項關(guān)于搜索Medline, Embase, Cochrane圖書館以及科學數(shù)據(jù)庫直至2013年2月，并由兩個獨立評審選擇評估T2DM嚴重低血糖與心血管事件相關(guān)性的隊列研究的薈萃分析Snell-Bergeon JK, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 Jun;14 Suppl 1:S51-8. 糖尿病病程(年)大血管并發(fā)癥發(fā)生率低血糖暴露下的額外風險增加病程越長，低血糖與大血管風險的疊加效應(yīng)越明顯關(guān)注糖代謝異常對心血管疾病的影響餐后高血糖相比

15、空腹高血糖，餐后高血糖與心血管風險關(guān)系更緊密餐后高血糖通過多種途徑損害大血管血糖波動血糖波動損害內(nèi)皮細胞功能ADVANCE亞組研究：隨訪間血糖波動增加心血管事件和死亡風險，結(jié)果提示持續(xù)良好的血糖控制對改善糖尿病患者結(jié)局很重要低血糖嚴重低血糖是心血管死亡的獨立危險因素(薈萃分析、不同研究)治療藥物需求兼顧FPG和PPG；持久控制血糖，減少血糖波動；低血糖風險低目錄 高血糖與心血管疾病風險緊密相關(guān) 關(guān)注糖代謝異常對心血管疾病的影響優(yōu)泌樂/優(yōu)泌樂25/優(yōu)泌樂50心血管疾病合并糖尿病患者血糖管理的合理選擇優(yōu)泌樂25顯著改善餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素70/30Roach P, et al. Diabete

16、s Care. 1999 ;22(8):1258-61.平均血糖水平(mmol/L)空腹早餐2h PPG午餐前晚餐前睡前3 AM午餐2h PPG晚餐2h PPG優(yōu)泌樂25優(yōu)泌林70/30一項為期6個月的隨機、開放性、交叉研究，納入89例T2DM患者，接受優(yōu)泌樂25或人胰島素30/70治療DURABLE研究：長期維持治療中，優(yōu)泌樂25治療老年糖尿病患者的餐后血糖控制顯著優(yōu)于甘精胰島素Jovanovi L, et al. Aging Clin Exp Res. 2014 Apr;26(2):115-21. DURABLE研究是一項為期30個月、全球性、多中心、隨機、開放性研究，本研究為DURABL

17、E研究老年亞組的事后分析，納入224例、年齡65歲、起始治療6個月后HbA1c7.0%的老年T2DM患者，隨機分為優(yōu)泌樂25組(n=133，BID)和甘精胰島素組(n=91，QD)，同時聯(lián)合口服降糖藥，進行24個月的維持治療171.67158.86152154156158160162164166168170172174甘精胰島素組優(yōu)泌樂25組餐后血糖濃度(mg/dL)P=0.017DURABLE研究：相比甘精胰島素優(yōu)泌樂25治療血糖達標時間更長，達標患者比例更大Jovanovi L, et al. Aging Clin Exp Res. 2014 Apr;26(2):115-21. 15.41

18、9.602468101214161820甘精胰島素組優(yōu)泌樂25組HbA1c達標時間(月)P=0.00730.449.20102030405060甘精胰島素組優(yōu)泌樂25組P=0.003HbA1c達標患者比例(%)達標標準：HbA1c7%臨床實踐低預(yù)混轉(zhuǎn)為樂50后，晚餐后、睡前血糖增幅明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680p 研究目的：評價優(yōu)泌樂50對晝夜血糖波動和餐后血糖的影響p 研究方法：既往：人胰島素70/30、門冬胰島素70/30或賴脯胰島素25/75 BID治療轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50BI

19、D方案評價晝夜血糖波動和餐后血糖控制情況p 入組標準：治療方案：門冬胰島素70/30 ， 預(yù)混人胰島素30/70 ，賴脯胰島素75/25HbA1c 7.0% *與轉(zhuǎn)換前相比 P0.05* 與轉(zhuǎn)換前相比P0.01相較晚餐前血糖改變量（mg/dl） 晚餐后睡前低預(yù)混轉(zhuǎn)為樂50后，血糖波動范圍明顯減小Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680低預(yù)混轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50治療過程中，沒有觀察到低血糖假定清晨空腹血糖為0與空腹血糖的差值 (mg/dl)早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50前 轉(zhuǎn)為優(yōu)泌樂50后轉(zhuǎn)為樂50前的血糖波動范圍轉(zhuǎn)為樂50后的血糖波動范圍 * P0.05，* P0.01 vs. 轉(zhuǎn)換前Tanaka M et al. The Journal of International Medical , 2010,38:674-680 *P0.05*P0.01 每頓餐后血糖變化值（mg/dl）晚餐后午餐后早餐后轉(zhuǎn)換優(yōu)泌樂轉(zhuǎn)換優(yōu)泌樂50之前之前轉(zhuǎn)換優(yōu)泌樂轉(zhuǎn)換優(yōu)泌樂50之后之后 每頓餐后血糖變化值（mg/dl）晚餐后低預(yù)混轉(zhuǎn)為樂50，早、晚餐后血糖增幅明顯減小*與轉(zhuǎn)換成優(yōu)泌樂50