1、美金剛的作用機制和臨床研究美金剛的作用機制和臨床研究山東大學第二醫院山東大學第二醫院 畢建忠畢建忠2阿爾茨海默病的谷氨酸學說及阿爾茨海默病的谷氨酸學說及美金剛的作用機制美金剛的作用機制美金剛的神經保護作用美金剛的神經保護作用美金剛的臨床研究美金剛的臨床研究3阿爾茨海默病的谷氨酸學說及阿爾茨海默病的谷氨酸學說及美金剛的作用機制美金剛的作用機制4記憶的形成需要海馬環路的激活記憶的形成需要海馬環路的激活5長時程增強長時程增強 強刺激谷氨酸能突觸強刺激谷氨酸能突觸激活激活 NMDA受體受體突觸的可塑性突觸的可塑性, LTP學習和記憶學習和記憶長時程增強長時程增強 (LTP)代表記憶形成時的突觸變化代表

2、記憶形成時的突觸變化6 谷氨酸谷氨酸l 腦中含量最多的興奮性神經遞質腦中含量最多的興奮性神經遞質 (70%神經元表達谷氨神經元表達谷氨酸受體酸受體)l 所有細胞都含有谷氨酸所有細胞都含有谷氨酸l 谷氨酸參與腦的智能活動如記憶和認知谷氨酸參與腦的智能活動如記憶和認知l 過度激活引起神經毒性過度激活引起神經毒性HOOCCOOHNH2由谷氨酸激活的由谷氨酸激活的NMDA受體是誘導受體是誘導LTP的關鍵的關鍵7NMDA受體受體AMPA受體受體Ca2+NMDA受體激活調節信號傳導水平受體激活調節信號傳導水平信號傳導信號傳導信號調節信號調節8NMDA 受體的作用受體的作用l NMDA 受體活化是形成LTP

3、所需要的Danysz et al 2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA受體突觸前神經元突觸后神經元NMDA受體Na+Ca2+9NMDA 受體受體AMPA 受體受體谷氨酸谷氨酸鎂鎂+-+Na-+Ca2 +Ca2+Ca2+水平水平Ca2+ 通過通過NMDA受體內流需要谷氨受體內流需要谷氨酸的結合和神經元的去極化酸的結合和神經元的去極化10正常谷氨酸能神經傳導正常谷氨酸能神經傳導 I靜息狀態下的神經元靜息狀態下的神經元1.1.在靜息狀態下，突觸后在靜息狀態下，突觸后神經元是處于極化狀神經元是處于極化狀態的，態的， Mg2+ Mg2+ 離子則離子則阻斷阻斷NMDANMDA受體的陽離

4、受體的陽離子通道子通道2.2.突觸后神經元的細胞內突觸后神經元的細胞內CaCa2+2+ 離子水平是低的離子水平是低的3.3.突觸后神經元未接收到突觸后神經元未接收到信號，所以背景噪音信號，所以背景噪音是低的是低的Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸NMDA 受體Mg2+ 阻斷離子通道突觸間隙突觸前神經元突觸后神經元背景噪音低噪音11突觸活化突觸活化1.1. 從突觸前神經元釋放的谷從突觸前神經元釋放的谷氨酸導致突觸內的一過性氨酸導致突觸內的一過性濃度升高濃度升高2.2. 由于非由于非NMDANMDA谷氨酸受體的谷氨酸受體的活化，突觸后細胞膜變為活化，突觸后細胞膜變為去極化狀態去極化狀態3.3. 去極化使

5、去極化使Mg2+ Mg2+ 離子以電離子以電壓敏感性作用的形式離開壓敏感性作用的形式離開NMDANMDA受體受體4.4. Ca2+ Ca2+ 流入突觸后神經元流入突觸后神經元細胞內細胞內5.5. 細胞內信號轉導瀑布被啟細胞內信號轉導瀑布被啟動動正常谷氨酸能神經傳導正常谷氨酸能神經傳導 II142523Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號mM 谷氨酸Ca2+在存在背景噪音的情況下檢測到信號；足夠的信燥比誘導LTP形成12 阿爾茨海默病的谷氨酸學說阿爾茨海默病的谷氨酸學說谷氨酸系統尤其是谷氨酸系統尤其是NMDA 受體的過度激活受體的過度激活興奮毒性神經元死亡興奮毒性神經元死亡突觸可塑性受損引起認知

6、功能下降突觸可塑性受損引起認知功能下降在阿爾茨海默病中，谷氨酸能突觸的活性可能升高了在阿爾茨海默病中，谷氨酸能突觸的活性可能升高了13谷氨酸在谷氨酸在AD興奮毒性中的作用興奮毒性中的作用Mller et al 1995l谷氨酸攝取減少谷氨酸攝取減少l谷氨酸釋放增加谷氨酸釋放增加l膜電位降低膜電位降低l喪失喪失 Ca2+ 穩態穩態能量不足能量不足Ca2+ 作作為第二為第二信使信使Ca2+ 作為一作為一種細胞死亡種細胞死亡的調節劑的調節劑谷氨酸作為一種谷氨酸作為一種生理功能調節劑生理功能調節劑谷氨酸作為一谷氨酸作為一種興奮毒素種興奮毒素谷氨酸谷氨酸 由神經遞質變為神經毒素由神經遞質變為神經毒素14

7、AD的谷氨酸能傳導的谷氨酸能傳導 I持續的病態活化持續的病態活化1.1. 靜息狀態下突觸間隙靜息狀態下突觸間隙的谷氨酸水平升高的谷氨酸水平升高2.2. 突觸后細胞膜部分去突觸后細胞膜部分去極化極化 3.3. 一些一些Mg2+ Mg2+ 離子離開離子離開NMDANMDA受體通道受體通道4.4. Ca2+ Ca2+ 離子流入突觸離子流入突觸后神經元后神經元5.5. 不適當的信號轉導瀑不適當的信號轉導瀑布產生布產生“背景噪音背景噪音”132425Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸Ca2+M 谷氨酸部分去極化導致背景噪音升高噪音15AD的谷氨酸能傳導的谷氨酸能傳導 II不能檢測到突觸信號不能檢測到突觸信號1

8、.1. 由突觸前神經元釋放的谷由突觸前神經元釋放的谷氨酸可導致突觸內的谷氨氨酸可導致突觸內的谷氨酸濃度一過性升高酸濃度一過性升高。2.2. 已經部分去極化的突觸后已經部分去極化的突觸后細胞膜進一步去極化。細胞膜進一步去極化。3.3. Ca2+ Ca2+ 離子經離子通道的離子經離子通道的內流增加。內流增加。4.4. 突觸后的突觸后的Ca2+ Ca2+ 離子濃度離子濃度進一步升高，但是卻不能進一步升高，但是卻不能在已經升高的背景水平下在已經升高的背景水平下檢測到信號，由此影響到檢測到信號，由此影響到LTPLTP的形成。的形成。12243Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸噪音信號Ca2+mM 谷氨酸背景噪

9、音增加使信號檢測的功能出現異常 (信噪比不足以突出信號)持續升高的Ca2+ 離子水平使神經元變性16用美金剛治療用美金剛治療AD的的谷氨酸谷氨酸能傳導能傳導 I美金剛對持續病態激活狀美金剛對持續病態激活狀態的保護態的保護1.1. 美金剛與美金剛與NMDANMDA受體通道受體通道結合，并將其阻斷結合，并將其阻斷2.2.病理狀態下未受控制的病理狀態下未受控制的突觸前谷氨酸持續釋放突觸前谷氨酸持續釋放3.3.微摩濃度的谷氨酸導致微摩濃度的谷氨酸導致突觸后去極化受限突觸后去極化受限4.4.這樣的作用不足以讓美這樣的作用不足以讓美金剛離開金剛離開NMDANMDA受體通道受體通道5.NMDA5.NMDA通

10、道在靜息狀態下通道在靜息狀態下仍處于阻斷狀態仍處于阻斷狀態332451Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛M 谷氨酸美金剛降低背景噪音噪音噪音17美金剛使突觸信號檢測恢復美金剛使突觸信號檢測恢復1.1. 谷氨酸的釋放導致突觸谷氨酸的釋放導致突觸內的谷氨酸水平一過性內的谷氨酸水平一過性升高（微摩級）升高（微摩級）2.2. 已經部分去極化的突觸已經部分去極化的突觸后細胞膜進一步去極化后細胞膜進一步去極化3.3. 美金剛從離子通道上一美金剛從離子通道上一過性脫離過性脫離4.4. Ca2+ Ca2+ 離子流入突觸后神離子流入突觸后神經元內經元內5.5. 升高的升高的Ca2+ Ca2+ 離子水平啟離子水平

11、啟動信號轉導瀑布，促進動信號轉導瀑布，促進LTPLTP形成，緩解癡呆癥狀形成，緩解癡呆癥狀噪音噪音122345Mg2+谷氨酸鈣離子氨基己酸美金剛信號信號Ca2+mM 谷氨酸信號可被檢測到，突觸變形性恢復，學習和記憶形成。用美金剛治療用美金剛治療AD的的谷氨酸谷氨酸能傳導能傳導 II18阿爾茨海默病阿爾茨海默病 正常狀態正常狀態阿爾茨海默病阿爾茨海默病+美金剛美金剛美金剛的抑制作用為電壓依從性美金剛的抑制作用為電壓依從性美金剛的非結合作用產生最佳抑制動力學美金剛的非結合作用產生最佳抑制動力學美金剛減少美金剛減少NMDA受體信號傳導的干受體信號傳導的干擾，而非信號本身擾，而非信號本身19美金剛的作

12、用機制美金剛的作用機制 總結總結 美金剛是一種電壓依賴性、中親和度、非競爭性美金剛是一種電壓依賴性、中親和度、非競爭性NMDA受體拮抗劑受體拮抗劑 在阿爾茨海默病患者的大腦中，升高的谷氨酸水在阿爾茨海默病患者的大腦中，升高的谷氨酸水平有可能導致細胞膜的部分去極化，平有可能導致細胞膜的部分去極化，Ca2+ 通過通過NMDA受體內流增加，從而產生受體內流增加，從而產生“背景噪音背景噪音”,持持續升高的鈣離子水平還會導致神經變性續升高的鈣離子水平還會導致神經變性 在病理狀態下，美金剛可以防止在病理狀態下，美金剛可以防止Ca2+ 離子經離子經NMDA通道的內流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性。通道的內流，拮抗

13、谷氨酸的興奮性毒性。但是由于美金剛具有電壓依賴性，在生理刺激下但是由于美金剛具有電壓依賴性，在生理刺激下受體激活可不受其影響受體激活可不受其影響20美金剛的神經保護作用美金剛的神經保護作用21 - -淀粉樣蛋白淀粉樣蛋白炎癥炎癥代謝性應激代謝性應激自由基自由基Tau 蛋白蛋白磷酸化磷酸化 NMDA 受體受體細胞死亡細胞死亡谷氨酸可能參與各種刺激總合所致的谷氨酸可能參與各種刺激總合所致的神經毒性神經毒性細胞存活細胞存活22Willard et al, (2000) Exp. Brain Res. 134, 58-65美金剛皮下注射美金剛皮下注射20 mg/kg/day %皮質皮質ChAT活性降低

14、活性降低-25-20-15-10-505*p0.002*ControlLPSLPS + memantine在腦慢性炎癥模型中，美金剛保護在腦慢性炎癥模型中，美金剛保護膽膽堿能神經元堿能神經元23美金剛減少小膠質細胞的活化美金剛減少小膠質細胞的活化LPSLPS + memantineControlLPSLPS + memantine24在在APP/PS1轉基因小鼠，轉基因小鼠，美金剛減美金剛減少淀粉樣蛋白沉積少淀粉樣蛋白沉積新目標識別試驗新目標識別試驗APP/PS1 tg斑塊染色斑塊染色APP/PS1 tg +memantineWisniewski et al. ICAD 2006 25NGF

15、Ab膽堿能缺乏膽堿能缺乏tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化2月月4月月6月月8月月學習缺損學習缺損(目標識別試驗目標識別試驗)出生出生AD11小鼠出現進行性神經變性的表現，小鼠出現進行性神經變性的表現，類似類似阿爾茨海默病阿爾茨海默病260100200300400WTAD11AD11+memantine tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化* WTAD11AD11+memantine(AT8 Ser 202/205)美金剛減輕美金剛減輕AD11小鼠小鼠tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化27用美金剛治療用美金剛治療1年后，病人腦脊液中年后，病人腦脊液中磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白減少減少l 11 AD 門診患者門診患者 (

16、MMSE 4-23)l A42 和總和總 tau蛋白蛋白(t-tau)無改變無改變l 磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白減少減少 (p-tau 181) Gunnarson et al 2006 ICADLine Plot (EBIXA-11 pat 32v*14c)p-tau baselinep-tau one yearp-tau6080100120140160180200220240260280300磷酸化磷酸化tau蛋白蛋白顯著減少，從124 (104-150) ng/L降至 104 (90-131) ng/L (p=0.018) 28 對對NMDA誘導產生損傷后的誘導產生損傷后的膽堿能神經膽堿

17、能神經元有保護作用元有保護作用 對對慢性神經炎癥對膽堿能神經元的效應慢性神經炎癥對膽堿能神經元的效應有保護作用，并抑制小膠質細胞的活化有保護作用，并抑制小膠質細胞的活化 減少減少A 在在APP/PS轉基因動物的沉積轉基因動物的沉積 減少減少AD樣模型樣模型tau蛋白的磷酸化蛋白的磷酸化美金剛的神經保護作用美金剛的神經保護作用29美金剛的臨床研究美金剛的臨床研究30阿爾茨海默病的病程演進阿爾茨海默病的病程演進正常正常MCI輕度輕度中度中度重度重度NINCDS/ADRDADSM-IV癡呆癡呆CDR = 0 = 0.5 = 1 = 2 = 3MCI 輕度認知功能障礙輕度認知功能障礙CDR 臨床癡呆評

18、分臨床癡呆評分31AD癥狀進展癥狀進展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.Modified from Feldman et al. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimers Disease. 1st ed. 1998. u健忘健忘u短期記憶喪失短期記憶喪失u反復提問反復提問u愛好、興趣喪失愛好、興趣喪失u應用工具能力受損應用工具能力受損u命名不能命名不能u認知缺陷進行性發展認知缺陷進行性發展u失語失語u執行功能障礙執行功能障礙u基本日常生活能力受損基本日常生活能力受損u護理改變護理改變u激

19、惹激惹u睡眠改變睡眠改變u完全依賴：穿衣、進食、完全依賴：穿衣、進食、洗澡洗澡MCI輕度輕度 AD中度中度 AD重度重度 ADu輕度主觀癥狀輕度主觀癥狀u客觀記憶喪失客觀記憶喪失u功能正常功能正常32在在AD病程中日常生活能力病程中日常生活能力(ADL)喪失喪失Galasko et al, 19972520151050MMSE score功能進行性喪失功能進行性喪失最佳（獨立）行為喪失最佳（獨立）行為喪失25%75%赴約赴約打電話打電話獲得食物獲得食物/零食零食獨自旅行獨自旅行使用家居用品使用家居用品發現個人物品發現個人物品選擇衣服選擇衣服穿衣穿衣打扮打扮維持愛好維持愛好處理垃圾處理垃圾清理桌

20、子清理桌子行走行走進食進食日常生活能力日常生活能力 (ADLs)331. 美金剛治療中重度美金剛治療中重度AD的隨機雙盲安慰劑平行對照研究的隨機雙盲安慰劑平行對照研究 MRZ-9605 (USA)Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. N Engl J Med. 2003;348(14):1333-41.2. 美金剛治療中重度美金剛治療中重度AD的的開放性擴展期研究開放性擴展期研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file3. 美金剛對穩定劑量多奈哌齊治療的美金剛對

21、穩定劑量多奈哌齊治療的AD患者療效研究患者療效研究MEM-MD-02 (USA)Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. JAMA. 2004;291(3):317-24.1.美金剛治療中重度美金剛治療中重度AD的隨機雙盲的隨機雙盲安慰劑平行對照研究安慰劑平行對照研究研究研究MRZ-9605 (USA)35研究設計研究設計l 美金剛在中到重度AD患者中的療效和長期耐受性l 28周的多中心(美國32中心)、固定劑量、隨機雙盲、安慰劑對照平行研究Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003AD患

22、者患者n=252完成研究完成研究 n=84(67%)退出研究退出研究 n=42(33%)安慰劑組安慰劑組n=126美金剛組美金剛組 20mg/dn=126完成研究完成研究 n=97(77%)退出研究退出研究 n=29(23%)28 周周28 周周36患者的選擇患者的選擇l 門診患者，男性或已絕經的女性，年齡50歲癡呆的診斷癡呆的診斷:l 阿爾茨海默病 (DSM-IV)l 很可能阿爾茨海默病 (NINCDS-ADRDA)嚴重程度嚴重程度:l MMSE 314分l GDS分級 5或6l FAST 分級 6al 過去12個月內的CT或MRI掃描結果符合AD診斷Reisberg et al 2003

23、37療效指標療效指標l 總體狀況終點總體狀況終點 (CIBIC-plus)l 功能狀況終點功能狀況終點 (ADCS-ADLsev inventory)l 認知功能評估認知功能評估 (SIB)l 行為評估行為評估 (NPI)l MMSE, GDS, FASTl 癡呆資源利用癡呆資源利用 (RUD)Reisberg et al, New England Journal of Medicine 200338臨床療效臨床療效 - 總體狀況變化總體狀況變化CIBIC-plus平均分平均分, OC分析分析安慰劑安慰劑美金剛美金剛 20 mg/d*p=0.033.63.84.04.24.44.64.85.0

24、0481216202428周周CIBIC-plus 總體狀況評分改善改善加重加重*n=126n=126n=107n=105n=97n=84Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003病人的總體狀況在服用美金剛后衰退明顯減緩病人的總體狀況在服用美金剛后衰退明顯減緩39臨床療效臨床療效-日常功能日常功能ADCS-ADLsev評分變化評分變化-7-6-5-4-3-2-1010481216202428周周ADCS-ADLsev 分數差異改善改善加重加重*n=126n=119n=107n=117n=97n=84n=126n=106ADCS-AD

25、Lsev 的評分變化的評分變化, OC分析分析安慰劑安慰劑美金剛美金剛 20 mg/d*p=0.003Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003患者日常功能的衰退也得到了緩解患者日常功能的衰退也得到了緩解40臨床療效臨床療效-日常功能日常功能ADCS-ADLsev單項分析單項分析Doody et al 2004ADCS-ADL I各單項評分變化 * Memantine 20 mg/day Placebo *p0.05; p0.10ImprovementWorsening-0.70-0.60-0.50-0.40-0.30-0.20-0

26、.100.000.100.20吃飯散步上廁所洗澡打扮修飾穿衣打電話看電視交談收拾桌子找東西做飲料倒垃圾外出獨處開水龍頭關水龍頭開燈關燈ADCS-ADLsev單項評分變化單項評分變化ITT, OC41臨床療效臨床療效-認知功能認知功能SIB的評分變化的評分變化Reisberg et al 2003; H. Lundbeck A/S, Data on file安慰劑安慰劑美金剛美金剛 (20 mg/d) *p=0.002*p=0.0003-12-10-8-6-4-20240481216202428周周SIB 評分變化改善改善加重加重*n=126n=119n=107n=117n=96n=83n=12

27、6n=106*SIB的評分變化，的評分變化，OC分析分析美金剛明顯緩解患者認知功能的衰退美金剛明顯緩解患者認知功能的衰退42認知：認知： SIB 分類分類Schmitt et al 2002 經過經過28周美金剛周美金剛(20 mg/天天)或安慰劑治療后，或安慰劑治療后，SIB 分類子量表分數相對于基線的平均變化量，分類子量表分數相對于基線的平均變化量，OC分析分析 美金剛美金剛 (20 mg/天天)安慰劑安慰劑*p0.05-5-4-3-2-10姓名定向姓名定向視空間能力視空間能力應用能力應用能力注意力注意力語言能力語言能力定向力定向力記憶力記憶力SIB 分類子量表分數的變化分類子量表分數的變

28、化*43臨床療效臨床療效-認知功能認知功能 FAST的評分變化的評分變化Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003-0.200.20.40.60.80481216202428周周FAST 分數差異分數差異改善改善加重加重*n=126n=107n=97n=84n=126n=106FAST的評分變化，的評分變化，OC 分析分析安慰劑安慰劑美金剛美金剛 (20 mg/d) *p=0.00744臨床療效臨床療效-精神行為癥狀精神行為癥狀NPI項目項目(事后分析事后分析, ITT, LOCF)Gauthier et al 2004* Mema

29、ntine 20 mg/day PlaceboLS mean change ImprovementWorsening*p=0.05; p0.10-0.60-0.40-0.200.000.200.400.600.801.00妄想妄想幻覺幻覺激越激越/攻擊攻擊抑郁抑郁/煩躁不安煩躁不安焦慮焦慮欣快欣快淡漠淡漠/不關心不關心脫抑制脫抑制易激惹易激惹/情緒易變情緒易變異常動作行為異常動作行為夜間行為夜間行為食欲食欲/飲食改變飲食改變妄想及激越攻擊行為是困擾患者家屬及看護者最主要的癥狀妄想及激越攻擊行為是困擾患者家屬及看護者最主要的癥狀美金剛治療可改善妄想癥狀、控制激越癥狀美金剛治療可改善妄想癥狀、控制

30、激越癥狀45安全耐受：不良事件發生安全耐受：不良事件發生率與安慰劑相當率與安慰劑相當109 106 出現出現Aes的患者數的患者數 3 (2) 7 (6)頭暈頭暈 7 (6) 7 (6)大便失禁大便失禁 6 (5) 7 (6)思睡思睡 17 (13) 7 (6)尿路感染尿路感染 3 (2) 8 (6)頭痛頭痛 9 (7) 9 (7)跌倒跌倒 4 (3) 9 (7)嘔吐嘔吐 3 (2)10 (8)厭食厭食11 (9)10 (8)受到損傷受到損傷 4 (3)11 (9)幻覺幻覺10 (8)12 (10)腹瀉腹瀉10 (8)13 (10)失眠失眠 14 (11)14 (11)尿失禁尿失禁 40 23

31、 激越激越安慰劑安慰劑 (n=126) n (%)美金剛美金剛 (n=126)n (%)首選術語首選術語Reisberg et al, New England Journal of Medicine 200346研究小結研究小結l 用美金剛治療中重度用美金剛治療中重度AD患者可獲得下述方患者可獲得下述方面的顯著改善面的顯著改善： 認知認知 功能功能 總體狀況總體狀況l 美金剛對下述行為癥狀有特殊改善作用美金剛對下述行為癥狀有特殊改善作用 妄想妄想 激越激越l 美金剛安全、耐受性好美金剛安全、耐受性好2.長期臨床療效長期臨床療效MRZ-9605的24周擴展期研究48長期臨床療效長期臨床療效l 2

32、828周雙盲研究周雙盲研究MRZ-9605MRZ-9605 的開放性擴展期的開放性擴展期l 175175名完成研究名完成研究MRZ-9605MRZ-9605的患者參加，在雙的患者參加，在雙盲期服用美金剛或安慰劑治療的患者繼續盲期服用美金剛或安慰劑治療的患者繼續接受接受2424周美金剛治療（周美金剛治療（20 mg/20 mg/天）天）Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 49CIBIC-plus:平均分，平均分， OC分析分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 美

33、金剛美金剛 (20 mg/天天)安慰劑安慰劑在安慰劑后在安慰劑后應用美金剛應用美金剛改善改善加重加重3.43.63.84.04.24.44.64.85.0012284052周周CIBIC-plus 總體狀況評分總體狀況評分n=95n=79n=95n=95n=75n=80n=65n=74n=69n=80雙盲期雙盲期開放性擴展期開放性擴展期由安慰劑改為美金剛治療的患者由安慰劑改為美金剛治療的患者, ,總體病情衰退速度較預期的衰退速度減慢總體病情衰退速度較預期的衰退速度減慢50ADCS-ADLsevOC分析分析Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on

34、 file -12-10-8-6-4-2020412284052周周ADCS-ADLsev 總分相對于基線的變化總分相對于基線的變化n=80n=80n=95n=95改善改善加重加重n=95n=95n=80n=75n=80n=75n=66n=71雙盲期雙盲期開放性擴展期開放性擴展期美金剛美金剛 (20 mg/天天)安慰劑安慰劑在安慰劑后應用美金在安慰劑后應用美金剛剛由安慰劑改為美金剛治療的患者由安慰劑改為美金剛治療的患者, ,功能衰退速度較預期的衰退速度減慢功能衰退速度較預期的衰退速度減慢51SIB OC分析分析Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data

35、 on file -20-15-10-5050412284052周周SIB 相對于基線的平均變化量相對于基線的平均變化量n=95n=79n=94n=95改善改善加重加重n=80n=80n=95n=80n=74n=75n=66n=70雙盲期雙盲期開放性擴展期開放性擴展期美金剛美金剛 (20 mg/天天)安慰劑安慰劑在安慰劑后在安慰劑后應用美金剛應用美金剛由安慰劑改為美金剛治療的患者由安慰劑改為美金剛治療的患者, ,認知衰退速度較預期的衰退速度減慢認知衰退速度較預期的衰退速度減慢52美金剛長期療效總結美金剛長期療效總結l 美金剛(20 mg/日)是對中度到重度AD患者有效的長期治療l 美金剛可以減

36、慢與AD相關的總體病情、功能和認知的衰退速度3.對穩定劑量多奈哌齊治療的對穩定劑量多奈哌齊治療的AD患者加用美金剛后的臨床療效患者加用美金剛后的臨床療效研究MEM-MD-02 (USA)54研究設計研究設計l 比較美金剛和安慰劑對已經接受穩定劑量多奈哌齊治療的比較美金剛和安慰劑對已經接受穩定劑量多奈哌齊治療的中到重度中到重度AD患者的療效和安全性患者的療效和安全性l 多中心（美國的多中心（美國的37個中心）隨機、雙盲、安慰劑對照研究個中心）隨機、雙盲、安慰劑對照研究l 主要療效指標主要療效指標l SIB (認知認知) l ADCS-ADLsev (功能功能,19項項)l CIBIC-plus

37、(總體狀況總體狀況) l NPI (行為行為)l BGP (行為行為)Tariot et al 2004 55患者的分配患者的分配Tariot et al 2004 穩定劑量（穩定劑量（5-10mg/d)的的多奈哌齊患者多奈哌齊患者 n=404完成研究完成研究n=150中止研究中止研究n=51多奈哌齊多奈哌齊+ +安慰劑組安慰劑組n=201多奈哌齊多奈哌齊+ +美金剛組美金剛組n=203*完成研究完成研究n=172中止研究中止研究n=3024周周美金剛逐漸加美金剛逐漸加量到量到20mg/d入組標準入組標準l5050歲以上符合歲以上符合 NINCDS-ADRDA NINCDS-ADRDA 很可能

38、很可能ADAD診斷標準的門診患者診斷標準的門診患者lMRI/CTMRI/CT掃描符合很可能掃描符合很可能ADAD診斷診斷lMMSE MMSE 總分在總分在5 5到到1414分之間分之間 ( (包括包括5 5分和分和1414分分) )l接受接受多奈哌齊治療已多奈哌齊治療已6 6個月以上個月以上56退出研究退出研究Tariot et al 2004 美金剛組美金剛組安慰劑組安慰劑組患者總數患者總數203*201退出退出30 (14.8%)51 (25.4%)退出研究的原因退出研究的原因 不良事件不良事件 撤回同意書撤回同意書 違背方案違背方案 療效反應欠佳療效反應欠佳 其他原因其他原因15 (7.

39、4%)8 (4.0%)1 (0.5%)1 (0.5%)5 (2.5%)25 (12.4%)16 (8.0%)5 (2.5%)3 (1.5%)2 (1.0%)*一名患者在開始接受研究藥物治療前退出研究一名患者在開始接受研究藥物治療前退出研究57臨床療效臨床療效-認知功能認知功能SIB的評分變化的評分變化：Tariot et al 2004Memantine Placebo *p0.05 *p0.01*p0.001* * * * ImprovementWorseningn=198n=197n=197n=194n=190n=180n=185n=169n=181n=164n=171n=153-4-20

40、24048121824 周周SIB 分數的差異分數的差異 ( SEM)SIBSIB相對于基線的變化，相對于基線的變化，OCOC分析分析對已服用穩定劑量多奈哌齊的患者對已服用穩定劑量多奈哌齊的患者, 合用美金剛后認知功能得到持續改善合用美金剛后認知功能得到持續改善58臨床療效臨床療效-日常功能日常功能：ADCS-ADLsevTariot et al 2004 Memantine Placebo *p0.05* * ImprovementWorsening* * n=198n=197n=198n=195n=190n=182n=185n=170n=181n=163n=172n=152* * -4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.51048121824 周周ADCS-ADLsev分數的差異分數的差異 ( SEM)ADCS-ADLsev的評分變化，的評分變化，OC分析分析合用美金剛后病人日常功能的衰退也明顯減緩合用美金剛后病人日常功能的衰退也明顯減緩59臨床療效臨床療效-日常功能日常功能：ADCS-ADLsev單項功能單項功能Cummings, van Dyck et al 2004* Memanti