1、川 崎 病 研 究 進(jìn) 展劉瀚旻劉瀚旻第一頁，共五十二頁。自上世紀(jì)60年代日本川崎富作首次報(bào)道以來,至今日本已報(bào)道川崎病16萬病例，亞、歐、美、澳洲及南非(nn fi)世界各地均有報(bào)道。在許多國家,川崎病已取代風(fēng)濕熱成為兒童后天性心臟病的主要病因，因此引起兒科醫(yī)生的普遍重視。第二頁，共五十二頁。隨著對川崎病認(rèn)識(rn shi)的不斷深入，其病因?qū)W、診斷學(xué)及治療學(xué)方面都有不同程度的進(jìn)展。美國心臟學(xué)會2004年也對川崎病的臨床指南重新修訂。現(xiàn)就一些熱點(diǎn)問題綜述如下：第三頁，共五十二頁。病 因 學(xué)本病病因至今尚未完全明確。大量流行病學(xué)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)KD 所具有區(qū)域性流行、明顯季節(jié)性、疾病自限性以及高

2、發(fā)于嬰幼兒而成人罕見(hn jin)的特點(diǎn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病與感染有關(guān)，高度提示KD 的病原是一種自然環(huán)境中普遍存在的微生物。免疫系統(tǒng)高度活化導(dǎo)致的血管炎損害已得到公認(rèn)。第四頁，共五十二頁。發(fā)病機(jī)制(jzh)假說：超抗原致病學(xué)說雖然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年來許多研究者認(rèn)為KD是微生物毒素以超抗原介導(dǎo)機(jī)制所引起的免疫性血管炎綜合征。超抗原：某些細(xì)菌產(chǎn)物(chnw)可使很高比例的T細(xì)胞激活,由于這類物質(zhì)具有強(qiáng)大的激活能力,故被稱為超抗原。主要包括：葡萄球菌腸毒素 中毒性休克綜合征毒素 表皮剝脫性毒素 鏈球菌致熱外毒素 小腸結(jié)腸類耶氏菌膜蛋白第五頁，共五十二頁。該假說最新研究提出：川崎病

3、免疫系統(tǒng)異?；罨瘜?dǎo)致的血管炎性損傷，須經(jīng)下述兩個(gè)步驟： 微生物毒素類超抗原引起循環(huán)中TCR2V制性的T細(xì)胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 細(xì)胞循環(huán)池中的自身反應(yīng)性T 細(xì)胞表達(dá)(biod)針對靶器官(血管組織) 的歸巢受體。這些表達(dá)(biod)歸巢受體的自身反應(yīng)性T細(xì)胞以特殊機(jī)制滲透入血管壁，并識別血管組織內(nèi)的自生抗原，觸發(fā)細(xì)胞與分子炎性反應(yīng)的級聯(lián)事件，導(dǎo)致免疫性血管炎的發(fā)生 。第六頁，共五十二頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制(jzh)假說：假說：細(xì)菌熱休克蛋白作用細(xì)菌熱休克蛋白作用研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒對結(jié)核菌素試驗(yàn)和純化蛋白衍生物試驗(yàn)有超敏反應(yīng)性。有學(xué)者認(rèn)為, 川崎病患兒起病前可能有細(xì)菌感染過程,這種外源性

4、細(xì)菌HSP65與人類同源HSP63具有共同的抗原決定簇。前驅(qū)感染后，因交叉抗原刺 激 , 導(dǎo) 致 免 疫 自 穩(wěn) 機(jī) 制 的 錯(cuò) 誤 調(diào) 節(jié) , 使 針 對 自 身(zshn)HSP63 的T細(xì)胞將血管組織作為靶器官,引起血管的廣泛免疫損傷。第七頁，共五十二頁。日本 5 歲以下發(fā)病率為 34.3/10萬人.年，93-94 年全國調(diào)查高達(dá) 95/10人.年，同胞兄弟中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2。1%，為一般人群的10倍。美國報(bào)告則多在 5/萬人.年以下，而且以亞裔移民(y mn)發(fā)病率最高。主要見于 4 歲以下小兒( 占80% ), 其發(fā)病高峰在 6-11月( 美國為 152 歲)，男 女=1.351.6。少

5、見于3個(gè)月以下嬰兒，7歲以后亦很少見。 流行病學(xué)(li xn bn xu)第八頁，共五十二頁。發(fā)病率有年差異，大致平均 3 年出現(xiàn)一個(gè)流行年。發(fā)病高峰在 35 月。本病可以(ky)復(fù)發(fā)，日本最近全國調(diào)查表明復(fù)發(fā)率為6.89/千人年，以首次發(fā)病后1年內(nèi)多見。近年大系列的統(tǒng)計(jì)表明復(fù)發(fā)病例首次和第二次發(fā)病心血管損害發(fā)生率都明顯高于無復(fù)發(fā)的病例。流行病學(xué)(li xn bn xu)第九頁，共五十二頁。診斷學(xué)：川崎病臨床(ln chun)和病理分期分期分期病程病程臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)病理改變病理改變I I 105050天天正常，或持續(xù)心臟正常，或持續(xù)心臟表現(xiàn)表現(xiàn)瘢痕形成，冠瘢痕形成，冠A A鈣化、冠鈣化、冠A

6、 A腔狹窄或血管再通；心肌腔狹窄或血管再通；心肌纖維化而無急性炎癥纖維化而無急性炎癥第十頁，共五十二頁。KD 的多種臨床表現(xiàn) 約 1/4 病人有無菌腦膜炎 ，CSF WBC 25100/mm3, 淋巴為主。一過性肢體輕度癱瘓者并不少見 感音性耳聾關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎常見( 30)。早期出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)滑膜液 WBC 1030萬/mm3，中性(zhngxng)為主；晚期起病者約 5萬/mm3，50%為單核。 腹瀉、或膽囊腫大、肝酶升高黃疸和假性腸梗阻。 無菌性膿尿在第一周可高達(dá) 75。 第十一頁，共五十二頁。診斷學(xué)非典型KD (指不具備KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)條件者) 的診斷，為近幾年兒科醫(yī)師重視的問題。非

7、典型KD見于以下兩種情況：診斷標(biāo)準(zhǔn)6 項(xiàng)只符合4 項(xiàng)或3 項(xiàng),但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實(shí)有冠狀動脈瘤者(多見于 8 歲的年長兒) ，屬重癥；診斷標(biāo)準(zhǔn)6 項(xiàng)中只有(zhyu)4 項(xiàng)符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強(qiáng)，提示冠狀動脈炎,此型冠狀動脈擴(kuò)張少見。第十二頁，共五十二頁。1999年日本第15屆 KD 全國調(diào)查僅4項(xiàng)主征符合的不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易發(fā)生于高危(o wi)人群，CAA 發(fā)生率高，預(yù)后嚴(yán)重。臺灣報(bào)道1歲的KD中不典型者多達(dá)31.2%,其冠狀動脈擴(kuò)張發(fā)生率達(dá)35.4%。有人提出，612 個(gè)月以下的嬰兒持續(xù)發(fā)熱原因不明者( 尤其熱退后有甲周蛻皮者

8、)，應(yīng)作二維超聲心動圖檢查。有人提出只要有冠狀動脈擴(kuò)大，即使只有 23 個(gè)主征也可考慮不完全 KD 的診斷。 第十三頁，共五十二頁。非典型KD 診斷(zhndun)的參考項(xiàng)目卡介苗(BCG) 接種處再現(xiàn)紅斑；血小板數(shù)顯著增多(zn du)；CRP、ESR明顯增加；超聲心動圖示冠狀動脈擴(kuò)張或動脈壁輝度增強(qiáng)；出現(xiàn)心臟雜音(二尖瓣關(guān)閉不全或心包摩擦音)；伴低白蛋白血癥、低鈉血癥。第十四頁，共五十二頁。心血管損害(snhi)及其評價(jià) KD 心血管損害可以累及血管(全身動脈瘤如腋、髂、腎等，發(fā)生率1.7%，全身動脈瘤均伴有CAA )、心肌、心包(心包積液17.1%)、傳導(dǎo)系統(tǒng)和瓣膜，其中有的發(fā)生率不低，

9、但是但這些損害除 CAA 等冠狀動脈損害外多是一過性的，僅少數(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。例如，彩色Doppler可發(fā)現(xiàn)病程中二尖瓣反流的發(fā)生率高達(dá)47，一般為一過性病變，但遺留嚴(yán)重二尖瓣反流以致需要換瓣者亦偶有報(bào)道。心肌炎一般輕微，但偶導(dǎo)致心力衰竭(xn l shui ji)甚至心原性休克。 第十五頁，共五十二頁。內(nèi)皮依賴性舒張(shzhng)功能障礙測量方法：患兒取仰臥位，右上肢外展15 度，以二維超聲顯示肱動脈,取肘上215 cm處肱動脈長軸，在心室(xnsh)舒張末期測量肱動脈直徑及血流速度?；純涸跍y試前休息10 min ,測定基礎(chǔ)值(D0) 。進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn), 充氣加壓至260mmHg，持續(xù)5

10、min后迅速放開，在放開后10 s 重新測量肱動脈直徑(D1) 及血流速度。計(jì)算加壓前后血管直徑和血流速度的變化值占基礎(chǔ)測值的百分比(%) 。第十六頁，共五十二頁。內(nèi)皮依賴性舒張(shzhng)功能障礙川崎病患兒在不同時(shí)期均存在血管內(nèi)皮依賴性舒張(shzhng)功能障礙，隨著時(shí)間的推移，內(nèi)皮功能異常更加顯著，且冠狀動脈瘤形成者與無冠狀動脈損害者血管內(nèi)皮依賴性舒張(shzhng)功能障礙并無顯著性差異。血管內(nèi)皮功能的異?？赡茉诖ㄆ椴』純旱牟∏榘l(fā)展過程中起著重要作用。川崎病患兒不同時(shí)期血管內(nèi)皮舒張功能的變化與其病理過程大致相同,提示肱動脈內(nèi)皮功能異常可能是全身血管炎的結(jié)果。第十七頁，共五十二頁。冠

11、狀動脈(gunzhung-dngmi)損害判斷川崎病冠脈損傷程度的最準(zhǔn)確的方法是冠脈造影。另外,血管內(nèi)超聲能提供血管內(nèi)壁形態(tài)的準(zhǔn)確資料,如血管壁結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)膜增厚及鈣化程度、管腔內(nèi)徑(ni jn)等,和冠脈造影結(jié)合起來應(yīng)用,對手術(shù)或介入治療方式有非常重要的指導(dǎo)意義。第十八頁，共五十二頁。冠狀動脈(gunzhung-dngmi)損害二維超聲心動圖(2DE)是診斷和隨訪CAA的主要(zhyo)工具，其可靠性和診斷價(jià)值一直評價(jià)甚高，對近段冠狀動脈的CAA而言其敏感性達(dá)100，特異性9397。Arjuman 等觀察316歲小兒，2DE所見左右冠狀動脈直徑從2mm緩慢增長到5mm，略大于冠狀動脈造影所見

12、。國內(nèi)研究認(rèn)為，各年齡組小兒冠狀動脈直徑主動脈內(nèi)徑的0.3倍可認(rèn)為有冠狀動脈擴(kuò)大。第十九頁，共五十二頁。冠狀動脈(gunzhung-dngmi)損害KD的超聲心動圖檢查可參照下列方案：入院時(shí)，第1周末，病程第28天各作一次，如無條件多次檢查，則第28天單次檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤的幾率最大。病后2年內(nèi)，最好能有定期復(fù)查。CAA的大小與預(yù)后關(guān)系極大，一般按Nakano提出的標(biāo)準(zhǔn)劃分為： I(小型(xioxng) II(中型) III(大型)直徑 8mm第二十頁，共五十二頁。冠狀動脈(gunzhung-dngmi)損害冠狀動脈瘤多在病后第2周出現(xiàn)，38周發(fā)展到最大，半數(shù)在1/22年內(nèi)消散，1/4有所縮小

13、。另一項(xiàng)隨訪資料表明：直徑9mm的CAA最終都發(fā)生(fshng)狹窄；15mm,發(fā)生(fshng)在右冠狀動脈者30mm，多數(shù)發(fā)生(fshng)狹窄。第二十一頁，共五十二頁。治療(zhlio)阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,為治療本病的首選藥物。日本學(xué)者(xuzh)推薦中等劑量,即口服劑量為3050 mg/ (kgd) ,熱退后1030 mg/ (kgd) ,一般持續(xù)用藥達(dá)3 個(gè)月。美國心臟病協(xié)會(AHA) 提出,大劑量ASA 口服劑量為80100 mg/ (kgd) ,持續(xù)服藥至病程第14 天,以后35mg/ (kgd) ,至病程68 周。第二十二頁，共五十二頁。治療(zhli

14、o)退熱后和恢復(fù)期應(yīng)使用小劑量阿司比林，因?yàn)榇藭r(shí)(c sh)阿司比林治療的目的變成了抗血栓或?qū)寡“寮せ睢０⑺颈攘滞ㄟ^抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，小劑量阿司比林足以阻斷TXA2在血小板上的生物合成( TXA2是強(qiáng)大的血小板聚集的激活物 )，而又不致于顯著地干擾血管內(nèi)膜的PGI2的合成( PGI2是強(qiáng)大的抗血小板聚集的物質(zhì) )，大劑量阿司比林則使兩者的合成均被阻斷。第二十三頁，共五十二頁。治療(zhlio)大劑量(jling)靜脈丙種球蛋白：1984年起多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證明與阿司比林聯(lián)合應(yīng)用，療效十分肯定，迅速退熱，炎癥反應(yīng)指標(biāo)恢復(fù)加速。用此方案治療近期冠狀動脈瘤發(fā)生率僅 8，遠(yuǎn)期降至 2，遠(yuǎn)好于

15、單用阿司比林的對照組(分別為23%和11%)，而且已有資料說明IVIG治療后即使發(fā)生CAL，在1-2年內(nèi)消散的也更多。 第二十四頁，共五十二頁。治療(zhlio)IVIG治療的機(jī)理可能的解釋包括：丙種球蛋白使單核細(xì)胞、血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Fc受體飽和,阻斷免疫激活過程;中和可能存在的病原和致病物質(zhì);通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制抗體生成；使抗獨(dú)特型(idiotype)抗體修復(fù)(對抗原的特異抗體產(chǎn)生(chnshng)達(dá)到一定量時(shí)，引起抗Ig分子獨(dú)特性的免疫應(yīng)答，即抗抗體的產(chǎn)生(chnshng)，它維持免疫應(yīng)答對穩(wěn)定平衡)；抑制血小板源生長因子(PDGF)受體途徑的激活。 第二十五頁，共五十二頁。治療(

16、zhlio)IVIG已成為嚴(yán)重KD病例的首選(shu xun)治療，美國心臟協(xié)會建議所有KD病例使用IVIG。但本品價(jià)格昂貴，作為生物制品理論上尚不能完全排除傳播其他疾病的可能，并要求在起病710日使用才有肯定療效。最近有資料提示 12 109/ L (2) 血小板數(shù) 350 109/ L(3) CRP 強(qiáng)陽性( 40. 0 mg/ L) (4) 紅細(xì)胞壓積 0. 35 (5) 血漿白蛋白 38 ) 持續(xù)48 72 h 和CRP 等檢查未改善者。第三十頁，共五十二頁。治療(zhlio)判斷標(biāo)準(zhǔn):(1) 發(fā)熱不退(2) CRP 不下降(3) 白細(xì)胞數(shù)(尤其中性粒細(xì)胞) 不下降(4) 血漿白蛋白降

17、低(尤其 10 min ) 。第三十八頁，共五十二頁。治療(zhlio)：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù)目前冠脈內(nèi)溶栓術(shù)治療KD致冠脈阻塞的病例數(shù)尚較少，初步的研究表明療效較好，其治療的最佳時(shí)間、適應(yīng)證、療效機(jī)制與成人急性心梗時(shí)不同，療效也不能立即獲得(hud)，需進(jìn)一步研究以確定KD患者冠脈內(nèi)溶栓術(shù)的適應(yīng)證、最佳劑量、療效及預(yù)后等。第三十九頁，共五十二頁。治療(zhlio)：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)( percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) 是通過球囊充盈使病變的血管壁組織伸展,改變血管的幾何形狀,血管重塑,從而(c

18、ng r)擴(kuò)張血管腔。此技術(shù)已廣泛用于成人冠心病患者。1988 年Echigo 首先報(bào)道用PTCA 治療2 例KD。第四十頁，共五十二頁。治療(zhlio)：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)PTCA 治療(zhlio)KD 患兒的適應(yīng)證尚未獲得一致認(rèn)同,目前多主張適用于單條冠脈局限性狹窄達(dá)75 %以上，且左心室功能良好，無心梗及缺血性表現(xiàn)者。PTCA 治療KD 冠脈病變的機(jī)制未明，可能為內(nèi)膜及中層撕裂。影響療效的主要因素可能為KD 發(fā)病至PTCA 術(shù)的間隔期,間隔期越短,成功率越高。第四十一頁，共五十二頁。治療(zhlio)：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)Akagi 等總結(jié)全日本34 例KD 患者PTCA 治療

19、結(jié)果(ji gu),術(shù)后即刻成功率為74 % ,術(shù)后再狹窄率為24 % ,新CAA形成3 例(與充盈壓過高有關(guān)) ,死亡2 例。起病后6 年內(nèi)行PTCA 者成功率為100 % ,而起病10 年后行PTCA 者成功率降至60 %。第四十二頁，共五十二頁。治療：定向(dn xin)冠狀動脈旋切術(shù)定向冠狀動脈旋切術(shù)( directional coronary ather-ectomy ，DCA) 為一項(xiàng)新興技術(shù),系通過高速旋轉(zhuǎn)的旋切導(dǎo)管切除、修整斑塊或乳化斑塊。與PTCA 相比,具有形成的內(nèi)腔面光滑、無夾層分離、再狹窄發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn),對鈣化、偏心性狹窄較PTCA更為適用。切除的碎片多數(shù)(dush)被

20、導(dǎo)管回收,少數(shù)被磨成可通過毛細(xì)血管床的小顆粒,最后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。第四十三頁，共五十二頁。治療：定向(dn xin)冠狀動脈旋切術(shù)Akagi 的資料顯示,DCA 治療4 例KD 致冠脈狹窄患者,成功率為100 % ,急性期治療極佳,術(shù)后患者癥狀緩解(hun ji),運(yùn)動耐量明顯改善,但術(shù)后新CAA 發(fā)生率較高(3 例) ,新CAA 形成可能由于旋切所致內(nèi)膜撕裂所致,認(rèn)為此療法不適于KD 患者。有待于大樣本的臨床觀察以確定其治療價(jià)值。第四十四頁，共五十二頁。治療(zhlio)：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù)KD 起病后數(shù)年,CAA 及冠脈狹窄處內(nèi)膜顯著增厚,血管壁多發(fā)性鈣化,血管順應(yīng)性降低,PTCA

21、 療效受限。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù) ( percutaneous transluminal coronary rotational ablation , PTCRA) 粉碎狹窄冠脈的鈣化性斑塊,成功率較高,急性期療效極佳,且對冠脈壁不產(chǎn)生(chnshng)高張,不會形成新CAA ,可能是KD 冠脈病變最適宜的介入療法。第四十五頁，共五十二頁。治療(zhlio)：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù)此項(xiàng)技術(shù)的局限性在于送入旋磨鉆頭(直徑1. 752. 5 mm) 要較大的動脈鞘管(910 F) ,因而不能用于年幼(nin yu)兒童。第四十六頁，共五十二頁。治療：冠狀動脈(gunzhung-dngmi)內(nèi)支架

22、術(shù)PTCA 治療KD 冠脈狹窄的療效有限,部分患者不適宜PTCA 或PTCA 時(shí)危險(xiǎn)性較大,術(shù)后冠脈再狹窄或閉塞,形成新CAA。冠脈內(nèi)支架術(shù)(intracoronary stent implantation) 的研究和應(yīng)用為解決這些問題帶來了希望。研究表明,冠脈內(nèi)支架術(shù)的急性期療效極佳,所形成的冠脈最小內(nèi)徑大于單獨(dú)使用PTCA、DCA 或PTCRA 者。特別適用于節(jié)段性或范圍(fnwi)較長的冠脈狹窄。對于KD 冠脈狹窄而不伴致密性鈣化的患者,冠脈內(nèi)支架術(shù)可能優(yōu)于PTCA 及其他新療法。第四十七頁，共五十二頁。治療(zhlio)介入療法作為一種非手術(shù)性血管(xugun)重建術(shù)治療KD 冠脈病變患者是安全有效的,當(dāng)冠脈狹窄為單發(fā)性或限于單支血管(xugun)時(shí),它可作為一線治療。介入療法治療KD 患者的經(jīng)驗(yàn)有限,適應(yīng)證和方法的選擇尚未達(dá)成共識,遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步觀察