1、。白細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)理（一）骨髓損傷 ：1. 藥物引起的損傷： 抗腫瘤藥物和免疫抑制劑都可直接殺傷增殖細(xì)胞群， 藥物抑制或干擾粒細(xì)胞核酸合成， 影響細(xì)胞代謝， 阻礙細(xì)胞分裂。 藥物直接的毒性作用造成粒細(xì)胞減少與藥物劑量相關(guān)。 其它多類藥物亦可有直接的細(xì)胞毒性或通過(guò)免疫機(jī)制使粒細(xì)胞生成減少。2. 化學(xué)毒物及放射線： 化學(xué)物苯及其衍生物、 二硝基酚、砷等對(duì)造血干細(xì)胞有毒性作用， X 線和中子能直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，造成急性或慢性放射損害，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。3. 免疫因素：自身免疫性粒細(xì)胞減少是自身抗體、 T 淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞作用于粒系分化的不同階段，致骨髓損傷 , 粒細(xì)胞生成

2、障礙。常見于風(fēng)濕病和自身免疫性疾病時(shí)。4. 全身感染：細(xì)菌感染如分支桿菌 （特別是結(jié)核桿菌） 及病毒感染如肝炎病毒等。5. 異常細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓： 癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、 造血系統(tǒng)惡性病及骨髓纖維化等造成骨髓造血功能的衰竭。6. 細(xì)胞成熟障礙無(wú)效造血：如葉酸和維生素 B12 缺乏，影響 DNA合成，骨髓造血活躍， 但細(xì)胞成熟停滯而破壞于骨髓內(nèi)。 某些先天性粒細(xì)胞缺乏癥和急性非淋巴細(xì)胞白血病、 骨髓異常增生綜合癥、 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿也存在著成熟障礙，而致粒細(xì)胞減少。（二）周圍循環(huán)粒細(xì)胞分布異常釋放入外周血的粒細(xì)胞部分進(jìn)入血液循環(huán)中，稱為循環(huán)池。另一部分附著于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面及血管外的組織中， 稱為邊緣

3、池， 約一半進(jìn)入邊緣池。 在瘧疾、病毒血癥、全身感染、溶血等情況下，粒細(xì)胞過(guò)多附著于毛細(xì)血管壁，致循環(huán)池中中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，稱為“假性粒細(xì)胞減少”。血液透析時(shí)，中性粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)， 也造成粒細(xì)胞減少。 注射腎上腺素或應(yīng)激狀態(tài)下， 粒細(xì)胞可由邊緣池迅速轉(zhuǎn)入循環(huán)池， 使粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高。 全身感染下可引起急性或亞急性的獲得性假性粒細(xì)胞減少反應(yīng)， 隨著治療和感染的控制粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常。（三）血管外組織內(nèi)的粒細(xì)胞需求增加，消耗加速。1。粒細(xì)胞在血管內(nèi)一般僅逗留數(shù)小時(shí)， 即移游至血管外進(jìn)入組織， 執(zhí)行其防御病原體及清除廢物的功能，約 1 2 天內(nèi)死亡。在細(xì)菌、病毒、真菌或立克次體感染、過(guò)敏

4、反應(yīng)等情況下，受粒細(xì)胞集落刺激因子（ GM-CSF、 G-CSF）、黏附分子、趨化因子 IL-8 和 IL-1 的調(diào)節(jié)，粒細(xì)胞的生成增加， 從骨髓釋放的和進(jìn)入組織的粒細(xì)胞增多， 且吞噬作用和殺菌活性增加。 然而在嚴(yán)重感染時(shí)， 機(jī)體對(duì)上述體液因子缺乏足夠的反應(yīng)，同時(shí)中性粒細(xì)胞上的黏附分子（ CD11/CD18等）和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子 （ICAM-1）被炎癥介質(zhì)所激活， 使粒細(xì)胞易于黏附于血管壁并遷移至組織， 最終仍可使血液中粒細(xì)胞短暫地減少。 自身免疫性粒細(xì)胞減少和脾功亢進(jìn)患者粒細(xì)胞減少的主要原因是粒細(xì)胞的破壞和消耗增加， 超過(guò)了骨髓生成粒細(xì)胞的能力。（四）混合因素臨床上上述三類白細(xì)胞減少

5、?；旌洗嬖冢俗⒁夥治?。臨床需考慮因素 ：一、 毒物及射線接觸史 ：（苯中毒）制鞋業(yè)打工、油漆工、農(nóng)藥、油漆、裝潢業(yè)、放射線等二、 藥物史 ：常用的可引起白細(xì)胞減少癥的藥物1. 抗腫瘤藥如氮芥、 馬利藍(lán)、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿霉素、自力霉素、羥基脲等等，抗腫瘤藥最常見的毒性反應(yīng)是白細(xì)胞減少癥，在腫瘤細(xì)胞被殺傷的同時(shí)， 人體正常的組織細(xì)胞也受到損傷， 嚴(yán)重者可引起再生障礙性貧血。2. 抗感染藥：（ 1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素，它們對(duì)骨髓的造血功能有抑制作用，不僅可以引起白細(xì)胞減少癥， 還可以引起再生障礙性貧血。 其他如四環(huán)素、 多粘菌素類、鏈霉素偶而也可引起白細(xì)胞減少。

6、（2）磺胺類：如復(fù)方新諾明、水楊酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。（ 3）抗結(jié)核藥，如異煙肼、異煙腙、利福平、氨硫脲、對(duì)氨水楊酸。（4）抗瘧藥，如奎寧、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。3. 免疫抑制劑如硫唑嘌呤、雷公藤等。4. 抗心率失常藥如普魯卡因酰胺、心得安、奎尼丁。5. 抗高血壓藥如利血平、肼苯達(dá)嗪、甲基多巴、開博通。2。6. 抗甲狀腺藥如甲基硫氧嘧啶、 丙基硫氧嘧啶、 他巴唑、甲硫咪唑等可引起白細(xì)胞減少癥，一般發(fā)生在用藥后的頭幾個(gè)月， 如及時(shí)停藥，多在 12 周內(nèi)恢復(fù)，故在用藥期間要定期檢查血象。7. 解熱鎮(zhèn)痛藥：氨基比林，安乃近、 APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白細(xì)胞減少癥，多與服用劑量較

7、大，時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。8. 抗風(fēng)濕藥如保太松、消炎痛、布洛芬、金鹽、青霉胺。9. 抗驚厥藥如苯妥英鈉、二甲雙酮、苯巴比妥、卡馬西平。10. 抗精神病藥如冬眠靈、三環(huán)類抗抑藥，氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪都可以引起白細(xì)胞減少，以氯丙唪的發(fā)生率較高，約為萬(wàn)分之七，若及時(shí)停藥，多數(shù)可以恢復(fù)。11. 抗糖尿病藥如甲苯磺丁脲（ D860）。12. 利尿藥如汞劑、雙氫克尿塞、利尿酸。13. 其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胃復(fù)安、和干擾素、別嘌呤醇。調(diào)查病例中， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗微生物藥、 激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥致ADR發(fā)生率居前3 位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、 抗微生物藥引起的ADR共 162 例，分別占總

8、例數(shù)的2797和 2412，這與中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗微生物藥種類多、應(yīng)用范圍廣、用藥頻率高有關(guān)。從本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，引發(fā)ADR位于前 10 位的藥分別是甲巰咪唑、氯氮平、硫唑嘌呤、噻氯匹定、利培酮、環(huán)丙沙星、丙硫氧嘧啶、卡托普利、頭孢呋辛鈉、雷公藤總苷。尤其是抗甲狀腺藥甲巰咪唑與抗精神失常藥氯氮平，分別占總例數(shù)的14 80和 10 61。在 ADR致死病例中位居前2 位的仍是氯氮平和甲巰咪唑。由中藥制劑引起的ADR有 15例，占總例數(shù)的4 82，位居第5 位，且有 1例是由藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏、急性。腎功能衰竭而死亡。 近年來(lái)， 中成藥新制劑、 劑型不斷涌現(xiàn)，中藥制劑的ADR發(fā)生亦隨之增多，由此

9、提示人們須加強(qiáng)對(duì)中藥ADR的監(jiān)測(cè)和研究。一項(xiàng)報(bào)導(dǎo)中，103 例患者中藥物性白細(xì)胞減少癥者27 例。解熱鎮(zhèn)痛藥 12 例，藥物為安乃近、去痛片、安痛定、阿司匹林、速效傷風(fēng)膠囊。另外一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)180 例白細(xì)胞減少癥病因中藥物引起有 22 例。三、 感染：很多感染性疾病可引起血細(xì)胞減少，如傷寒、病毒感染、支原體肺炎、傳染性肺炎、粟粒性肺結(jié)核等。尤其注意的是：。3。1肝炎病毒感染：103 例中肝病致白細(xì)胞減少11 例。乙肝9 例，丙肝2 例。慢性病毒性肝炎患者，病毒不僅存在于肝細(xì)胞內(nèi)，骨髓細(xì)胞內(nèi)也有病毒，可抑制骨髓造血。在肝硬化特別是伴有脾腫大者更易出現(xiàn)。2結(jié)核感染： 103 例中 結(jié)核感染致白細(xì)

10、胞減少3 例。3其他：上呼吸道感染常見，另外，反復(fù)發(fā)生慢性炎癥，如扁桃腺炎、盆腔炎、泌尿系感染，由于長(zhǎng)期低程度的炎性反應(yīng)，造血負(fù)性調(diào)節(jié)因子增加，內(nèi)皮細(xì)胞活化，致使白細(xì)胞生成減 少，黏附和移出血管外加速，而使白細(xì)胞降低。治療時(shí)應(yīng)去除慢性感染灶。報(bào)導(dǎo)肺炎克雷伯桿菌敗血癥6 例發(fā)生粒細(xì)胞減少，感染控制后，白細(xì)胞均恢復(fù)正常。四、 造血系統(tǒng)疾患：如急性白血病、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病、脾功能亢進(jìn)、再生障礙性貧血等，維生素B12 或葉酸缺乏等。五、 內(nèi)分泌疾患 ：甲亢、腎上腺皮質(zhì)功能減退Graves病在發(fā)病過(guò)程中或抗甲狀腺藥物治療時(shí)均可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，甲亢治療前出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少或缺乏可能與免疫因素有關(guān)，

11、免疫功能紊亂導(dǎo)致抗白細(xì)胞抗體產(chǎn)生，該抗體可破壞骨髓內(nèi)各階段幼稚細(xì)胞并抑制粒系定向干細(xì)胞(CFu G)的生長(zhǎng)和成熟，導(dǎo)致白細(xì)胞尤其是粒細(xì)胞減少。六、 結(jié)締組織病 ：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 Felty綜合征、干燥綜合征、脂膜炎等。也可見于慢性自身免疫性肝炎、 克羅恩病 (Crohn 病) 、結(jié)腸炎等。七、 腫瘤：尤其是骨髓轉(zhuǎn)移者。實(shí)驗(yàn)室檢查1. 血象2. 骨髓骨髓象：一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障礙。有的粒細(xì)胞有空泡、中毒顆粒及核固縮等退行性變。骨髓象除了解粒細(xì)胞增殖分化情況外，還可明確有無(wú)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。骨髓活檢：對(duì)骨髓纖維化、骨髓轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等有重要價(jià)值。骨髓檢

12、查可幫助 MDS的鑒別診斷。骨髓培養(yǎng)：體外 CFU-GM集落培養(yǎng)， 可了解骨髓增生活性、 骨髓中性粒細(xì)胞儲(chǔ)備，幫助鑒別藥物直接毒性作用或是免疫因素抑制粒細(xì)胞生成。3.粒細(xì)胞邊緣池的檢查：。4。方法有幾種，如用同位素DF32P標(biāo)記自身中性粒細(xì)胞進(jìn)行檢查，結(jié)果確切，但受條件限制，難廣泛開展。皮下注射腎上腺素0.3mg，中性粒細(xì)胞從邊緣池進(jìn)入循環(huán)池，持續(xù) 20-30 分鐘，正常時(shí)中性粒細(xì)胞升高一般不超過(guò)1.5-2.0 ×109L，若超過(guò)或增加一倍，提示粒細(xì)胞減少可能由邊緣池粒細(xì)胞增多引起。4.粒細(xì)胞儲(chǔ)備的檢查：方法是通過(guò)注射或口服促骨髓釋放粒細(xì)胞的制品，如內(nèi)毒素、腎上腺皮質(zhì)激素等，測(cè)定用藥前后粒細(xì)胞上升情況，以了解骨髓的儲(chǔ)備功能。 常用的方法有口服強(qiáng)的松 40mg，5 小時(shí)后查外周血，若中性粒細(xì)胞升高值超過(guò)2×109L，或靜脈注射氫化考的松200mg，34 小時(shí)后外周血中性粒細(xì)胞升高值超過(guò)5×109 L，則提示骨髓儲(chǔ)備功能良好。反之考慮骨髓儲(chǔ)備功能減低。5. 白細(xì)胞凝集試驗(yàn)和血溶菌酶及溶菌酶指數(shù)：溶菌酶升高提示粒細(xì)胞減少或缺乏是因破壞過(guò)