1、真正的基礎(chǔ)胰島素真正的基礎(chǔ)胰島素來得時來得時病例解析 89歲男性 糖尿病15年 平時拜唐平 50mg tid 意識模糊半天到急診 血糖33mmol/L血糖譜空腹空腹早餐后早餐后中餐后中餐后晚餐后晚餐后睡前睡前用藥用藥1719212418拜唐平拜唐平 50mg tid1821172219拜唐平拜唐平 50mg tid1116242217諾和平諾和平 14U10.514172321諾和平諾和平 18U8.51516.62421諾和平諾和平 18U1214131412來得時來得時 22U10.51213.512.711.6來得時來得時 24U8.29.510.211.612.5來得時來得時 26U地

2、特胰島素地特胰島素: 只管半天只管半天 基礎(chǔ)胰島素的種類和研發(fā)策略基礎(chǔ)胰島素的種類和研發(fā)策略NPHNPH： 精蛋白鋅胰島素精蛋白鋅胰島素 混懸液混懸液甘精胰島素甘精胰島素： 改變等電點改變等電點 澄清液澄清液 在在pH 7.4pH 7.4時沉淀時沉淀地特胰島素地特胰島素 酰化脂肪酸側(cè)鏈酰化脂肪酸側(cè)鏈 澄清液澄清液沉淀沉淀變異性問題變異性問題沉淀沉淀- -溶解溶解- -結(jié)晶結(jié)晶皮下給藥后沉淀析皮下給藥后沉淀析出和再溶解出和再溶解 55目前臨床應(yīng)用的目前臨床應(yīng)用的3 3種基礎(chǔ)胰島素種基礎(chǔ)胰島素 地特胰島素地特胰島素A21A21位門冬氨酸被甘氨酸替位門冬氨酸被甘氨酸替代，代，B B鏈羧基末端增加了兩

3、鏈羧基末端增加了兩個精氨酸個精氨酸去掉去掉B B鏈鏈3030位的氨基酸，在位的氨基酸，在B B鏈鏈2929位賴氨酸上接一個酰化的十位賴氨酸上接一個酰化的十四碳脂肪酸側(cè)鏈四碳脂肪酸側(cè)鏈中性低精蛋白鋅胰島素（中性低精蛋白鋅胰島素（NPHNPH）甘精胰島素甘精胰島素 66基礎(chǔ)胰島素：控制全天基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)胰島素：控制全天基礎(chǔ)血糖正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系 77理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具有的特點理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具有的特點作用持續(xù)作用持續(xù)2424小時，滿足一日一次使用小時，滿足一日一次使用作用作用平坦（無峰值），低血糖平坦（無峰值），低血糖發(fā)生率低發(fā)生率低變異變異度低，能較好地適

4、應(yīng)患者的生活習(xí)慣度低，能較好地適應(yīng)患者的生活習(xí)慣Arnolds S, et al. Int J Clin Pract. 2010, 64: 1415-1424 真正的基礎(chǔ)胰島素真正的基礎(chǔ)胰島素來得時來得時一天一次注射，作用持續(xù)時間一天一次注射，作用持續(xù)時間2424小時小時個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小體重增加體重增加少少來得時來得時 - -原研制劑原研制劑 品質(zhì)保證品質(zhì)保證 9藥效動力學(xué)：藥效動力學(xué)：甘精胰島素是甘精胰島素是“唯一真正的唯一真正的2424小時小時”基礎(chǔ)基礎(chǔ)胰島素胰島素地特胰島素：地特胰島素：1、作用峰值：相對較明顯、作用峰值：相對較明顯2、作用

5、時間：較大劑量時維持、作用時間：較大劑量時維持24h，較，較小劑量時不足小劑量時不足24h3、注射、注射16h后：不論何種劑量及糖尿病后：不論何種劑量及糖尿病類型，作用降低顯著類型，作用降低顯著Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2007; 9:648-659注射注射16h16h后后甘精胰島素：甘精胰島素：1、作用峰值：相對不明顯、作用峰值：相對不明顯2、作用時間：維持至少、作用時間：維持至少24h，與劑量無，與劑量無明顯關(guān)系明顯關(guān)系3、注射、注射16h后：仍保持較強作用后：仍保持較強作用多項鉗夾實驗中甘精多項鉗夾實驗中甘精或地特的藥效學(xué)或地特的藥效學(xué)曲線曲

6、線 Time when PG was 6.5 mmol/L in absence of glucose infusion; *p0.05 vs insulin glargine; GIR=glucose infusion rate甘精胰島素與地特胰島素甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)之間藥效學(xué)和藥代動和藥代動力學(xué)力學(xué)的的頭對頭頭對頭比較比較2424名名T1DMT1DM患者中進行的隨機，雙盲，交叉試驗比較了甘精胰島素和地特胰島素患者中進行的隨機，雙盲，交叉試驗比較了甘精胰島素和地特胰島素. . 皮下分別注射皮下分別注射0.35 IU/kg 0.35 IU/kg 甘精胰島素甘精胰島素 或或 0.3

7、5 U/kg 0.35 U/kg 地特地特胰島素胰島素，血漿血漿葡萄糖鉗夾：葡萄糖鉗夾：5.5 mmol/L 5.5 mmol/L , ,持續(xù)持續(xù)2424小時小時葡萄糖輸注葡萄糖輸注率率前前12h12h，兩者相似，兩者相似12-24h12-24h，地特的，地特的GIRGIR降低速率顯著快于甘降低速率顯著快于甘精精 ( (P0.001P0.001) )Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 11 11甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)和藥代動甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的力學(xué)的頭對頭頭對頭比較比較：胰島素胰島素活性

8、活性更優(yōu)更優(yōu)AUC GIR 0-24h (mg/kg)P118mg/dl)(PG118mg/dl)作用結(jié)束時間作用結(jié)束時間(PG150mg/dl)(PG150mg/dl)P0.001P=0.000小時Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 地特胰島素：劑量依賴型作用曲線地特胰島素：劑量依賴型作用曲線地特胰島素的作用時間依賴于其注射劑量地特胰島素的作用時間依賴于其注射劑量：在治療劑量（在治療劑量（0.4U/kg0.4U/kg）下，作）下，作用在注射用在注射1616小時后明顯減弱，多數(shù)患者不能覆蓋小時后明顯減弱，多數(shù)患者不能覆蓋2

9、424小時小時Plank J, et al. Diabetes Care 2005;28:110712.86420403020100Glucose infusion rate (mg/kg/min)mol/kg/minTime (hours)0246810121416182022 24 14地特胰島素：地特胰島素：1616小時后，血糖水平逐漸升高小時后，血糖水平逐漸升高僅僅33%33%的患者完成研究的患者完成研究 ( (血糖血糖180 mg/dl)180 mg/dl)甘精胰島素：甘精胰島素：2424小時血糖水平始終穩(wěn)定于小時血糖水平始終穩(wěn)定于1031033.6mg/dl3.6mg/dl全部受試

10、者完成研究全部受試者完成研究14甘精胰島素甘精胰島素 vs. vs. 地特胰島素：血糖地特胰島素：血糖控制控制更佳更佳Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30:24472452. 在在2 2型糖尿病患者中進行的來得時與地特胰島素頭對頭比較研究顯示型糖尿病患者中進行的來得時與地特胰島素頭對頭比較研究顯示：與地特胰島素一天一次相比，來得時一天一次注射能更好的控制：與地特胰島素一天一次相比，來得時一天一次注射能更好的控制全天血糖，幫助更多患者全天血糖，幫助更多患者A1cA1c達標。達標。EFFICACYEFFICACY研究顯示研究顯示：一天：一天一次注射

11、，來得時相較一次注射，來得時相較地特胰島素，療效地特胰島素，療效更好更好http:/novonordisk- 16甘精甘精 vs vs 地特：基礎(chǔ)地特：基礎(chǔ)OADsOADs方案中不同時間注射的方案中不同時間注射的空腹血糖控制空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰島素甘精胰島素n=143n=149早餐前注射睡前注射在在歐洲和美國歐洲和美國9191個中心進行的、為期個中心進行的、為期2020周周的多中心、隨機、開放、的多中心、隨機、開放、3 3臂、平行試驗臂、平行試驗在在血糖控制不佳的血糖控制不佳的T2DMT2DM患者患者中

12、使用地特中使用地特加加OADOAD評估評估不同時間注射地特的療效不同時間注射地特的療效為期為期2424周的多國、開放、隨機周的多國、開放、隨機研究研究624624例例OADOAD控制不佳的控制不佳的T2DMT2DM患者接受患者接受清晨或睡前甘精加格列美脲清晨或睡前甘精加格列美脲治療治療比較比較不同時間給藥不同時間給藥后后FBGFBG水平水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰島素地特胰島素n=170n=168早餐前注射睡前注射P0.001Eberhard Standl, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 419-

13、420.Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther. 2006;28:1569-1581. 甘精胰島素：每天固定時間一次注射甘精胰島素：每天固定時間一次注射 地特胰島素：每日一次時，需睡前注射地特胰島素：每日一次時，需睡前注射 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416RosenstockRosenstock研究：為了達到甘精胰島素組相同的研究：為了達到甘精胰島素組相同的療效療效， 55% 55%地地特胰島素特胰島素患者需要患者需要每日每日注射注射2 2次次在在582582名未使用胰島素的名未使用胰島素的T

14、2DMT2DM中進行的為期中進行的為期5252周隨機研究比較了甘周隨機研究比較了甘精和地特胰島素精和地特胰島素55%55%使用地特胰島素患者每天需要注射兩次使用地特胰島素患者每天需要注射兩次 RosenstockRosenstock研究：為了達到甘精胰島素組相同的療研究：為了達到甘精胰島素組相同的療效，需要注射更高劑量的地特胰島素效，需要注射更高劑量的地特胰島素Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416為了為了達到相同的降糖療效，地特胰島素組患者比甘精胰島素組需要多達到相同的降糖療效，地特胰島素組患者比甘精胰島素組需要多注射注射77%

15、77%的胰島素量。的胰島素量。 Dailey Dailey 研究研究: :為了達到甘精胰島素組相似的為了達到甘精胰島素組相似的A1cA1c降降低，地特胰島素組需要使用顯著高劑量胰島素低，地特胰島素組需要使用顯著高劑量胰島素Dailey G, et al. ADA 2009, abstract accepted2424項隨機研究的薈萃分析評價了甘精胰島素和地特項隨機研究的薈萃分析評價了甘精胰島素和地特胰島素胰島素使用地特胰島素的患者為了達到甘精胰島素組相似使用地特胰島素的患者為了達到甘精胰島素組相似A1cA1c水平需要使水平需要使用顯著高劑量用顯著高劑量胰島素胰島素（41%41%）50%50%地

16、特患者，每日需要兩次強化治療地特患者，每日需要兩次強化治療 41% L2T3L2T3研究：為了達到甘精胰島素組相同的療效，研究：為了達到甘精胰島素組相同的療效，地特胰島素需要多注射地特胰島素需要多注射76%76%的劑量的劑量L2T3 = Lantus Levemir Treat-To-TargetSwinnen SGH, et al. EASD 2009 (Abstract 966).Daily insulin dose (U)glargine detemir 43.576.50306090P0.001 76%Endpoint HbA1c (%)glargine detemir 7.27.16

17、789 從從PK/PDPK/PD角度看，甘精胰島素作用時間真正達到角度看，甘精胰島素作用時間真正達到2424小時小時且平穩(wěn)無鋒值且平穩(wěn)無鋒值同樣一天一次注射，甘精胰島素血糖控制效果較地特更同樣一天一次注射，甘精胰島素血糖控制效果較地特更好好達到相同療效，甘精胰島素所需劑量更少達到相同療效，甘精胰島素所需劑量更少甘精胰島素在甘精胰島素在晚餐前后及夜間的血糖控制、注射次數(shù)、晚餐前后及夜間的血糖控制、注射次數(shù)、時間及劑量方面有一定優(yōu)勢時間及劑量方面有一定優(yōu)勢小結(jié)小結(jié) 真正的基礎(chǔ)胰島素真正的基礎(chǔ)胰島素來得時來得時一天一次注射，作用持續(xù)時間一天一次注射，作用持續(xù)時間2424小時小時血糖變異度低，血糖變異

18、度低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小低血糖發(fā)生風(fēng)險小體重增加體重增加少少來得時來得時 - -原研制劑原研制劑 品質(zhì)保證品質(zhì)保證 英國英國THINTHIN數(shù)據(jù)庫分析了接受甘精胰島素或地特胰島素治療的胰島素數(shù)據(jù)庫分析了接受甘精胰島素或地特胰島素治療的胰島素初治患者，比較兩者的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險初治患者，比較兩者的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險英國英國THINTHIN數(shù)據(jù)庫分析顯示：來得時平穩(wěn)無峰，低血數(shù)據(jù)庫分析顯示：來得時平穩(wěn)無峰，低血糖事件發(fā)生危險較地特胰島素減少糖事件發(fā)生危險較地特胰島素減少2525基礎(chǔ)胰島素治療前，患者的低血糖發(fā)生危險相似基礎(chǔ)胰島素治療后，低血糖事件發(fā)生危險：甘精胰島素較地特胰島素顯著降低達25%甘精

19、胰島素組患者：治療后低血糖風(fēng)險較治療前顯著降低達30%25%低血糖事件/100患者年P(guān)=NSP0.05Diabetes, Obesity and Metabolism, 10 (Suppl. 2), 2008, 2434 L2T3L2T3研究顯示研究顯示：甘精胰島素日間：甘精胰島素日間低血糖事件較地特低血糖事件較地特胰島素更少胰島素更少|(zhì) 24Swinnen S. G. H., et al. EASA 2009 abstract #966 血糖變異度：甘精較地特小血糖變異度：甘精較地特小*P = 0.011.Abe S, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 20

20、11;4:283-8. 隨機隨機、交叉、開放、單中、交叉、開放、單中心研究心研究1111名名使用使用NPH-NPH-餐時治療的餐時治療的糖尿病患者（糖尿病患者（6 6名名T1DMT1DM，5 5名名T2DMT2DM），將），將NPHNPH等劑等劑量隨機轉(zhuǎn)換為甘精或地特量隨機轉(zhuǎn)換為甘精或地特睡前注射，然后交叉。期睡前注射，然后交叉。期間胰島素劑量及其它降糖間胰島素劑量及其它降糖治療不變治療不變72h72h血糖監(jiān)測比較降糖效血糖監(jiān)測比較降糖效力及血糖變異度力及血糖變異度 甘精胰島素控制血糖更平穩(wěn)甘精胰島素控制血糖更平穩(wěn)與地特相比，低血糖事件無增加，甚至更少與地特相比，低血糖事件無增加，甚至更少小結(jié)

21、小結(jié) 真正的基礎(chǔ)胰島素真正的基礎(chǔ)胰島素來得時來得時一天一次注射，作用持續(xù)時間一天一次注射，作用持續(xù)時間2424小時小時個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小體重增加體重增加少少來得時來得時 - -原研制劑原研制劑 品質(zhì)保證品質(zhì)保證 Rosenstock Rosenstock 研究：一天一次甘精胰島素和一天兩研究：一天一次甘精胰島素和一天兩次地特胰島素體重增加次地特胰島素體重增加相似相似Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408416在在582582名未使用胰島素的名未使用胰島素的T2DMT2DM中進行的為期中進行的

22、為期5252周隨機研究比較了甘精周隨機研究比較了甘精和地特胰島素和地特胰島素p0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用地特胰島素患者每天需要注射兩次使用地特胰島素患者每天需要注射兩次NS 一一項包含項包含2424個對照研究顯示、涉及個對照研究顯示、涉及53975397例未接受胰島素治療的例未接受胰島素治療的T2DMT2DM同樣降同樣降低低1%1%的的A1CA1C，甘精胰島素的體重變化與地特胰島素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異，甘精胰島素的體重變化與地特胰島素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異, ,即相似的即相似的“代價代價/ /收益收益”比（即體重增加比（即體重增加kg/ HbA1ckg/ HbA1c的降

23、低）的降低）包含包含2424個對照研究的分析個對照研究的分析DaileyDailey顯示顯示：來得：來得時體時體重增加地特胰島素相似重增加地特胰島素相似每降低1%的A1C的體重變化(kg)P=NSDailey, et al. ADA 2009Dailey, et al, ADA 2009; Abstract Number: 480-P ORIGINORIGIN研究研究：甘精：甘精胰島素胰島素治療治療6.26.2年期間僅增加年期間僅增加體重體重1.6kg1.6kgThe ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012 Jun 11. Epub ahe

24、ad of printNichols GA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Jan;9(1):96-102-2.41.853.3-3-2-10123456二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類胰島素胰島素治療治療1 1年的體重變化（年的體重變化（kgkg）以以真實世界真實世界人群為基礎(chǔ)的人群為基礎(chǔ)的2型型糖尿病研究糖尿病研究（n=9546） + C o m p a n y _ T I T L E+ C o m p a n y _ T I T L EORIGIN研究研究隨訪：隨訪：體重：體重：一項大型的國際性、多中心、隨機對照試驗，評估與標準治療

25、相比，甘精一項大型的國際性、多中心、隨機對照試驗，評估與標準治療相比，甘精胰島素替代治療達到空腹血糖正常化胰島素替代治療達到空腹血糖正常化(5.3mM(5.3mM或或95mg/dL)95mg/dL) 是否能進一步是否能進一步減少心血管減少心血管事件及低血糖，體重改變情況事件及低血糖，體重改變情況 甘精甘精胰島素治療體重胰島素治療體重增加不增加不明顯明顯小結(jié)小結(jié) 真正的基礎(chǔ)胰島素真正的基礎(chǔ)胰島素來得時來得時一天一次注射，作用持續(xù)時間一天一次注射，作用持續(xù)時間2424小時小時個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小個體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險小體重增加體重增加少少來得時來得時 - -原研制劑原研制劑 品

26、質(zhì)保證品質(zhì)保證 生物制劑不簡單生物制劑不簡單等同等同于于傳統(tǒng)傳統(tǒng)化學(xué)藥物化學(xué)藥物Krmer. J Endocrinol Invest 2008:31;479488仿制藥仿制藥品牌化學(xué)藥品品牌化學(xué)藥品生物制劑生物制劑如如 胰島素胰島素原研生物制劑原研生物制劑生物生物仿制藥仿制藥化學(xué)合成化學(xué)合成復(fù)雜的生產(chǎn)流程復(fù)雜的生產(chǎn)流程不同的生產(chǎn)流程可能導(dǎo)致不同的產(chǎn)品不同的生產(chǎn)流程可能導(dǎo)致不同的產(chǎn)品化學(xué)藥品化學(xué)藥品如如 阿司匹林阿司匹林 權(quán)威機構(gòu)：引入生物仿制藥的概念，權(quán)威機構(gòu)：引入生物仿制藥的概念，傳統(tǒng)仿制藥的規(guī)則不適用于生物制劑的仿制傳統(tǒng)仿制藥的規(guī)則不適用于生物制劑的仿制EMEAFDA生物仿制藥不同于傳統(tǒng)低

27、分子生物仿制藥不同于傳統(tǒng)低分子仿制藥物，目前用于批準仿制仿制藥物，目前用于批準仿制藥的規(guī)則不適用于生物仿制藥藥的規(guī)則不適用于生物仿制藥由于兩者存在明顯差異，由于兩者存在明顯差異，EMEAEMEA和和FDAFDA一致認為：已確一致認為：已確立的立的“本質(zhì)相似本質(zhì)相似”（EUEU）和）和“生物等效性生物等效性”（USAUSA）法規(guī)）法規(guī)不適用于生物仿制藥不適用于生物仿制藥J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.生物仿制藥生物仿制藥BiosimilarBiosimilar在原研生物制劑保護期過后，參考現(xiàn)有的生在原研生物制劑保護期過后，參考現(xiàn)有的生物制劑并按照市場

28、授權(quán)法規(guī)，需要單獨申請物制劑并按照市場授權(quán)法規(guī)，需要單獨申請許可的一類生物藥品制劑許可的一類生物藥品制劑 生物仿制品和傳統(tǒng)仿制品是否一樣？生物仿制品和傳統(tǒng)仿制品是否一樣？外源序列或抗原表外源序列或抗原表位的存在位的存在抗原抗體反應(yīng)抗原抗體反應(yīng)速發(fā)型胰島素過敏反應(yīng)速發(fā)型胰島素過敏反應(yīng)療效降低、劑量增加療效降低、劑量增加自身抗原免疫耐受自身抗原免疫耐受的破壞的破壞產(chǎn)生中和產(chǎn)生中和抗體抗體導(dǎo)致內(nèi)源蛋白失效導(dǎo)致內(nèi)源蛋白失效免疫性胰島素抵抗免疫性胰島素抵抗完全失去療效完全失去療效機制免疫反應(yīng)結(jié)果35不一樣，傳統(tǒng)藥物容易精確復(fù)制，而生物制劑結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程不一樣，傳統(tǒng)藥物容易精確復(fù)制，而生物制劑結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程復(fù)雜，難以精確復(fù)制，而生產(chǎn)過程中的任何細微變異都會影響復(fù)雜，難以精確復(fù)制，而生產(chǎn)過程中的任何細微變異都會影響藥品的完整功能。藥品的完整功能。免疫原性是人體在使用生物技術(shù)制劑后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，會影免疫原性是人體在使用生物技術(shù)制劑后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，會影響胰島素長期的療效與安全性響胰島素長期的療效與安全性 來得時來得時 原研產(chǎn)品，精湛工藝原研產(chǎn)品，精湛工藝生產(chǎn)過程中超過生產(chǎn)過程中超過20002000項項測試和監(jiān)控以確保來得時測試和監(jiān)控以確保來得時 的質(zhì)量、療效和的質(zhì)量、療效和安全性安全性Martin Kuhlmann, et al