1、 張立新，英國利茲大學博士畢業，中化集張立新，英國利茲大學博士畢業，中化集團高級專家，現任沈陽化工研究院有限公團高級專家，現任沈陽化工研究院有限公司副總工程師。司副總工程師。 長期從事有機和新藥合成長期從事有機和新藥合成，橫跨新農藥研發和新醫藥研發領域，具，橫跨新農藥研發和新醫藥研發領域，具有豐富的主持研發設計和項目管理經驗。有豐富的主持研發設計和項目管理經驗。他主持發明了烯肟菌酯他主持發明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌、啶菌噁唑噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制劑抗腫瘤候選藥物激酶抑制劑抗腫瘤候選藥物ALM301。新農藥研發的進展與趨勢新農

2、藥研發的進展與趨勢沈陽化工研究院有限公司沈陽化工研究院有限公司 2013.03.06張立新張立新新藥研發現狀新藥研發現狀新藥研發的變化趨勢新藥研發的變化趨勢新藥研發方法的變遷新藥研發方法的變遷主要內容主要內容農藥研發的意義和必要性農業農業企業企業人口需要人口需要小而分散小而分散缺少獨特之處缺少獨特之處農藥產業的市場狀況世界農業用化學農藥銷售額世界農業用化學農藥銷售額抗性、對非靶標生物的危害抗性、對非靶標生物的危害,使得具有全新結構或全新作用機制的農藥品種成為了各大公司研究的重點使得具有全新結構或全新作用機制的農藥品種成為了各大公司研究的重點創制一個新農藥的研究費用大約為創制一個新農藥的研究費用

3、大約為8500萬美元，占研究開發總費用萬美元，占研究開發總費用(2.56億美元）的三分之一。億美元）的三分之一。新農藥創制研究與開發費用新農藥創制研究與開發費用 1995 20002005研發階段研發階段開發階段開發階段登記階段登記階段農化企業研發支出11年年 總計總計23.28億美元億美元12年年 總計總計29.43億美元億美元研發周期研發周期-氟蟲酰胺的發現氟蟲酰胺的發現1989199319982007除草活性報道除草活性報道發現先導發現先導發現氟蟲酰胺發現氟蟲酰胺上市上市19982013年獲得年獲得ISO通用名的數量及變化趨勢通用名的數量及變化趨勢 受到農藥的抗性、環保要求提高以及原料成

4、本上漲的影響，最近十余年投入市場受到農藥的抗性、環保要求提高以及原料成本上漲的影響，最近十余年投入市場的新農藥品種數量的總趨勢是減少的。的新農藥品種數量的總趨勢是減少的。農藥品種上市的數量及變化趨勢1980/19891980/19891990/19991990/19992000/20092000/20092010/20122010/2012在研在研年均數量年均數量12.312.312.712.710.310.37.37.35.65.619972012年世界農藥各大公司正在開發及已經商品化的品種數量年世界農藥各大公司正在開發及已經商品化的品種數量已商品化已商品化正在開發正在開發創新品種的分布情況

5、全新結構創新結合全新結構創新結合ME-TOO公司之間的快速跟蹤普遍現象公司之間的快速跟蹤普遍現象大公司具有資源市場開發推廣優勢大公司具有資源市場開發推廣優勢一些中小公司以全新結構為主一些中小公司以全新結構為主后期市場推廣后期市場推廣與大公司合作與大公司合作研發模式中國新農藥創制現期形勢國內農藥創新發展迅速，新藥創制有了長足的發展（十幾年來已有三十多新藥品種），但與國外公司相比差距很大（尚無年銷售過億元人民幣或進入國際市場的新藥）經驗不足（包括選題，研發流程，階段評估）部分創制新藥起點低，技術含量低缺乏有創新經驗的技術帶頭人回顧歷史三唑類殺菌劑三唑類殺菌劑三唑酮三唑酮(34)27.63億美元億美

6、元(2011)1973磺酰脲類除草劑磺酰脲類除草劑氯磺隆氯磺隆(39)23.74億美元億美元(2011)19821991新煙堿類新煙堿類吡蟲啉吡蟲啉(11)29.34億美元億美元(2011)甲氧基丙烯酸酯類甲氧基丙烯酸酯類嘧菌酯嘧菌酯(19)31.71億美元億美元(2011)商品化時間商品化時間1996魚尼丁類魚尼丁類氟蟲酰胺氟蟲酰胺(5)8.25億美元億美元(2011時時只有兩個品種開始銷售只有兩個品種開始銷售)2007？農藥的施用劑量已經從農藥的施用劑量已經從60年代的平均年代的平均1 Kg/ha降低到當前的平均降低到當前的平均10 g/haTriflumezopyrimOxathiapi

7、prolinFluxapyroxade2013全新結構革命性的更新換代全新結構革命性的更新換代 日本公司的作用日本公司的作用農藥創新與醫藥研發的技農藥創新與醫藥研發的技術交叉術交叉合成合成/測試技術互相借鑒測試技術互相借鑒共用設計共用設計/合成合成/測試測試/分析分析循環（循環（DSTA cycle）從利平斯基規則從利平斯基規則(bioavailability)到農化到農化五規則五規則多晶型研究多晶型研究長殘效期長殘效期高性價比高性價比農藥創新與醫藥研發農藥創新與醫藥研發抗性抗性成本成本新新MOA安全性安全性技術指標要求的變化技術指標要求的變化毒性毒性安全安全/選擇性區間選擇性區間活性活性活性

8、提高，用量減小活性提高，用量減小有機合成技術進步有機合成技術進步平行合成平行合成/自動合成自動合成/自動純化自動純化雜環合成雜環合成/還原氨化還原氨化/酰胺化酰胺化/格格氏試劑氏試劑/醚化醚化催化反應金屬催化催化反應金屬催化/有機小分子有機小分子催化催化碳碳交叉偶聯反應碳碳交叉偶聯反應-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成手性合成成本成本合成（生產）技術的變化合成（生產）技術的變化傳統上是傳統上是Chemistry first分子結構變得復雜多變分子結構變得復雜多變基于結構基于結構基于片段基于片段檢測方法的進步，從植物檢測方法的進步，從植物本身到分子水平本身到分子水平儀

9、器工具的快速發展儀器工具的快速發展NMR/UPLC/MSIdea的來源成了瓶頸的來源成了瓶頸研發技術（手段）的變化研發技術（手段）的變化分子量分子量活性活性規模化規模化/機械化機械化/自動化要求自動化要求更方便專業化的劑型更方便專業化的劑型多重功能多重功能劑型技術（手段）的變化劑型技術（手段）的變化登記要求的變化登記要求的變化生物技術生物技術轉基因作物轉基因作物生物農藥生物農藥公眾的偏好公眾的偏好特點，接近收獲期使用特點，接近收獲期使用缺點，防止譜窄缺點，防止譜窄與化學防治共存，互相補充與化學防治共存，互相補充生物技術（手段）的發展變化生物技術（手段）的發展變化新藥創新的研究方法新藥創新的研究

10、方法藥物和受體氫鍵供體氫鍵供體 氫鍵受體氫鍵受體 芳環（疏水基團）芳環（疏水基團） 正負離子基團，正負離子基團，NONONHOClClSYP-1620藥物和受體的結合方式：氫鍵，離子鍵，藥物和受體的結合方式：氫鍵，離子鍵，Pi疊加等疊加等計算機輔助設計在研發伊始和研發過程中使用計算機輔助設計可以起到指導作用包括基于配體（靶標未知）和基于結構（靶標已知）藥物設計藥物設計軟件舉例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscovery StudioSchrodingerMOE藥效團理論很多藥物（特別是農藥）靶標（受體或酶）的三維結構尚不清楚但可以通過分析化合物分子的三維特征了解藥

11、物與受體的作用點與方式藥效團 （Pharmacophore）是分子中的一組能夠識別受體，并能形成分子生物活性的結構特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負離子基團，芳環中心，疏水基團和親水基團等，在CADD中以不同顏色的區域來描述藥效團理論在藥物設計的應用藥效團的確定基于受體的結構信息，分析受體與藥物分子間的相互作用以推斷藥效團結構；在受體結構未知或作用機制尚不明確時，對（一系列）化合物通過構象分析、分子疊合等方法進行歸納得到對化合物活性起關鍵作用的基團信息藥效團可以用來判斷一個分子是否具有某一類的藥效特征保留藥效團結構對結構復雜的分子進行簡化有可能依然保持生物活性。 用藥效團模型對數據庫進行

12、虛擬篩選，得到的Hits化合物進行活性試驗篩選來發現先導化合物是當前CADD的重要應用之一化合物數據庫化合物數據庫分子對接分子對接基于結構基于結構藥效團模型藥效團模型模擬搜尋模擬搜尋基于配體基于配體生物測試生物測試進一步篩選研究進一步篩選研究CADD虛擬篩選基于配體的藥物設計骨架躍遷如有可能首先判斷具有活性的化合物結合構象在保持結合構象基團的前提下，其中心部分用新的骨架進行替換通過骨架躍遷可以改善化合物的理化性質通過骨架躍遷可以有效避開現有專利骨架躍遷如何區分化合物為不同骨架如何區分化合物為不同骨架可以簡便的定義為采用不同的合成路線合成可以簡便的定義為采用不同的合成路線合成的化合物稱之為不同骨

13、架化合物的化合物稱之為不同骨架化合物CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS羅非昔布羅非昔布Rofecoxib （默克）（默克） 伐地昔布伐地昔布Valdecoxib （輝瑞）（輝瑞）骨架躍遷骨架躍遷既可以通過合理設計也可以借助骨架躍遷既可以通過合理設計也可以借助CADD確定要替換的部位確定要替換的部位對化合物庫進行篩選對化合物庫進行篩選 給出結果給出結果SYP-Z048基于片段的藥物設計（FBDD）基于片段藥物設計原理基于片段藥物設計原理:篩選為數不多的小分子量篩選為數不多的小分子量“片段片段”以期尋找出不需以期尋找出不需較高活性的片段較高活性的片段融合，成長或連接這些

14、有活性的片段成為高活性的融合，成長或連接這些有活性的片段成為高活性的先導化合物先導化合物已成為新一代制藥行業發現新穎先導化合物的有力已成為新一代制藥行業發現新穎先導化合物的有力技術技術尚未見文獻報導在農藥創制中的應用尚未見文獻報導在農藥創制中的應用小分子小分子片段片段一般只有比較低的活性，如何設計一般只有比較低的活性，如何設計試驗和選取靶點是關鍵試驗和選取靶點是關鍵什么是“片段”定義會有所不同但總的來說定義會有所不同但總的來說: :三規則：三規則：分子量分子量MWt 300, 油水分配系數油水分配系數clogP 3, 氫鍵供氫鍵供體體HBD 3與與HTS高通量篩選（高通量篩選（Lipinski

15、 五規則）相比獲五規則）相比獲得有活性片段的幾率大大增加得有活性片段的幾率大大增加 HTS FBLD理論上成藥區間理論上成藥區間（MW500)1060 分子分子HTS化合物庫化合物庫108 分子分子理論上片段區間理論上片段區間（MW160)107 分子分子片段片段化合物庫化合物庫103 分子分子1052分之一分之一 104分之一分之一類藥性類藥性- -利平斯基五規則利平斯基五規則 總結大量藥物分子得出的經驗規則總結大量藥物分子得出的經驗規則 利平斯基五規則：利平斯基五規則： 分子量分子量 500 LogP 5 5 個氫鍵供體個氫鍵供體 (NH與與OH的總和的總和) 10 個氫鍵受體個氫鍵受體

16、(N與與O的總和的總和) Veber加了另外一條規則：加了另外一條規則： 10 個自由旋轉的鍵個自由旋轉的鍵 不符合規則會造成吸收不好和生物利用度低不符合規則會造成吸收不好和生物利用度低 (針對口服藥物針對口服藥物)類農藥性-農化五規則 分子的物理性質影響了化合物的滲透性和傳導能力，分子的物理性質影響了化合物的滲透性和傳導能力，也影響其殘留和代謝也影響其殘留和代謝 農藥所需要的理化性質因作用對象和使用方式農藥所需要的理化性質因作用對象和使用方式(例如土例如土壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣的要求的要求 未滿足所需的理化性質會影響開發的

17、新藥從實驗室向未滿足所需的理化性質會影響開發的新藥從實驗室向田間的轉化田間的轉化 有目的改變結構可以得到有目的改變結構可以得到具有優良物理性質的化合物具有優良物理性質的化合物影響物理性質的因素包括分影響物理性質的因素包括分子量，親酯性，氫鍵供體數子量，親酯性，氫鍵供體數量，氫鍵受體數量，自由旋量，氫鍵受體數量，自由旋轉鍵數量。轉鍵數量。 農藥對化合物理化性質的要求與醫藥的不同農藥對化合物理化性質的要求與醫藥的不同 平均分子量較小平均分子量較小 較少的氫鍵供體較少的氫鍵供體 多樣化多樣化類農藥性類農藥性- -農化五規則農化五規則C. Tice, Pest. Sci. 2000醫藥芽后除草劑殺蟲劑分子量500150-500150-500mlogP4.153.50 to 5.0alogP-5.00 to 6.5氫鍵供體532氫鍵受體2 to 1 to 8可旋轉單鍵-1212 同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質特別是親脂性的不同，其影響會導致化性質特別是親脂性的不同，其影響會導致在動植物體吸收分布傳導的不同，從而可以用不同的在動植物體吸收分布傳導的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲害對象使用方式作用在不同的病蟲害對