1、. 口服美沙拉嗪（5ASA）治療可以防止潰瘍性直腸炎粘膜炎癥的近端進展Roberta Pica, 博士, Omero Alessandro Paoluzi, 博士, Federico Iacopini, 博士,Adriana Marcheggiano, 博士, Pietro Crispino, 博士, Margherita Rivera, 博士,A ntonino Bella, 博士,Adriana Consolazio, 博士, and Paolo Paoluzi, 博士Inflamm Bowel Dis Volume 10, Number 6, November 2004研究目的旨在預測潰

2、瘍性直腸炎炎癥進展的特征因素研究一直沒有得出滿意的結論。此研究目的是評估直腸炎患者各項臨床和治療參數的預后意義?；颊吆脱芯糠椒ū狙芯繉?38例潰瘍性直腸炎患者的病程記錄進行了回顧性評估。包括以下參數：性別；發病年齡；吸煙史；發病病理報告；年平均臨床復發數量；美沙拉嗪口服和局部維持治療平均時長；年局部類固醇激素治療數量。結果28例患者退出了研究。在后續治療中，110例患者中有33例發生炎癥近端進展（30%）?；顒悠谥蹦c炎患者顯示了比緩解期直腸炎患者明顯高的復發率和明顯短的口服美沙拉嗪治療時長（p0.001）。多因素分析顯示緩解期直腸炎患者的美沙拉嗪局部治療平均時長短于活動期患者。結論長期局部給藥

3、以降低復發的潰瘍性直腸炎患者更易導致病情發展，而延長口服美沙拉嗪時長可以保護直腸炎癥的近端進展。關鍵詞：皮質類固醇；美沙拉嗪；潰瘍性結腸炎；潰瘍性直腸炎(Inflamm Bowel Dis 2004;10:731736)潰瘍性結腸炎是一種病因不明的慢性炎癥，這種炎癥可能累及結腸的很大一部分。對于僅僅局限于直腸的炎癥病例，被稱作直腸炎；但是潰瘍性直腸炎患者中的15%-45%，發展到大腸近端炎癥。1-5迄今為止的研究沒有找到對炎癥進展可能起決定性作用的患者和/或疾病特征因素。2-8本回顧性研究的目的是比較緩解期和活動期潰瘍性直腸炎的臨床特征和患者治療管理，以此找到一些指標或因素（如果可以找到）來預

4、測大腸近端炎癥進展?；颊吆脱芯糠椒ū狙芯炕仡櫫?980年1月-2001年2月期間觀測的138例潰瘍性直腸炎患者病歷。所選患者標準：所有潰瘍性直腸炎患者病變位置不超過乙狀結腸交界處，（位置位于肛門向上12厘米之間），診斷來自內窺鏡（ 全腸鏡）和組織學檢驗的陽性發現，同時，在大腸近端沒有發現內窺鏡和組織學檢驗病理變化。評價發病炎癥程度的組織學檢驗使用Truelove 和Rich-ards標準。9我們對所有患者都給予了跟蹤觀察，并在至少一年內或者在臨床復發事件后進行了一次臨床和內窺鏡檢查。出現便血和里急后重者被定義為臨床復發。對每例就診者，我們都在內窺鏡和組織學檢驗基礎上評價了炎癥進展。以下是患者病

5、例參數：1.性別；2發病年齡；3.吸煙史；4.發病時病理學炎癥程度；5.年疾病臨床復發平均數；6.口服美沙拉嗪治療平均持續時長（月/年）；7.局部使用5-ASA治療平均持續時長（月/年）；8.局部使用皮質類固醇治療持續時長（月/年）。 在跟蹤觀察中，患者的跟進治療包括以下： 柳氮磺胺吡啶(1 g /次，1日3次)或者美沙拉嗪片（400 或者800 mg/次，1日3次)；5-ASA灌腸（濃度：4克/100毫升）和/或20-40克甲潑尼龍溶于30毫升鹽水灌腸 。所有患者在口服柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪，或者口服美沙拉嗪聯合局部美沙拉嗪給藥，或者口服美沙拉嗪聯合局部甲潑尼龍給藥后，炎癥都得到了緩解。僅有

6、部分患者在近端炎癥進展以后需要口服類固醇和/或免疫抑制劑治療。當近端結腸出現炎癥進展則被定義為活動期直腸炎，反之，則稱為緩解期直腸炎?；顒悠谥蹦c炎患者的隨訪結束于確診炎癥近端進展；緩解期直腸炎患者的隨訪結束于2001年2月。數據分析所有參數的比較都在兩組患者之間進行（活動期和緩解期直腸炎）。確診以后的最初一年未進行隨訪的患者和最終認為被誤診為潰瘍性直腸炎的患者，在統計分析時被排除在外。研究結果取平均值±標準誤差。在比較兩組患者數據時使用學生非配對t檢驗與Pearson x2檢驗。本研究用單因素和多因素分析來評價影響預后的因素。評估存活時間用Kaplan-Meier法，統計分析用Wil

7、coxon 實驗。首先對所有潰瘍性直腸炎患者的存活率進行分析，然后對患者和臨床變量進行分析。Cox比例風險模型用于分析存活時間與一組因變量之間的關系，并且用于評價與患者和臨床特征因素密切相關的每個變量的重要性。該模型包括以下變量：性別；發病年齡；年復發數；5-ASA口服治療；5-ASA局部給藥；皮質類固醇局部給藥。為了辨識與存活時間密切相關的可能的變量集，在實驗中逐步實施了或然率實驗方法。在每一步驟中，p=0.10作為進入標準；p=0.15作為移除標準。結果在該研究中，從674例確診為潰瘍性結腸炎的患者中選取138例潰瘍性直腸炎患者作為實驗對象。在結果分析中，28例患者被排除：其中12例未隨訪

8、；11例患者在隨訪中未發現腸粘膜中的內窺鏡和病理炎癥變化，因此，被認為屬于自限性直腸炎；2例進行性回腸炎并最終診斷為克羅恩??；3例水楊酸制劑過敏。最終有效病例為110例。近端炎癥進展共33例患者（30%）表現出近端炎癥進展（表1）：11例（33.3%）進展成乙狀結腸炎；13例（40%）進展成降結腸炎；9例（26.7%）進展成彌漫性結腸炎。 活動期直腸炎患者隨訪期平均為5年零4個月（范圍是4-240個月），緩解期直腸炎患者隨訪期平均為10年零4個月（范圍是16個表1 110例緩解期直腸炎和活動期直腸炎患者隨訪表疾病類型 數量 %緩解期直腸炎 77 70活動期直腸炎 33 30乙狀結腸炎 11 降

9、結腸炎 13彌漫性結腸炎 9表2 活動期直腸炎和緩解期直腸炎發病患者特征因素表參數 活動期直腸炎 緩解期直腸炎 P值 （33例） (77例)年齡/歲 42.57 ± 2.83 40.21 ± 1.85 NS 性別男 25 41 0.05女 8 36發病時炎癥程度 1.53 ± 0.83 1.31 ± 0.3 NS非吸煙者/吸煙者數 10/23 27/50 NS曾吸煙者/非吸煙者數 2/10 5/27 NS數字：平均數 ± 標準差 或 患者數。 NS：無意義月-408個月）。根據Kaplan-Meier法測算，潰瘍性直腸炎患者近端炎癥進展總累積率

10、分別為：5年，21%；10年，30%；20年，50%。 年齡，性別，吸煙史，兩組中患者初發病時炎癥程度見表2?；顒悠谥蹦c炎患者發病平均年齡為42.57± 2.83歲；緩解期直腸炎患者發病平均年齡40.21± 1.85歲，兩者沒有顯著的統計學差異。關于患者性別，男性患者在活動期直腸炎組發病比例比緩解期直腸炎組高（P < 0.05）。年齡，炎癥病理學分型和吸煙史在兩組患者中具有顯著差異。炎癥進展的風險致病因素表3顯示了在患者隨訪期中，兩組患者臨床復發數和治療維持時長。數據顯示活動期直腸炎患者年平均復發數明顯高于緩解期直腸炎患者（分別為3.36±0.26 和1.1

11、0 ± 0.09；P < 0.001,學生t實驗）。表3 隨訪期間兩組患者臨床數據參數 活動期直腸炎 緩解期直腸炎 P值 （33例） (77例)年復發數 3.36 ± 0.26 1.10 ± 0.09 <0.0015-ASA口服治療時長(月/年) 4.55 ± 0.62 8.42 ± 0.41 <0.0015-ASA局部給藥時長(月/年) 3.97 ± 0.76 2.73 ± 0.36 NS類固醇局部給藥時長(月/年) 1.15 ± 0.32 1.79 ± 0.38 NS數字：平均數 &

12、#177; 標準差。 NS：無意義而且，在活動期直腸炎組和緩解期直腸炎組比較中，前組口服美沙拉嗪年平均治療維持時長明顯短于后組。（分別是4.55 ± 0.62月/年 和 8.42 ± 0.41月/年；P < 0.001，學生t實驗）。 關于5-ASA局部給藥的年平均治療時長，活動期組比緩解期組長，但是不具有顯著的統計學意義。（分別為3.97 ± 0.76月/年和2.73 ± 0.36月/年 ；P = 0.101，學生t實驗）。另外，皮質類固醇局部給藥治療平均治療時長在兩組中相似。（分別為1.15 ± 0.32月/年和1.79 ±

13、 0.38月/年；P = 0.304）。在單因素分析中，近端炎癥進展的總風險在年復發超過2次( P < 0.001)的患者和5-ASA ( P < 0.05)口服時長較短的患者中都有明顯升高。活動期直腸炎組有顯著更多的患者接受了5-ASA ( P < 0.01)局部給藥治療。近端炎癥進展的相對風險提高與性別或者類固醇局部給藥沒有顯著關聯。（表4）表4 近端炎癥進展總風險的單因素分析參數 活動期直腸炎 緩解期直腸炎 P值 （33例） (77例)男性 25 (75.7) 41 (53.2) NS年超過2次復發患者數 26 (78.8) 4 (5.2) <0.0015-ASA

14、口服患者數 26 (78.8) 73 (94.8) <0.055-ASA局部給藥患者數 22 (66.7) 40 (51.9) <0.01類固醇局部給藥患者數 19 (57.6) 44 (57.1) NS數字/（%）。 NS：無意義在多因素分析中，與近端炎癥進展總風險提高呈現特異性相關的因素，是更高的年平均復發數【相對風險（RH）1.95】和更長的5-ASA (RH 1.15)或者類固醇(RH 1.37)局部給藥平均維持治療時長，而更長的5-ASA口服平均維持治療時長可以保護性地（RH 0.85）降低近端炎癥進展總風險（表5和圖1）。即使已經發生炎癥進展的患者，也均未發現并發癥，且

15、經適當的治療后都達到了臨床治愈。表5 多因素Cox比例風險模型：近端炎癥進展相對風險和95%置信區間變量 相對風險（95%CI）年復發數 1.95 (1.502.53)5-ASA口服治療 0.85 (0.760.94)5-ASA局部給藥 1.15 (1.051.26)類固醇局部給藥 1.37 (1.141.65)CI:置信區間圖1. 接受5-ASA口服治療和未接受5-ASA口服治療患者近端炎癥進展存活率比較討論潰瘍性直腸炎是一種局限于直腸的慢性炎性疾病，而結腸上段一般是完全正常的。然而，在一些病例中，炎癥浸潤至近端，使或多或少的部分大腸受累。在這些患者中，由于活動性潰瘍性結腸炎和直腸炎的不同臨

16、床進程，決定了臨床上不同的治療策略。在本研究中，那些初診為潰瘍性直腸炎并接受長期隨訪的患者，他們的臨床特征因素和臨床管理得到了回顧性評價。據我們所知，這是目前第一個關于潰瘍性直腸炎及疾病進展治療藥物類型和總攝入量評價的研究。本研究中的一些嘗試在于：識別區分緩解期直腸炎患者和活動期直腸炎患者的臨床特征因素；識別可能引發近端炎癥進展的風險因素。盡管發病年齡和臨床嚴重度也在因素研究范圍內，但是，在本研究中，沒有得出明確的正相關結論。1,2,5,6,11 Samuelsson et al6研究了潰瘍性結腸炎和潰瘍性直腸炎患者的非特異性致病因素，得出的結論是，在兩組患者間沒有顯著差異，除了前者比后者的患

17、者父母具有更高的社會地位和更低的吸煙史概率。相比較之下，Meucci et al 11研究發現，直腸炎近端進展風險在吸煙人群中更高。然而，Ayres et al2發現，在比較緩解期直腸炎及乙狀結腸炎和活動期同類疾病時，兩組患者在吸煙史和家族歷史方面沒有區別。在本研究中，在674名潰瘍性結腸炎患者中，有138名患者屬于潰瘍性直腸炎，發病率為20.5%，這一報道數字低于國際文獻報道，但與意大利最近的一項研究相似。11由于種種原因，最后只有110例病例被列入結果分析中。有意思的是，其中有10%初診為潰瘍性直腸炎的病例最終轉變成自限性疾病，這種情況在大腸炎癥中經常出現，尤其是當炎癥處于最遠端的時候。

18、本研究結果顯示，在隨訪期間，近端粘膜炎癥進展累計發生率分別是：5年，21%；10年，30%。這些數據在其他研究中也得到驗證。1-3,5,7,8 在這些研究中報道，炎癥進展發生率在5年內從5%到27%不等；在10年內從12%-49%不等。在本研究中，20年內近端炎癥進展累計發生率為50%，這個數字近于Powell-Tuck et al8 研究報道的29.1%和Meucci et al11研究報道的84%的平均數，在我們看來，這個數字更可靠。 然而，大腸近端炎癥進展的高發生率支持了最近的一種觀點：潰瘍性直腸炎只是潰瘍性結腸炎的一個分支，而不是一種單獨的疾病。事實上，至今為止，沒有研究提供證據支持潰

19、瘍性直腸炎作為一種單獨的疾病。據最早以精算分析來評估潰瘍性乙狀結腸炎進展風險因素的學者Langholz et al13 報道，患者在發病初期沒有確診的腹痛腹瀉等新癥狀，提示近端炎癥進展的更高發生率。在本研究中，在直腸炎進展至結腸近端患者和緩解期患者的比較中，前者比后者有顯著更高的年復發數。研究發現直腸炎的病情嚴重程度作為預測性因素，與病情進展速度成正相關。與這些證據對比的是Ayres et al2的研究，該研究在疾病進展患者與未有疾病進展患者的比較中，未發現二者在臨床復發數上的區別。盡管這樣，在68%的患者中，臨床癥狀惡化推進了炎癥進展。另外，Meucci et al11的研究數據和我們相同，

20、他發現，每年超過三次復發的患者近端炎癥進展比率顯著提高。 在潰瘍性直腸炎研究過程中一個有趣的因素是治療。早期研究已經顯示和證實標準醫學治療在促進潰瘍性直腸炎患者病情緩解中的效果，但是，目前還沒有防止炎癥近端進展的相關治療的數據發表。柳氮磺胺吡啶與美沙拉嗪是潰瘍性結腸炎患者的備選藥物，它們直接作用于結腸粘膜。事實上，也正如Frieri et al30描述的，5-ASA的藥物組織濃度與柳氮磺胺吡啶的活性成分是潰瘍性結腸炎能否獲得滿意療效的關鍵。不僅是潰瘍性結腸炎，對于克羅恩病，這些學者認為，為了有效預防其術后復發，同樣應該確保美沙拉嗪在新回腸末端足夠的藥物粘膜濃度。32這些研究使我們推測：口服美沙

21、拉嗪可能會（盡管迄今未證實）對潰瘍性直腸炎患者的未受累腸粘膜產生保護作用。在本研究中我們對這種假說給與了專門評估，我們發現口服美沙拉嗪在防止近端炎癥進展中起到了保護作用。事實上，本研究顯示，在隨訪研究期間，那些口服美沙拉嗪量越大的患者出現炎癥近端進展的比例越小。在本研究中，患者口服美沙拉嗪藥量由于不同的原因各有不同，比如初期水楊酸不能耐受或過敏；口服治療的較低依從性；患者自主用藥；患者要求局部用藥。相比較口服美沙拉嗪治療，美沙拉嗪和皮質類固醇局部給藥盡管可以有效減少復發病例，但是看起來對于預防近端炎癥進展效果不好。盡管這些結論僅僅出現在回顧性研究中，需要展望性研究的進一步證實，但是，起碼清晰地

22、說明了潰瘍性直腸炎患者美沙拉嗪灌腸14,16,21,23,24,28,29或栓劑15,1720,22,29局部維持給藥可能會有效防止復發，但是對于防止炎癥進展可能作用不足?？赡艿脑蚴牵涸谶@些患者體內，美沙拉嗪局部給藥不足以在未受累腸粘膜中達到有效的藥物組織濃度，而口服給藥能達到這個效果。實際上，由于乙狀結腸和降結腸的解剖結構，保留灌腸藥物很少能滲透到結腸近端。因此，我們認為，口服美沙拉嗪不僅僅應用于活動期潰瘍性結腸炎，而且也適用于潰瘍性直腸炎患者。結論本研究結果顯示，長期或維持口服5-ASA能為防止潰瘍性直腸炎患者的結腸近端炎癥進展帶來保護性療效。5-ASA或者皮質類固醇局部給藥對于結腸近端

23、炎癥進展治療效果不顯著。本結論需要進一步研究證實。致謝感謝Marian Shields女士校對本稿，Emanuela Rossi女士提供的技術支持，John Osborn教授提供的統計支持。參考文獻1. Niv Y, Bat L, Ron E. Change in the extent of colonic involvement in ulcerative colitis: a colonoscopic study. Am J Gastroenterol. 1987;82:10461051.2. Ayres RC, Gillen CD, Walmsley RS. Progression of

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