1、11928年弗萊明的發(fā)現，造就了青霉素的誕生，這一年被視為“抗生素元年”，開啟抗生素時代。1940年錢恩、弗羅里正式提純生產青霉素二戰(zhàn)期間 大規(guī)模應用2從此結束了感染疾病控制的黑暗年代青霉素使外科手術死亡率60% 15%相繼鏈霉素、金霉素、氯霉素、土霉素從放線菌和霉菌200個（2008年）較上個世紀人類平均壽命增加了近20歲，其中10歲歸功于抗生素3濫用的現狀（BMJ 1998;317:609）4懲罰-不良反應 氯霉素灰嬰綜合征 鏈霉素耳聾 四環(huán)素牙齒發(fā)育異常懲罰-耐藥的日益嚴重 耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）及MRCNS 超廣譜b-內酰胺酶（ESBL

2、） 耐萬古霉素的腸球菌（VRE） VR-MRSA5抗菌藥物濫用的后果 醫(yī)療資源巨大浪費 耐藥情況不斷惡化 二重感染危險增多 不必要的不良反應發(fā)生 等等等等多重耐藥和泛耐藥后抗生素時代67一、抗菌藥物基礎知識8抗生素抗菌素抗菌藥物抗微生物制劑9抗菌藥物的應用目的 預防，治療預防，治療抗菌藥物的品種選擇 經驗性和目標性（針對性）經驗性和目標性（針對性）抗菌藥物的使用方法 局部與全身（口服，肌注，靜脈）局部與全身（口服，肌注，靜脈） 單用與聯合單用與聯合抗菌治療的策略 序貫療法序貫療法 升階梯與降階梯治療升階梯與降階梯治療 輪換用藥輪換用藥10按作用機制11殺菌劑 b-內酰胺類、萬古霉素、喹諾酮、氨

3、基糖苷、磷霉素抑菌劑 大環(huán)內酯、四環(huán)素、氯霉素、林可霉素類、磺胺類按抗菌譜 窄譜 異煙肼、夫西地酸、氨曲南 廣譜 四環(huán)素、氟喹諾酮、碳青霉烯類、兩性霉素B12按化學結構 b-內酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)類） 氨基糖苷類 大環(huán)內酯類 喹諾酮類 四環(huán)素類 林可酰胺類 糖肽類 噁唑烷酮類 硝基咪唑類13抗真菌藥物 吡咯類（三唑類、咪唑類） 烯丙胺類（特比萘芬） 多烯類（兩性霉素B） 棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）14天然耐藥（固有耐藥） G-對萬古霉素，肺炎克雷伯桿菌對氨芐西林后天耐藥 染色體介導自發(fā)突變（1/1061/108） 質粒介導耐藥基因轉移耐藥基因表達形式

4、產生滅活酶使藥物失活，如b-內酰胺酶 靶位點的改變 b-內酰胺、萬古 膜滲透性改變銅綠對b-內酰胺 泵出機制喹諾酮15抗生素的選擇壓力篩選敏感菌落中存敏感菌落中存在著自發(fā)的突在著自發(fā)的突變菌株變菌株藥物治療藥物治療給予抗菌治療后給予抗菌治療后，因為敏感菌株，因為敏感菌株的相繼死亡，突的相繼死亡，突變菌株被選擇出變菌株被選擇出來來在治療過程中在治療過程中耐藥成為臨床耐藥成為臨床表現表現耐藥的克隆耐藥的克隆在過去曾是在過去曾是敏感的菌落敏感的菌落中生長中生長16交叉感染傳播和擴散 特別是廣譜抗生素選擇壓力大的病房特別是廣譜抗生素選擇壓力大的病房 通過醫(yī)護人員的手，以及設備和空氣等傳通過醫(yī)護人員的手

5、，以及設備和空氣等傳播播 ICUICU外科，醫(yī)院外科，醫(yī)院社區(qū)社區(qū) 隔離和手消制度是控制耐藥菌泛濫的關鍵隔離和手消制度是控制耐藥菌泛濫的關鍵17G+球菌 葡萄球菌屬 金黃色葡萄球菌MSSA，MRSA 凝固酶陰性葡萄球菌MSCNS，MRCNS 鏈球菌屬 化膿鏈球菌（b-溶血） 草綠色鏈球菌（a-溶血） 肺炎鏈球菌（雙球菌） 腸球菌屬 糞腸球菌 屎腸球菌18G+桿菌 無芽孢桿菌 棒狀桿菌白喉桿菌 李斯特菌 有芽孢桿菌 炭疽桿菌（需氧菌） 艱難梭菌（厭氧菌）19G-桿菌 腸桿菌科 腸桿菌屬：產氣、陰溝 埃希菌屬：大腸埃希菌 志賀菌屬：痢疾桿菌 克雷伯菌屬：肺克、產酸克 變形菌屬：奇異變形桿菌 沙門菌

6、屬：傷寒、副傷寒沙門菌、腸炎沙門菌 沙雷菌屬： 其它：枸櫞酸桿菌屬、摩根菌屬20G-桿菌 嗜血桿菌屬：流感、副流感嗜血桿菌 軍團菌屬：嗜肺軍團菌 彎曲桿菌屬：空腸、大腸彎曲菌 螺旋菌屬：幽門螺旋菌 弧菌屬：霍亂弧菌 假單胞屬：銅綠假單胞菌、嗜麥芽寡養(yǎng)假單胞菌（嗜麥芽黃單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌） 不動桿菌 產堿桿菌21G-球菌 淋病奈瑟菌（淋球菌） 腦膜炎奈瑟菌（腦膜炎雙球菌）22厭氧菌1.消化球菌屬2.消化鏈球菌屬G+無芽孢厭氧球菌1.韋榮球菌屬 2.氨基酸球菌屬3.巨大球菌屬G-無芽孢厭氧球菌 1.脆弱類桿菌2.梭桿菌屬G-無芽孢厭氧桿菌1.雙歧桿菌屬2.乳酸桿菌屬3.丙酸桿菌屬4.真 桿

7、菌 屬5.放 線 菌 屬G+無芽孢厭氧桿菌無芽孢厭氧菌 1.破傷風梭菌2.肉毒梭菌 3.產氣夾膜梭菌4.艱難梭菌G+厭氧芽孢梭菌屬有芽孢厭氧菌厭氧菌23二、抗菌藥物臨床應用基本原則242.1 治療應用基本原則2.2 預防應用基本原則2.3 特殊病生理患者應用的基本原則2526選擇治療方案選擇治療方案選擇藥物選擇藥物病原學病原學指征指征27發(fā)熱的原因發(fā)熱的原因感染感染( (細菌細菌/ /病毒等病毒等) )炎癥反應炎癥反應腫瘤腫瘤壞死物吸收壞死物吸收( (手術手術) )中樞中樞其它其它發(fā)熱感染的患者一定發(fā)熱？感染的患者一定發(fā)熱？答案：否答案：否.28感染綜合分析判定存在感染綜合分析判定存在感染29

8、理想狀態(tài) 必須在開始抗菌藥物治療前 留取相應標本送培養(yǎng) 根據培養(yǎng)和藥敏結果選擇 病情危重盡快給予治療留標本培養(yǎng) 陰性結果或假陽性結果 醫(yī)生沒有意識 患者不配合30 感染存在31 感染存在32呼吸道感染 上呼吸道感染：病毒為主，通常無需抗感染治療 社區(qū)獲得性肺炎：肺炎球菌/流感嗜血桿菌/卡他莫拉菌/支原體/衣原體/軍團菌/病毒 醫(yī)院獲得性肺炎：銅綠假單孢菌/ MRSA/不動桿菌/產ESBL的肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌33皮膚軟組織感染 癤/癰/丹毒: 金葡菌/化膿鏈球菌 壞死性筋膜炎:化膿性鏈球菌、嗜鹽弧菌、親水氣單胞菌屬 氣性壞疽:產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、敗血梭狀芽胞桿菌、溶組織梭菌或諾維梭菌 I

9、類切口手術后: G+球菌（葡萄球菌、鏈球菌） II、III類切口手術后：需氧菌和厭氧菌的混合感染(結腸/膽道/陰道等)34泌尿道感染 社區(qū)（非復雜性）： 院內（復雜性）：變形桿菌、銅綠假單孢菌、腸球菌、克雷伯桿菌、念珠菌 膿腫：金葡菌、大腸桿菌35中樞神經系統感染36循環(huán)系統（心內膜炎、敗血癥） 醫(yī)院外的感染性心內膜炎：草綠色鏈球菌/葡萄球菌/腸球菌 人工瓣膜的感染性心內膜炎：腸桿菌科/腸球菌/金葡球菌（MRSA/CNS）/念珠菌 化膿性心包炎：金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸桿菌 風濕熱：A族鏈球菌 敗血癥：37腹腔感染 腹膜炎 腹腔膿腫 胰腺炎 膽道感染 闌尾炎3839根據病原菌種類和

10、藥敏結果選擇 經驗性治療病原體、部位 注意體外試驗的局限性根據作用特點和藥代動力學特點 靶向性局部器官組織濃度根據患者病生理情況選擇 肝功異常 腎功異常 老年人 兒童 妊娠 哺乳期40給藥途徑 病情嚴重程度 生物利用度單次劑量和次數 病情嚴重程度 PK/PD理論 特殊病生理療程的選擇 注意評估療效 權衡利弊聯合用藥41聯合用藥指征 病因未明的嚴重感染（感染性休克、重癥肺炎） 單一抗菌藥物難以控制的混合感染（需氧和厭氧） 單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染（IE） 聯合用藥可顯著增加抗菌作用(銅綠、隱球菌) 感染部位抗菌藥物不易滲入(化膿性腦膜炎) 較長期用藥細菌易產生耐藥（結核）4243用于預防一

11、種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細菌入侵，則往往無效。預防在一段時間內發(fā)生的感染可能有效；長期預防用藥，常不能達到目的。44患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預防用藥應盡量不用或少用。對免疫缺陷患者，宜嚴密觀察其病情，一旦出現感染征兆時，在送檢有關標本作培養(yǎng)同時，首先給予經驗治療。如：HIV患者 移植患者45通常不宜常規(guī)預防性應用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克（除感染性）、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等患者。46目的：預防手術后切口感染，以及清潔-污染（II類）或

12、污染（III類）手術后手術部位感染及術后可能發(fā)生的全身性感染。手術部位感染（surgical site infection, SSI）包括手術切口和手術深部器官或腔隙的感染 切口淺部感染 切口深部感染 器官腔隙感染 （縫線膿點及戳孔周圍感染不列為手術部位感染）47SSI發(fā)生率 19861986年年 19961996年美國年美國593344593344例手術，發(fā)生例手術，發(fā)生SSI SSI 1552315523次，占次，占2.62%2.62%。 1997.101997.10 2001.9, 2001.9, 英國英國152152所醫(yī)院報告了所醫(yī)院報告了7473474734例例手術的手術的31513

13、151例，占例，占4.22%4.22%。4849用藥依據手術野有否污染或污染可能手術切口分類清潔手術：手術野為人體部位，局部、，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。 清潔-污染手術：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術，如經口咽部大手術、經陰道子宮切除術、經直腸前列腺手術，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術。 污染手術：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經擴創(chuàng)等已造成手術野嚴重污染的手術。 50清潔手術（I類切口）手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥物 手術范圍大、時間長、污染機會增加 手術涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果者，如頭顱手術

14、、心臟手術、眼內手術等 異物植入手術，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關節(jié)置換等 高齡或免疫缺陷者等高危人群 51清潔-污染手術（II類切口）手術部位涉及開放性腔道，存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術野引致感染，故此類手術需預防用抗菌藥物。 52污染手術（III類切口）此類手術需預防用抗菌藥物 術前已存在細菌性感染的手術，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術、氣性壞疽截肢術等，屬抗菌藥物治療性應用，不屬預防應用范疇。53手術名稱手術名稱抗菌藥物選擇抗菌藥物選擇顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲

15、硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術 第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術、脊柱融合術、關節(jié)置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰

16、道時可加用甲硝唑剖宮產第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）54類切口手術常用預防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定。類切口手術常用預防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉 1-2g；頭孢拉定 1-2g；頭孢呋辛 1.5g；頭孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。對-內酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預防革蘭氏陰性桿菌感染。必要時可聯合使用。耐甲氧西林葡萄球菌檢出率高的醫(yī)療機構，如進行人工材料植入手術（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染。55術前：切皮前0.52h給藥，或麻醉開始時給藥術中：手術時間超過3小時

17、，或失血量大（1500 ml），可手術中給予第2劑術后：抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束后4小時，總的預防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。清潔手術：時間較短(5090ml/min；1050ml/min ； 10ml/min（140-年齡）年齡） 標準體重標準體重72 Scr（mg/dL）（140-年齡）年齡） 標準體重標準體重0.818 Scr（m mmol/L）62特點 組織器官呈生理性退行性變（腎功能、肝功能） 免疫功能也見減退 發(fā)生不良反應多見，但不典型 用藥注意事項 腎功減退，成人正常劑量，可能造成蓄積估算肌酐清除率，調整給藥方案 易發(fā)生不良反選用低

18、毒殺菌劑抗菌藥物，毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應盡可能避免應用，注意血藥濃度監(jiān)測63藥物的給藥間期通常較成人或年長兒為長主要經肝臟代謝的抗菌藥(如氯霉素、磺胺藥)及經腎排泄的抗菌藥(如氨基糖苷類、萬古霉素)應盡量避免應用，必須采用時應進行血藥濃度監(jiān)測不可用氟喹諾酮類不宜肌注給藥需按日齡而調整給藥方案(1個月內)64抗菌藥物不良反應發(fā)生機制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足，氯霉素與其結合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦性核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結合位置喹諾酮類軟骨損害(動物)不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染藥物與鈣絡合沉積在牙齒和骨骼中氨基糖苷類腎、耳毒

19、性腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，致血藥濃度升高萬古霉素腎、耳毒性同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血性貧血新生兒紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶65A類：在孕婦中進行的研究無危險性B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，而人類研究無危險性C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應用可能利大于弊D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應用獲益可能大X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益6667藥物的乳汁分泌，通常不超過哺乳期患者每日用藥量的1%（依據說明書）少數藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等青霉素類、頭孢

20、菌素類等內酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現不良反應哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳 68692004年指導原則提出2006年吉林大學已實行200848和200938號文件再次強調70分級原則非限制使用：經臨床長期應用證明安全、有效、副作用少，對細菌耐藥性影響較小，價格相對低廉的抗菌藥物。限制使用：與非限制作用的抗菌藥物相比較，在藥物療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等方面存在局限性，不宜作為首選推薦使用的抗菌藥物 特殊使用：不良反應明顯不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上

21、市的抗菌藥物；藥品價格昂貴的抗菌藥物；其它特殊需要限制使用的抗菌藥物。71分級管理辦法 使用權限 非限制經治和住院醫(yī)師以上 限制主治醫(yī)師以上 特殊主任醫(yī)師、科主任 不得越權或超范圍使用抗菌藥物，臨床需要時，應嚴格履行越級審批手續(xù)，填寫審批表 特殊情況時，經治醫(yī)師可越權用抗菌藥物，病歷中應及時記錄使用原因分析，并盡快后補越級 臨床上越級使用抗菌藥物三次及以上時，須全科會診或經醫(yī)務科審批后方可執(zhí)行 （新的辦法即將實施）72分級表分級目錄（OA網藥劑中心）73外科手術I類切口預防用藥氟喹諾酮合理使用分級管理微生物耐藥性監(jiān)測74重點加強類切口手術預防用藥的管理和控制 類切口手術一般不預防使用抗菌藥物

22、確需使用時，要嚴格掌握適應證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間 給藥方法要按照抗菌藥物臨床應用指導原則有關規(guī)定，術前0.5-2小時內，或麻醉開始時首次給藥；手術時間超過3小時或失血量大于1500ml，術中可給予第二劑 總預防用藥時間一般不超過24小時，個別情況可延長至48小時。75進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理 經驗性治療僅限于腸道感染、CAP和社區(qū)獲得性泌尿系統感染 其它應用，參照藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥 對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選 76嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度 “特殊使用”類別：（一）四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。77加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監(jiān)測工作 建立抗菌藥物臨床應用預警機制 （一）對主要目標細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應及時將預警信息通報本機構醫(yī)務人員。（二）對主要目標細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應慎重經驗用藥。（三）對主要