1、Medtronic Confidential1急性急性(jxng)痛性神經(jīng)病痛性神經(jīng)病變變 葉小珍第一頁，共三十五頁。Medtronic Confidential2名稱(mngchng) Insulin neuritis or treatment induced neuropathy” acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control Diabetic neuropathic cachexia”第二頁，共三十五頁。Medtronic Confidential3急性(jxng)痛性神經(jīng)病變 定義： 一種急性起病的可逆的以嚴(yán)重

2、遠(yuǎn)端肢體疼痛、周圍神經(jīng)纖維損害和自主功能紊亂為特征的綜合征。癥狀包括手足燒灼樣疼痛，足多于手，感覺異常和觸痛；疼痛限制正常功能，并且常常干擾行走和日?；顒?；疼痛亦可影響其他(qt)部位包括軀干、腹部或身體各個部位。第三頁，共三十五頁。Medtronic Confidential4急性(jxng)痛性神經(jīng)病變分類： （1）神經(jīng)病變的發(fā)生、惡化與快速血糖控制、HbA1c短期內(nèi)顯著下降顯著相關(guān)，稱之為快速血糖控制所致急性痛性神經(jīng)病變（ APDNRGC ），作為一個新的疾病單元被劃歸為醫(yī)源性的并發(fā)癥。（2）當(dāng)急性痛性神經(jīng)病變合并體重(tzhng)迅速大幅度下降時，稱為“糖尿病神經(jīng)性惡病質(zhì) （DNC）”

3、第四頁，共三十五頁。Medtronic Confidential5快速血糖控制(kngzh)所致急性痛性神經(jīng)病變 1933年，Caravati是第一個描述胰島素性神經(jīng)炎的人，對糖尿病患者進(jìn)行胰島素治療后立即出現(xiàn)(chxin)疼痛性神經(jīng)病。第五頁，共三十五頁。Medtronic Confidential6特點(tdin) 可發(fā)于1型和2型糖尿病患者， 前期血糖控制(kngzh)很差 用胰島素或降糖藥物均可出現(xiàn) 血糖、糖化血紅蛋白短期內(nèi)迅速下降 中青年男性多見，兒童罕見 可逆的、自限性的第六頁，共三十五頁。Medtronic Confidential7臨床表現(xiàn) 癥狀(zhngzhung)包括手足燒

4、灼樣疼痛，足多于手，感覺異常和觸痛；疼痛限制正常功能，并且常常干擾行走和日常活動。 疼痛可影響其他部位包括軀干、腹部或身體各個部位。第七頁，共三十五頁。Medtronic Confidential8病因?qū)W和神經(jīng)(shnjng)生理學(xué)電生理學(xué)的測定與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。電生理學(xué)的測定與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。 神經(jīng)傳導(dǎo)檢查只有輕微異常。 損傷(snshng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加。 可能不是外周神經(jīng)起源，而是脊(髓)神經(jīng)節(jié)或脊神經(jīng)后柱被軀體感覺誘發(fā)電位異常增強(qiáng)影響而發(fā)生病理生理學(xué)異常增高的第八頁，共三十五頁。Medtronic Confidential9病因?qū)W和神經(jīng)(shnj

5、ng)生理學(xué)病因尚不明確，可能(knng)與以下因素有關(guān)（假說）：代謝異常代謝異常神經(jīng)組織周圍的神經(jīng)內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變（神經(jīng)組織周圍的神經(jīng)內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變（神經(jīng)內(nèi)膜局部缺血）神經(jīng)變性神經(jīng)變性(低血糖致微血管神經(jīng)損害、神經(jīng)再生超興奮)對胰島素的免疫反應(yīng)對胰島素的免疫反應(yīng)遺傳缺陷遺傳缺陷第九頁，共三十五頁。Medtronic Confidential10(一)代謝代謝(dixi)異常異常 可能與血糖驟降致血漿滲透壓改變過快與血糖驟降致血漿滲透壓改變過快有關(guān)。 神經(jīng)元的神經(jīng)元的ATP酶（酶（Na-k泵）調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)組織的大泵）調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)組織的大部分能量利用部分能量利用 ATP酶復(fù)合物不是由胰

6、島素直接調(diào)節(jié)的，而是由高血糖和接下來的一系列代謝活動所調(diào)節(jié)的，這種系列代謝活動包括由葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨醇的減少和其它ATP酶調(diào)節(jié)劑比如肌醇的累積。 ATP酶復(fù)合物的失活酶復(fù)合物的失活可使軸突內(nèi)鈉離子濃度增加5倍，再加上細(xì)胞內(nèi)山梨醇的累積，可導(dǎo)致滲透壓的增高，引起急性神經(jīng)損害和神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。 根據(jù)高血糖引發(fā)的代謝改變，并且高血糖引發(fā)的代謝改變，并且(bngqi)快速糾正高快速糾正高血糖也可發(fā)生類似的生化改變，可以部分解釋患者血糖也可發(fā)生類似的生化改變，可以部分解釋患者發(fā)生的胰島素性神經(jīng)炎。發(fā)生的胰島素性神經(jīng)炎。第十頁，共三十五頁。Medtronic Confidential11（二）神經(jīng)神經(jīng)(sh

7、njng)內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變 部分研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外膜的營養(yǎng)血管解剖是異常的，神經(jīng)外膜的營養(yǎng)血管解剖是異常的，這種情況先前曾被認(rèn)為是純粹的新陳代謝緣故。 Tesfaye曾報道神經(jīng)攝影神經(jīng)攝影(shyng)可以看到豐富的神可以看到豐富的神經(jīng)外膜營養(yǎng)血管，但是這些血管有嚴(yán)重的異常，經(jīng)外膜營養(yǎng)血管，但是這些血管有嚴(yán)重的異常，即在所有病人中出現(xiàn)了小動脈衰減、曲折性和動即在所有病人中出現(xiàn)了小動脈衰減、曲折性和動靜脈分流。靜脈分流。 同時觀察到了增殖的神經(jīng)新血管增殖的神經(jīng)新血管，這些血管和在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的有驚人的相似，且比正常的血管更容易漏熒光素；同時也觀察到了靜脈擴(kuò)張或曲折。第十一頁，

8、共三十五頁。Medtronic Confidential12（二）神經(jīng)神經(jīng)(shnjng)內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變內(nèi)膜的血流動力學(xué)改變 神經(jīng)外膜動靜脈分流的存在和一個好的類似視網(wǎng)膜新血管的血管網(wǎng)絡(luò)，可能導(dǎo)致了一個竊取效應(yīng)竊取效應(yīng)，這表現(xiàn)(bioxin)為神經(jīng)內(nèi)膜的缺血神經(jīng)內(nèi)膜的缺血。 這個過程在神經(jīng)痛的發(fā)生中可能是很重要的，并且進(jìn)一步支持血管因素在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中的重要性。 這項研究表明胰島素神經(jīng)炎患者神經(jīng)外膜血管形態(tài)學(xué)有明顯的異常，支持了微血管因素在糖尿病性神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中是一項重要因素的觀點。 第十二頁，共三十五頁。Medtronic Confidential13（三）神經(jīng)(shnj

9、ng)變性神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘和軸索變性。神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘和軸索變性。1、相對低血糖致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和微血管神經(jīng)損害、相對低血糖致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和微血管神經(jīng)損害 血糖是神經(jīng)系統(tǒng)最主要的能量供應(yīng)來源，因此神經(jīng)系統(tǒng)對低血糖特別敏感。 隨著血糖的快速下降，需要中高度血糖濃度滋養(yǎng)的脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。 除了血糖水平快速糾正，多發(fā)的低血糖事件可能誘發(fā)微血管改變(gibin)和延長的低血糖可致軸索變性。 快速血糖下降所致的相對低血糖，即使血糖水平在正常范圍，均可能觸發(fā)神經(jīng)性癥狀。第十三頁，共三十五頁。Medtronic Confidential14（三）神經(jīng)(shnjng)變性2、神經(jīng)纖

10、維再生超興奮性神經(jīng)纖維再生超興奮性 神經(jīng)纖維的自發(fā)性去極化可引起麻木、感覺異常和疼痛。 在這種情況下，神經(jīng)病變引起的疼痛的急性發(fā)作可反應(yīng)已被損壞神經(jīng)纖維的修復(fù)與再生，同時反應(yīng)著病情的好轉(zhuǎn)。 因此，學(xué)者認(rèn)為急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)生與隨著血糖控制(kngzh)、損傷的神經(jīng)纖維修復(fù)與再生有關(guān)。 早有研究顯示病變初期采取良好的治療措施使血糖控制良好后可促進(jìn)軸索的再生，再生軸索的芽突引發(fā)的異位神經(jīng)沖動是引起疼痛的原因。第十四頁，共三十五頁。Medtronic Confidential15（三）神經(jīng)(shnjng)變性 Asbury 和 Fields把這種疼痛描述為“鈍性觸物痛”，是由細(xì)纖維神經(jīng)元的無髓鞘軸

11、索芽突（再生）的超興奮性及快速再生能力引發(fā)的異位神經(jīng)沖動引起的。 Gibbons和Freeman進(jìn)行了皮膚(p f)活檢和表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度分析，證明無髓鞘的或輕度有髓鞘的神經(jīng)纖維損害與快速血糖控制有關(guān)。然而，這些細(xì)纖維神經(jīng)元通常在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變、調(diào)節(jié)皮膚(p f)針刺、溫度覺、自主功能所影響，盡管在患者中這些功能本身并沒有減弱。 因此，神經(jīng)再生并不能完全解釋急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。 此外，患者的快速恢復(fù)，癥狀一般在發(fā)生后3月內(nèi)恢復(fù)正常，說明可能是代謝異常而不是神經(jīng)再生引起患者的急性痛性神經(jīng)病變。第十五頁，共三十五頁。Medtronic Confidential16（四）胰島素的免

12、疫胰島素的免疫(miny)反應(yīng)反應(yīng) Jennifer認(rèn)為是胰島素的免疫反應(yīng)是快速血糖控制引發(fā)胰島素的免疫反應(yīng)是快速血糖控制引發(fā)急性痛性神經(jīng)病變的機(jī)制之一急性痛性神經(jīng)病變的機(jī)制之一。 胰島素自身抗體可能像免疫學(xué)機(jī)制已證明的抗磷脂胰島素自身抗體可能像免疫學(xué)機(jī)制已證明的抗磷脂抗體和抗體和類腫瘤性抗體一樣是神經(jīng)病變的基礎(chǔ)一樣是神經(jīng)病變的基礎(chǔ)。 1型糖尿病患者的胰島素自身抗體滴度與發(fā)病年齡(ninlng)成負(fù)相關(guān)。滴度最高的主要見于年輕小孩，12歲以上小孩較少。 盡管病人的胰島素自身抗體無顯著增高，只有其中一個14歲患者的滴度顯著增高，這也提示胰島素抗原與多發(fā)性神經(jīng)病變有關(guān)。 另有文獻(xiàn)報道與胰島素受體抗

13、體引起的低血糖事件有關(guān) 第十六頁，共三十五頁。Medtronic Confidential17（五）遺傳(ychun)缺陷 亦有人提出l線粒體 tRNA 成熟位點3243的遺傳缺陷是病因?qū)W之一，但并未獲得(hud)證實。第十七頁，共三十五頁。Medtronic Confidential18治療(zhlio) APDNRGC 的治療是很難的，因為其病理生理學(xué)不明確，且疼痛的緩解仍然比較困難。 充分證據(jù)顯示臨床癥狀的恢復(fù)與糖尿病的持續(xù)治療相關(guān)。用于緩解臨床癥狀的藥物并不總是有效，且副作用大。 許多神經(jīng)性的鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和抗驚厥劑都應(yīng)用，但效果欠佳。 盡管三環(huán)類抗抑郁藥被當(dāng)作一線用藥，但常常有患者

14、因不能耐受其副作用而停用。 無論是APDNRGC還是糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)，盡管使用多種鎮(zhèn)痛藥，疼痛仍存在治療抵抗。 急性痛性神經(jīng)病變是自限性的，并且對簡單自限性的，并且對簡單(jindn)的的對癥治療有應(yīng)答對癥治療有應(yīng)答。第十八頁，共三十五頁。Medtronic Confidential19糖尿病神經(jīng)(shnjng)惡病質(zhì) 當(dāng)急性痛性神經(jīng)病變合并體重迅速大幅度下降時，稱為“糖尿病神經(jīng)性惡病質(zhì) (Diabetic neuropathic cachexia，DNC) 1973年由Ellenberg首次報道，6個男性糖尿病患者(hunzh)既有體重顯著下降（降至原有體重地方60%），又有嚴(yán)重的兩側(cè)對稱的

15、神經(jīng)性疼痛、性無能及抑郁。 每一個患者的病情都很重，以致于一開始的診斷都高度懷疑是惡性腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)癌轉(zhuǎn)移。第十九頁，共三十五頁。Medtronic Confidential20糖尿病神經(jīng)(shnjng)惡病質(zhì) 可發(fā)于T1DM和T2DM患者，但中年T2DM多見 與糖尿病的病程無關(guān) 男性多見 該病發(fā)生于糖尿病診斷之時甚至糖尿病診斷之前。 短期內(nèi)體重下降(xijing)顯著（降至原有體重地方60%）第二十頁，共三十五頁。Medtronic Confidential21糖尿病神經(jīng)(shnjng)惡病質(zhì) DNC患者的典型癥狀是遠(yuǎn)端肢體可影響整個雙下肢嚴(yán)重?zé)茦犹弁矗悴刻弁醋蠲黠@。 疼痛可波及雙手、腹

16、部、軀干。 異常性疼痛和感覺過敏是最主要癥狀，且可嚴(yán)重到即使穿很輕的衣服也感覺不舒服。 癥狀于夜間加重。 感覺缺失很輕甚至沒有，且在臨床體檢評估中沒有疼痛的分布部位廣泛。 起始癥狀主要(zhyo)包括全身消瘦和虛弱，特別是雙下肢大腿處。疾病進(jìn)展時反射反應(yīng)下降或者缺失。第二十一頁，共三十五頁。Medtronic Confidential22糖尿病神經(jīng)(shnjng)惡病質(zhì) DNC患者體重下降顯著（降至原有體重地方60%），很瘦弱。這常常使人考慮是否存在潛在的惡性腫瘤，在診斷過程中往往做了很多進(jìn)一步的關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)檢查。 體重下降特別是體重下降最多的時候與神經(jīng)性疼痛高峰密切相關(guān)。 Ellenbe

17、rg強(qiáng)調(diào)DNC患者中抑郁癥和其與厭食癥、體重減輕關(guān)系的重要性。痛性神經(jīng)病變可引起(ynq)抑郁癥已很明確，但在DNC中，抑郁癥是其綜合征癥狀的其中一部分表現(xiàn)而不是其致病原因更不是因疼痛引起(ynq)的反應(yīng)性抑郁。該原因尚不明確。 第二十二頁，共三十五頁。Medtronic Confidential23糖尿病神經(jīng)(shnjng)惡病質(zhì) 典型的是糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)有一個單相過程，目前只報道一個40歲的西班牙患者DNC復(fù)發(fā) 糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)是可逆的，經(jīng)充分的血糖控制、隨著體重的恢復(fù)，數(shù)周至數(shù)月后疼后疼痛可緩解 遠(yuǎn)端肢體(zht)麻木而不是疼痛是該綜合征之后的長期后遺癥 該病預(yù)后良好，且癥狀于1-2年完

18、全緩解。第二十三頁，共三十五頁。Medtronic Confidential24病因?qū)W及神經(jīng)(shnjng)生理學(xué)DNC的病因尚不明確。 有趣的是DNC與其他糖尿病微血管并發(fā)癥無明顯相關(guān)。 電生理學(xué)檢查示發(fā)動電位和感覺活動電位幅度均下降，傳導(dǎo)速度輕度下降，與軸突損害或變性一致。 痊愈的比率高和許多患者臨床完全恢復(fù)，這顯示(xinsh)軸突變性僅局限于末梢。這也能解釋DNC是可逆的特點及神經(jīng)傳導(dǎo)下降相對較輕。 傳導(dǎo)速度和幅度下降的電生理學(xué)異常隨著癥狀緩解而恢復(fù)正常，這提示疼痛癥狀的改善與神經(jīng)纖維的修復(fù)有關(guān)。第二十四頁，共三十五頁。Medtronic Confidential25病因?qū)W及神經(jīng)(sh

19、njng)生理學(xué) 盡管目前尚無公認(rèn)的發(fā)病(f bng)機(jī)制，體重下降本身在神經(jīng)癥狀的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。 急性痛性神經(jīng)病變與體重顯著下降密切相關(guān)，名為糖尿病細(xì)神經(jīng)叢病變 （diabetic radiculoplexus neuropathies） 此外，痛性神經(jīng)病變亦可見于神經(jīng)性厭食患者。第二十五頁，共三十五頁。Medtronic Confidential26病理學(xué) 神經(jīng)和肌肉活檢示神經(jīng)原性肌萎縮和神經(jīng)滋養(yǎng)血管軸索變性,炎癥細(xì)胞(xbo)及淀粉樣沉著物顯著缺乏。 中度缺失的有髓鞘神經(jīng)纖維，急性軸索變性和單節(jié)段性脫髓鞘均有報道。 這說明DCN并不是一個類似典型糖尿病神經(jīng)病變的微血管病變過

20、程，且也解釋了為什么DCN是可逆的。第二十六頁，共三十五頁。Medtronic Confidential27治療(zhlio) DNC是自限性的，其治療往往隨著糖尿病的控制而改善。 DNC的急性痛性神經(jīng)病變的疼痛治療目前仍有一定的挑戰(zhàn)。 許多神經(jīng)性的鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和抗驚厥劑都應(yīng)用，但效果欠佳。 目前沒有證據(jù)支持哪一個鎮(zhèn)痛藥比另一個好 早期營養(yǎng)支持 胰酶的使用 體重恢復(fù)后疼痛緩解體重恢復(fù)后疼痛緩解(hun ji)，無論有無使用胰島素。第二十七頁，共三十五頁。Medtronic Confidential28治療(zhlio) 在早期病例報道中Gade等強(qiáng)調(diào)氟奮乃靜和阿米替林聯(lián)用可快速且持續(xù)改善疼

21、痛癥狀。但不幸的是氟奮乃靜會引起輕度的運動紊亂，從而停用改為(i wi)阿米替林作為后續(xù)的單一療法。 有報道一例35歲男性DNC患者，聯(lián)用tricyclic和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑抗抑郁藥及加巴噴丁治療后成功治愈。 4個DNC患者發(fā)現(xiàn)有吸收不良，考慮胰腺機(jī)能障礙可能是其中的一個原因。每個患者均給予高熱卡飲食和胰島素輸注，但直到口服補(bǔ)充胰酶，體重才增加，疼痛癥狀才緩解控制。胰島功能紊亂仍然存在。一個年輕的女性DNC患者補(bǔ)充胰酶后在6周內(nèi)緩解，為早期營養(yǎng)支持的好處進(jìn)一步提供了證據(jù)。第二十八頁，共三十五頁。Medtronic Confidential29治療(zhlio) 三環(huán)抗抑郁劑：艾拉法辛

22、、鹽酸丙咪嗪、度洛西汀 阿片制劑(zhj) 苯妥英鈉、卡馬西平、氯普噻噸、甲苯吡卓、阿米替林、加巴噴丁(抗焦慮藥) 甲鈷胺、凱時無效？第二十九頁，共三十五頁。Medtronic Confidential30病例(bngl)一 Wilson 報道一例13歲的1型糖尿病男孩，酮癥酸中毒起病，病史13月，予以來得時+賴脯人胰島素降糖治療。 9周后糖化血紅蛋白從14.1%下降到7.6%，雙下肢疼痛和感覺異常6周，發(fā)生嚴(yán)重的雙下肢疼痛而不能行走。 予以加巴噴丁、對乙酰氨基酚、氫可酮止痛無明顯效果。減少胰島素劑量，繼續(xù)(jx)服用加巴噴丁，停用對乙酰氨基酚、氫可酮，加用苯妥英鈉。 7周后停用所有藥物，3月后患者癥狀明顯緩解，恢復(fù)行走。第三十頁，共三十五頁。Medtronic Confidential31病例(bngl)二 Llewelyn報道1例18歲女孩，1型糖尿病，即使用胰島素治療，但8年內(nèi)血糖控制很差，糖化血紅蛋白白18%，遂住院予以胰島素泵治療。 6周后糖化血紅蛋白降至至8.5%，期間(qjin)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的雙下肢燒灼樣疼痛，伴麻刺感和踝反射缺失。 予以阿片制劑止痛，應(yīng)用卡馬西平、苯妥英鈉無效。 6月后癥狀緩