1、實驗十七 氟哌酸（Norfloxacin）的合成一、目的要求1. 通過對氟哌酸合成，對新藥研制過程有一基本認識。2. 通過對氟哌酸合成路線的比較，掌握選擇實際生產工藝的幾個基本要求。3. 通過實際操作，對涉及到的各類反應特點、機制、操作要求、反應終點的控制等，進一步鞏固有機化學試驗的基本操作，領會掌握理論知識。4. 掌握各部中間體的質量控制方法。二、實驗原理氟哌酸的化學名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxyli

2、c acid，化學結構式為：氟哌酸為微黃色針狀晶體或結晶性粉末，mp.216220，易溶于酸及堿，為溶于水。氟哌酸的制備方法很多，按不同原料及路線劃分可有十幾種。我國工業生產以路線一為主。近幾年來，許多新工藝在氟哌酸生產中獲得應用，其中以路線二，即硼鰲合物法收率高，操作簡便，單耗低，且質量較好。合成路線如下：路線一：路線二：三、實驗方法（一）3，4-二氯硝基苯的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的四頸瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷卻下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使溫度保持在50以下。滴加完畢，換滴液漏斗，于4050內滴加鄰二氯苯35 g，40 min內滴完，升溫至60，反應

3、2 h，靜置分層，取上層油狀液體傾入5倍量水中，攪拌，固化，放置30 min，過濾，水洗至pH 67，真空干燥，稱重，計算收率。注釋：1. 本反應是用混酸硝化。硫酸可以防止副反應的進行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化劑。2. 此硝化反應需達到40才能反應，低于此溫度，滴加混酸會導致大量混酸聚集，一旦反應引發，聚集的混酸會使反應溫度急劇升高，生成許多副產物，因此滴加混酸時應調節滴加速度，控制反應溫度在4050。3. 上述方法所得的產品純度已經足夠用于下步反應，如要得到較純的產品，可以采用水蒸汽蒸餾或減壓蒸餾的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的mp.3941，不能用紅外燈或烘箱

4、干燥。思考題：1. 硝化試劑有許多種，請舉出其中幾種并說明其各自的特點。2. 配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？3. 如何檢查反應是否已進行完全？（二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合成在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、氯化鈣干燥管的四頸瓶中 ，加入3，4-二氯硝基苯40 g、無水二甲亞砜73 g、無水氟化鉀23 g，升溫到回流溫度194198，在此溫度下快速攪拌11.5 h，冷卻至50左右，加入75 mL水，充分攪拌，倒入分液漏斗中，靜置分層，分出下層油狀物。安裝水蒸氣蒸餾裝置，進行水蒸氣蒸餾，得淡黃色固體，過濾，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。注釋：1. 該步氟化反

5、應為絕對無水反應，一切儀器及藥品必須絕對無水，微量水會導致收率大幅下降。2. 為保證反應液的無水狀態，可在剛回流時蒸出少量二甲亞砜，將反應液中的微量水分帶出。3. 進行水蒸氣蒸餾時，少量冷凝水就已足夠，大量冷凝水會導致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考題：1. 請指出提高此步反應收率的關鍵是什么。2. 如果延長反應時間會得到什么樣的結果？3. 水溶液中的二甲亞砜如何回收？(三) 4-氟-3-氯-苯胺的制備在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中投入鐵粉51.5 g、水173 mL、氯化鈉4.3 g、濃鹽酸2 mL，攪拌下于100活化10 min，降溫至85，在快速攪拌下，先加入4-氟

6、-3-氯-硝基苯15 g，溫度自然升至95，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95反應2 h，然后將反應液進行水蒸氣蒸餾，餾出液中加入冰，使產品固化完全，過濾，于30下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.4447。注釋：1. 胺的制備通常是在鹽酸或醋酸存在下用鐵粉還原硝基化合物而制得。該法原料便宜，操作簡便，收率穩定，適于工業生產。2. 鐵粉由于表面上有氧化鐵膜，需經活化才能反應，鐵粉粗細一般以60目為宜。3. 由于鐵粉密度較大，攪拌速度慢則不能將鐵粉攪勻，會在燒瓶下部結塊，影響收率，因此該反應應劇烈攪拌。4. 水蒸氣蒸餾應控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵

7、塞冷凝管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔點低（4043），故應低溫干燥。思考題：1. 此反應用的鐵分為硅鐵粉，含有部分硅，如用純鐵粉效果如何？2. 試舉出其他還原硝基化合物成胺的還原劑，并簡述各自特點。3. 對于這步反應如何檢測其反應終點？4. 反應中為何分步投料？5. 請設計除水蒸氣蒸餾以外其他后處理方法，并簡述各自優缺點。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制備在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、蒸餾裝置的四頸瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g，ZnCl2 0.1 g，攪拌，加熱，升溫至120，蒸出乙醇，降溫至70，于7080內滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h內滴完

8、，然后升溫到152156，保溫反應2 h。冷卻至室溫，將反應液傾入圓底燒瓶中，水泵減壓回收原甲酸三乙酯（bp.140，70 / 5333 Pa）。冷到室溫，換油泵進行減壓蒸餾，收集120140 / 666.6 Pa的餾分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注釋：1. 本反應是一縮合反應，ZnCl2是Lewis酸，作為催化劑。2. 減壓蒸餾所需真空度要達666.6 Pa以上，才可進行蒸餾操作，真空度小，蒸餾溫度高，導致收率下降。3. 減壓回收原甲酸三乙酯時亦可進行常壓蒸餾，收集140150的沸點餾分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考題：1. 減壓蒸餾的注意事項有哪些？不按操作規程做的后果是什么？2.

9、本反應所用的Lewis酸除ZnCl2外，還有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（環合物）的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中分別投入4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g，快速攪拌下加熱到120，于120130反應2 h。放冷至室溫，將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80 mL，加熱到260270，有大量乙醇生成，回收乙醇反應30 min后，冷卻到60以下，過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，測熔點，mp.297298，計算收率。注釋：1. 本反應為無水反應，所有儀器應干燥，嚴格按無水反應操作進行，否則會導致EMME分解。2

10、. 環合反應溫度控制在260270，為避免溫度超過270，可在將要達到270時緩慢加熱。反應開始后，反應液變粘稠，為避免局部過熱，應快速攪拌。3. 該環合反應是典型的Could-Jacobs反應，考慮苯環上的取代基的定位效應及空間效應，3-位氯的對位遠比鄰位活潑，但也不能忽略鄰位的取代。反應條件控制不當，便會按下式反應形成反環物：為減少反環物的生成，應注意以下幾點：a. 反應溫度低，有利于反環物的生成。因此，反應溫度應快速達到260，且保持在260270。b. 加大溶劑用量可以降低反環物的生成。從經濟的角度來講，采用溶劑與反應物用量比為3:1時比較合適。c. 用二甲苯或二苯砜為溶劑時，會減少反

11、環物的生成，但價格昂貴。亦可用廉價的工業柴油代替石蠟油。思考題：1. 請寫出Could-Jacobs反應歷程，并討論何種反應條件有利于提高反應收率。2. 本反應為高溫反應，試舉出幾種高溫浴裝置，并寫出安全注意事項。（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的250 mL四頸瓶中，加入環合物25 g、無水碳酸鉀30.8 g、DMF 125 g ，攪拌，加熱到70，于7080下，在4060 min內滴加溴乙烷25 g。滴加完畢，升溫至100110，保溫反應68 h，反應完畢，減壓回收70-80% 的DMF，降溫至5

12、0左右，加入200 mL水，析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重結晶。注釋：1. 反應中所用DMF要預先進行干燥，少量水分對收率有很大影響，所用無水碳酸鉀需炒過。2. 溴乙烷沸點低，易揮發，為避免損失，可將滴液漏斗的滴管加長，插到液面以下，同時注意反應裝置的密閉性。3. 反應液加水是要降至50左右，溫度太高導致酯鍵水解，過低會使產物結塊，不易處理。4. 環合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應后可得到少量乙基化合物，該化合物隨主產物一起進入后續反應，使生成6-氟-1，4-二氫-4-氧代7-（1-哌嗪基）喹啉（簡稱脫羧物），成為氟哌酸中的主要雜質。不同的乙基化試劑，O-乙基產物生成量不一

13、樣，采用BrEt時較低。5. 濾餅洗滌時要將顆粒碾細，同時用大量水沖洗，否則會有少量K2CO3殘留。6. 乙醇重結晶操作過程：取粗品，加入4倍量的乙醇，加熱至沸，溶解。稍冷，加入活性炭，回流10 min，趁熱過濾，濾液冷卻至10結晶析出，過濾，洗滌，干燥，得精品，測熔點 (mp.144145)。母液中尚有部分產品，可以濃縮一半體積后，冷卻，析晶，所得產品亦可用于下步投料。思考題：1. 對于該反應，請找出其它的乙基化試劑，略述優缺點。2. 該反應的副產物是什么？簡述減少副產物的方法。3. 采用何種方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如減壓回收DMF后不降溫，加水稀釋，對反應有何影響？（七）1

14、-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入20 g乙基物以及堿液（由氫氧化鈉5.5 g和蒸餾水75 g配成），加熱至95100，保溫反應10 min。冷卻至50，加入水125 mL稀釋，濃鹽酸調pH 6，冷卻至20，過濾，水洗，干燥，測熔點（若熔點低于270，需進行重結晶），計算收率。注釋：1. 由于反應物不溶于堿，而產品溶于堿，反應完全后，反應液澄清。2. 在調pH之前應先粗略計算鹽酸用量，快到終點時，將鹽酸稀釋，以防加入過量的酸。3. 重結晶的方法：取粗品，加入5倍量上步回收的DMF，加熱溶解，加入活性炭，再加熱，

15、過濾，除去活性炭，冷卻，結晶，過濾，洗滌，干燥，得精品。思考題：1. 水解反應的副產物有幾種，帶入下一步會有何后果？2. 濃鹽酸調pH值快到6時，溶液會有何變化？為什么？（八）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的150 mL三頸瓶中，投入水解物10 g、無水哌嗪13 g、吡啶65 g，回流反應6 h，冷卻到10，析出固體，抽濾，干燥，稱重，測熔點，mp.215218。將上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸調pH 7，抽濾，得精品，干燥，稱重，測熔點，mp.216220，計算收率和總收率。注釋：1. 本反應為氮烴化反應，注意溫度與時間對反應的影響。2. 反應物的6位氟亦可與7位氯競

16、爭性地參與反應，會有氯哌酸副產物生成，最多可達25%。思考題：1. 本反應中吡啶有哪些作用，并指出本反應的優缺點。2. 用水重結晶主要分離什么雜質？設計出幾種其他的精制方法，并于本法比較。3. 通過本實驗編制一份工藝操作規程及工藝流程，并對本工藝路線作一評價。4. 做一張本產品的紅外光譜及核磁共振氫譜圖，并進行解析。（九）硼鰲合物的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計、滴液漏斗的250 mL四頸瓶中，加入氯化鋅、硼酸3.3 g及少量醋酐（醋酐總計用量為17 g），攪拌，加熱至79，反應引發后，停止加熱，自動升溫至120。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h，冷卻，加入乙基物10 g ，回流2.5 h，冷

17、卻到室溫，加水，過濾，少量冰乙醇洗至灰白色，干燥，測熔點，mp.275（分解）。注釋：1. 硼酸與醋酐反應生成硼酸三乙酰酯，此反應到達79臨界點時才開始反應，并釋放出大量熱，溫度急劇升高。如果量大，則有沖料的危險，建議采用250 mL以上的反應瓶，并緩慢加熱。3. 由于鰲合物在乙醇中有一定溶解度，為避免產品損失，最后洗滌時，可先用冰水洗滌，溫度降下來后，再用冰乙醇洗滌。思考題：1. 攪拌快慢對該反應有何影響？2. 加入乙基物后，反應體系中主要有那幾種物質？（十）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入鰲合物10 g、無水哌嗪8 g、二甲亞砜（DMSO）30 g，于110反應3 h，冷卻至90，加入10% NaOH 20 mL，回流2 h，冷至室溫，加50 mL水稀釋，用乙酸調pH 7.2，過濾，水洗，得粗品。在250 mL燒杯中加入粗品及100 mL水，加熱溶解后，冷卻，用乙酸調pH 7，析出固體，抽濾，水洗，干燥，得氟哌酸，測熔點