1、2021年?NCC痛發性骨髓瘤臨床實踐指南?解讀北京大學血液病研究所黃曉軍來源：中國醫學論壇報日期：2021-03-21黃曉軍教授現任北京大學人民醫院血液病研究所所長,兼任第八屆中華醫學會血液學分會候任主任委員,中國醫師協會血液科醫師分會會長,中華醫學會血液分會造血干細胞移植應用學組組長?美國國立綜合癌癥網絡NCCN腫瘤學臨床實踐指南?是由美國21家頂級癌癥中心組成的非營利性學術聯盟制訂的指南,自1995年起每年發表各類腫瘤的臨床診治標準.這些指南既是美國腫瘤領域臨床決策的標準,也已成為全球腫瘤臨床實踐中應用最廣泛的指南.NCCN的指南更新很快,表達了學科的最新開展,均按類似決策樹的路線圖進行

2、組織,便于臨床醫師方便快捷地找到正確的治療路線.本文主要解讀2021年?NCCN多發性骨髓瘤MM臨床實踐指南?以下簡稱?指南?.2021版?指南?重要更新點初診工程和臨床表現中,血清游離輕鏈FLC的檢測被參加初診工程而非之前的在某些情況下檢查,增加熒光原位雜交FISH1q21擴增檢測.MM的誘導治療及隨訪中,將冒煙型無病癥“進展為病癥性骨髓瘤取代2021版?指南?的進展為H期或更高級別的骨髓瘤.誘導治療中,對移植候選者,誘導治療方案新增硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松,而對非移植候選者新增推薦硼替佐米/地塞米松和美法侖/潑尼松/來那度胺MPL方案作為根底誘導方案,增加環磷酰胺/硼替佐米/地塞米松和

3、環磷酰胺/來那度胺/地塞米松作為挽救治療.系統性輕鏈型淀粉樣變性中增加硼替佐米/地塞米松和環磷酰胺/沙利度胺/地塞米松為初始治療.此外,?指南?首次刪除了瓦爾登斯特倫Waldenstrom巨球蛋白血癥的診療內容.血清FLC結合血清蛋白電泳SPEP和血清免疫固定電泳SIFE的檢測提升了MM及相關漿細胞疾病診斷的敏感性.因此,這一檢查現在作為?指南?的初診工程之一.血清FLC對漿細胞疾病具有預后預測價值,包括單克隆意義未明免疫球蛋白增多癥、冒煙型無病癥骨髓瘤、活動性骨髓瘤、免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性和孤立性漿細胞瘤.淀粉樣變、不分泌骨髓瘤也可以進行血清FLC的定量檢測.然而,FLC的檢查不能取代24

4、小時尿蛋白電泳.此外,IWGM療效評價標準中的嚴格意義完全緩解sCR標準,還需要FLC比率這一指標.更多研究結果提示,硼替佐米聯合治療在MM誘導治療中有優勢,同時硼替佐米聯合治療也被新增為系統性輕鏈型淀粉樣變性患者的初始治療.圖：多發性骨髓瘤2021版?指南?主要內容初診MM的診斷初診MM的診斷依據患者病史、臨床表現及實驗室檢查確定.在實驗室指標中,除常規工程之外,如全血細胞計數和分類、血小板計數、BUN/肌酊、電解質、LDH、Ca2+/白蛋白、32-微球蛋白、24小時尿總蛋白、血清免疫球蛋白定量分析、SPEP、SIFE、24小時尿總蛋白、蛋白電泳UPEP和免疫固定電泳UIFE、骨骼檢查、單側

5、骨髓穿刺活檢、骨髓免疫組化和或骨髓流式細胞術檢查、細胞遺傳學檢查、FISHdel13、del17、t4;14、t11;14、t14;16,2021版?指南?還在最初診斷時新增加了血清FLC和FISH1q21擴增工程.血1#FLC檢測最初是?指南?在2007年建議MM隨訪/監測時應用的,從2021年開始建議初診時某些情況下進行,而今年的?指南?指出初診時即應行此項檢查,可見大家對血清FLC檢查的重要性和意義已達成共識.2021版?指南?將初診MM分為單發漿細胞瘤、冒煙型無病癥MM和活動性病癥性MM.MM的診斷分型、分期定義冒煙型無病癥MM被定義為血清M蛋白30g/L和或骨髓克隆性漿細胞10%,無

6、相關器官或組織受損無重要器官損害,包括骨病變或病癥.活動性病癥性MM被定義為滿足以下一項或多項：鈣水平升高11.5mg/dl;腎功能不全月JW2mg/dl;貧血血紅蛋白10g/dl或低于正常2g/d1;骨病溶骨或是骨質減少.2021版?指南?仍同時采用了DurieSalmon分期和國際分期系統ISS.療效評價標準治療緩解的評價是骨髓瘤治療的一個關鍵性決定因素.2021版?指南?列出了兩套不同的緩解標準,一是由歐洲血液及骨髓移植協作組EBMT制定,將緩解狀態分為全緩解CR、局部緩解PR、最小緩解、復發和疾病進展.二是最近才開展起來的由國際骨髓瘤工作組IWGM制定的標準,還沒有生效,將緩解狀態分為

7、sCR、CR、非常好的局部緩解VGPR,PR、疾病穩定SD.到目前為止,EBMT標準已經得到廣泛采用.骨或骨外單發性漿細胞瘤的根底治療骨單發漿細胞瘤患者的初始治療是相關區域的放療45Gy或更多,有治愈的可能.而骨外漿細胞瘤的初始治療是相關區域的放療45Gy或更多和或手術.為了監測放療的緩解情況,骨或骨外單發漿細胞瘤的隨訪和監控包括每4周1次的血、尿檢查.如果患者的M蛋白完全消失,那么頻率可減到每36個月1次或依照臨床提示進行.如果蛋白仍然存在,還要繼續按每4周1次進行監測.骨檢查應考慮每年或根據臨床提示進行.磁共振成像MRI和或CT和或正電子發射體層攝影PET/CT可以考慮每612個月1次或根

8、據臨床提示進行.如果患者出現了疾病進展,那么須接受重新評價.眾干細胞B淋巴細胞粒蛔胞中性卷如他點擊看大圖骨髓瘤病和漿細胞骨髓瘤MM的誘導治療及隨訪冒煙型無病癥MM:先觀察36個月,假設疾病進展至病癥性MM,參照活動性病癥性MM治療.活動性病癥性MM:誘導治療、雙瞬酸鹽治療和輔助治療.移植前誘導治療方案的選擇方面,對于可能成為移植候選的患者,應該限制其使用骨髓毒性藥物包括烷基化藥物和亞硝基月尿,從而防止對干細胞采集前干細胞儲藏造成不良影響.目前移植候選病例誘導治療的主要選擇方案是與高反響率相關的含硼替佐米、來那度胺和沙利度胺的方案：硼替佐米/地塞米松1類、硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松、硼替佐米/

9、多柔比星/地塞米松1類、硼替佐米/來那度胺/地塞米松2B類、硼替佐米/沙利淋巴樣干細胞紅細腮血細胞開展過程,多發性骨髓瘤作為一種起源于漿細胞的癌癥,還被稱為Kahler病、越祥干細胞血小板白翱胞咻巴母細胞了淋巴細胞漿軸胞度胺/地塞米松2B類、地塞米松2B類、來那度胺/地塞米松1類、脂質體多柔比星/長春新堿/地塞米松DVD,2B類、沙利度胺/地塞米松2B類.3項H期臨床研究包含了495例接受硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松方案治療的患者,結果顯示了高反響率：里德Reeder等報告,總有效率ORR為88%61%>VGPR,39%CR或非CR,移植后療效得到進一步提升70%CR或非CR,74%&g

10、t;VGPR;德國研究顯示,ORR為84%74%PR,10%CR;EVOLUTION研究中,此方案的ORR是87%6%sCR,35%CR,45%PR.因此2021版?指南?將硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松方案作為2A級別推薦參加到移植前誘導治療中.自2021年開始,長春新堿/多柔比星/地塞米松VAD不再被?指南?推薦作為移植前誘導方案,而DVD方案在2021年開始由2A類降為2B類,地塞米松單藥作為某些人群腎功能衰竭、高鈣血癥、脊髓壓迫需要放療、血細胞減少的短期誘導治療可能是一個合理的選擇,目前仍為2B類推薦.所有上述適用于移植候選者的方案同樣可用于非移植候選者.非移植候選者的主要誘導治療方案包

11、括硼替佐米/地塞米松、地塞米松2B類、來那度胺/小劑量地塞米松1類、DVD2B類、美法侖/潑尼松MP、美法侖/潑尼松/硼替佐米MPB1類、MPL、美法侖/潑尼松/沙利度胺MPT1類、沙利度胺/地塞米松2B類；VAD2B類.一項隨機開放多中央mb研究比擬了硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/地塞米松和MPB3種方案的平安性和療效,其中期結果顯示了良好的反響率,而毒性與既往報告類似.2021版?指南?將硼替佐米/地塞米松作為不適合移植的誘導治療推薦2A類.帕倫博Palumbo報告,54例患者接受MPL方案治療后,PR為81%,VGPR為47.6%,24%獲彳導SIFE陰性的療效；1年無事件生存

12、EFS率為92%,1年總生存OS率為100%;3/4級毒性為中性粒細胞減少52%、血小板減少24%和貧血5%.隨后的分析顯示,患者的血液學毒性是可控的,無進展生存PFS期是28.5個月,2年OS率為91%.羅伊Roy報告的另一項I/n期研究顯示,MPL方案的CR率為12%,ORR為69%,毒性反響可限制.出期MM-015研究那么評估了459例患者中位年齡65歲應用MPL并在之后采用來那度胺維持的療效,結果顯示,患者PFS得到顯著改善.因此,2021年?指南?將MPL方案作為2A類推薦.分期Dune-SalmonISS標準I須滿足卜回全部： 血紅蛋白值10幽1 血清鈣值正?；騑12m酢U 骨X線

13、片示闿結構正常或僅孤立性漿細胞瘤 骨髓病成分M-成分產生率低EgG值5歹山本-周BenceJones蛋白值弋4g/24h血清加2微球蛋白3.5mg/L血清白蛋白拿3.5g/出n既非I期亦非M期既非I期亦非W期in滿足下面1條或更多： 血紅蛋白值850用 血清鈣值 進展性溶骨性病變 M-成分產生率高 I羽值74出 IgA值5時 BenceJones蛋白12g/24h血清加2微球蛋白蘭5.5mg/L亞組標維A正常腎功能血清肌酸鼾水平2.0mg/dlB異常腎功能血清肌酸肝水平二2.0mg/dl圖：2021版?指南?推薦的多發性骨髓瘤分期標準點擊看大圖隨訪和觀察誘導治療有反響的患者,可以在臨床研究中接

14、受異基因造血干細胞移植HSCT,也可接受自體造血干細胞移植,也可繼續誘導化療至平臺期,定期監測指標或進行維持治療的臨床研究.異基因HSCT可包括非清髓性mini異基因干細胞移植序貫自體外周血造血干細胞移植或臨床研究中完全清髓性移植,目前數據不支持單純非清髓性異基因移植.1類共識證據支持誘導治療后直接進入到大劑量化療和干細胞移植,而不是將干細胞移植留待挽救治療時期.有證據提示,盡管早期移植能夠延長患者PFS期,但對患者OS期并無顯著影響.維持治療包括干擾素2B類、來那度胺、糖皮質激素2B類、沙利度胺1類土潑尼松2B類.移植后治療接受異基因HSCT的患者,假設移植后有反響或疾病穩定,可以觀察或參加

15、臨床研究接受維持治療；假設移植后疾病出現進展,那么須接受挽救治療不管是否進入臨床研究或供者淋巴細胞輸注.假設患者自體移植后疾病進展,接受挽救治療不管是否進入臨床研究,或臨床研究中的異基因移植；假設移植后有反響或疾病穩定,那么接受維持治療或二次自體移植或觀察；假設再次出現疾病進展,接受挽救治療不管是否進入臨床研究,或臨床研究中的異基因HSCT,或臨床研究中的再次自體移植2B類.疾病復發或進展的治療患者誘導治療后出現疾病復發或進展,對可接受移植者行自體干細胞移植.假設患者移植后疾病進展那么進入挽救治療不管是否進入臨床研究,另一次自體移植或臨床研究中白異基因移植是/否臨床研究均可；無法接受移植的患者

16、,進入挽救治療是/否臨床研究均可,參照?NCCN姑息治療臨床實踐指南?接受姑息治療.挽救治療方案包括重復主要誘導治療如果>6個月后復發、苯達莫司汀2B類、硼替佐米1類、硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/來那度胺/地塞米松2B類、硼替佐米/脂質體多柔比星1類、環磷酰胺-VAD、環磷酰胺/硼替佐米/地塞米松、環磷酰胺/來那度月安/地塞米松、地塞米松、地塞米松/環磷酰胺/依托泊昔/順鉗DCEP、地塞米松/沙利度月安/順鉗/多柔比星/環磷酰胺/依托泊昔DT-PACE、大劑量環磷酰胺、來那度胺/地塞米松1類、來那度胺、沙利度胺、沙利度胺/地塞米松.其他治療此外,?指南?還又MM的一些并發癥,包括骨病、

17、高鈣血癥、高黏滯血癥、貧血、感染、腎功能不全提出了如何進行治療的建議,與以往指南根本相同.原發性淀粉樣變還沒有足夠的數據證實淀粉樣變的最正確治療方法,因此所有患者如果可能的話應該在一項臨床研究中接受治療.治療方法包括最好的支持治療、硼替佐米和或地塞米松、地塞米松和a-干擾素、環磷酰胺/沙利度胺/地塞米松、中劑量和大劑量美法侖和干細胞移植、來那度胺/地塞米松、口服美法侖和地塞米松、沙利度胺和地塞米松.MM是血液系統第二大腫瘤,是近年來的研究熱點,新的靶向藥物和免疫調節藥物得到不斷研發并進入臨床研究.?指南?基于最新的一些臨床研究結果不斷進行了更新.因此臨床醫師須增強?指南?學習,充分了解本病的最

18、正確臨床證據,并結合患者的個體特點,來制定合理的診治方案.人過四十,已然不惑.我們聽過別人的歌,也唱過自己的曲,但誰也逃不過歲月的審視,逃不過現實的殘酷.如假設,把心中的雜念拋開,茍且的日子里,其實也能無比詩意.借一些時光,尋一處寧靜,聽聽花開,看著花落,翻一本愛讀的書,悟一段哲人的贈言,原來,日升月落,一切還是那么美.洗不凈的浮沉,留給雨天；悟不透的凡事,交給時間.很多時候,人生的遺憾,不是由于沒有實現,而是沉于悲傷,錯過了翻開心結的時機.有人說工作忙、應酬多,哪有那么多的閑情逸致??？記得魯迅有句話：時間就像海綿里的水,只要擠總是有的.不明花語,卻逢花季.一路行走,在漸行漸遠的時光中,命運會給你一次次洗牌,但玩牌的始終是你自己.坦白的說,我們遇到困擾,經常會放大自己的苦,虐待自己,然后落個遍體鱗傷,可憐兮兮地向世界宣告：自己沒救了！可是,那又怎樣？由于,大多數人關心的都是自己.一個人在成年后,最暢快的事,莫過于經過一番努力后,重新熟悉自己,改變自己.學會了單獨、沉默,不輕易訴說.