1、氮芥類藥物的合成研究進展摘要氮芥類是b-氯乙胺類化合物，是一種無結構專一性的抗腫瘤基團，無論是游離的還是與各種載體相連 , 都具有抗腫瘤作用，屬于生物烷化劑，作用靶點是 D N A ，N，N- 二 (2-氯乙基) 氨基是抗腫瘤活性的功能基。氮芥類主要由兩部分組成，即載體部分和烷基化部分（圖式 1-1），所以氮芥類抗腫瘤藥屬于生物烷化劑細胞毒類藥物。其烷基化基團與細胞中的重要生物活性基團如氨基、巰基、羥基等發生烷化作用，使之不能在細胞代謝中起作用，最終造成細胞死亡。關鍵詞: 氮芥類 抗癌藥物 合成 引言惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病。人類因惡性腫瘤而死亡率占所有疾病死亡率的第二位

2、，僅次于心腦血管疾病。子宮瘤的治療方法有手術治療，放射治療，藥物治療（化學治療），但很大程度上仍以化學治療為主。抗腫瘤藥物是指抗惡性腫瘤藥物，又稱抗癌藥。自從上世紀四十年代氮芥第一次用于治療腫瘤，開創了腫瘤化學治療的新紀元，由此發展出了氮芥類抗腫瘤藥物，目前氮芥仍是臨床應用的一類重要的抗腫瘤藥物。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣、對腫瘤細胞殺傷力強等優點，但它仍存在治療效率低、選擇性差、毒副作用大等缺點。為了尋找療效好、毒性低、選擇性高的新型抗腫瘤藥物，科學家們先后合成了數千種氮芥衍生物。1.氮芥類抗腫瘤藥的作用機制 1.1烷化劑是一類在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電基團的化合物，而與生物

3、大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂。氮芥類藥物的細胞毒性是容易烷化生物大分子，尤其是DNA中嘌呤的N-7位。氮芥類藥物的作用歷程和載體結構有關。當載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強，在游離狀態和生理pH值（7.4）時，易親核進攻-碳原子，使-氯離子離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，為親電性的強烷化劑，極易與細胞成分中的親核中心起烷化作用，所以其抗腫瘤活性強，但毒性也較大。脂肪氮芥的烷化歷程是雙分子親核取代反應（SN2），反應速率取決于烷化劑和親核中心的

4、濃度。當載體部分為芳香基時，稱為芳香氮芥。由于氮原子上的孤對電子和苯環產生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機制也發生了改變，不像脂肪氮芥那樣很快形成環狀乙撐亞胺離子，而是先失去氯離子生成碳正離子中間體，再與親核中心作用。其烷化歷程為單分子親核取代反應（SN1），反應速率取決于烷化劑的濃度。與脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗腫瘤活性較脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低1。1.2 常用的氮芥類抗腫瘤藥 2目前已用于臨床的氮芥類抗腫瘤藥主要有：鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖，環磷酰胺，異環磷酰胺。甲、異溶肉瘤素、鄰脂苯芥、環磷酰胺、異環磷酰胺等（圖式 1-3）。 2

5、幾種氮芥類藥物合成方法2.1氮芥的合成路線 3化學名：雙-（2-氯乙基）甲胺英文名：Mechlorethamine結構式：見書325別名：azotoyperit、chlorethazide、mustine合成路線：圖見書325由甲胺與環氧乙烷反應，生成雙-（2-羥乙基）甲胺，再與氯化亞砜反應得到氮芥。氮芥可以與其他藥物合用，通過靜脈注射，光放用于治療霍奇金氏病、淋巴肉瘤、白血病、支氣管癌。圖在書325頁2.2 芳香氮芥衍生物美法侖的合成路線32.2.1 化學名：L-3-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丙氨酸中文名：美法侖英文名：Melphalan別名：alkeran結構式：見文獻42.2.2 美

6、法侖的合成：目標化合物美法侖可以通過兩條路線合成路線一：見文獻4抗癌藥美法侖的合成及工藝研究路線二：路線一由苯胺和環氧乙烷在醋酸中反應，得雙-（b-羥乙基）苯胺，經三氯氧磷和二甲基甲酰胺（DMF）與低溫下同時進行Vilsmeier反應和氯化反應，生成苯甲醛氮芥，再與馬尿酸縮合得苯甲醛氮芥惡唑酮的收率比較低，并且通過這條路線得到的產品為外消旋體，還需要進行拆分。這使得操作條件苛刻，不利于工業生產。路線二選用L-苯丙氨酸為初始原料，經過硝化、酯化、酰化、還原、烷基化、鹵化、脫保護等一系列反應得到產品，具有反應條件溫和，操作簡便、原料易得等適合工業化的特點，而且所得產品為左旋產物，所以工業化一般選擇

7、路線二。美法侖可通過靜脈注射及口服給藥，治療多發性骨髓瘤以及乳腺、頸部、卵巢的腫瘤。 2.3 苯丁酸氮芥的合成4化學名：4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸英文名：Chlorambucil結構式：見書325別名：leukeran, amboclorin合成路線：見書325苯丁酸氮芥，4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸，以乙酰苯胺和琥珀酸酐為原料合成而得。合成的第一步是用琥珀酸酐將乙酰苯胺酰化，得到4-（4-乙酰氨基苯基）-4-氧代丁酸。在甲醇中，該化合物的酮羰基以鈀催化氫化還原，生成4-（4-乙酰氨基苯基）-丁酸甲酯。該化合物的酰胺及酯鍵經堿水解，得4-（4-氨基苯基）丁酸。再與環氧乙烷

8、反應，得4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸。最后，用三氯氧磷將該化合物中的所有羥基氯代，接著將酰氯中間體水解成酸，得本丁酸氮芥。苯丁酸氮芥的口服吸收良好，可用于治療慢性淋巴性白血病及多發性骨髓瘤。2.4環磷酸銨胺的合成4化學名：2-雙-(2-氯乙基)氨基四氫-2H-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-2-氧化物中文名：環磷酸銨英文名：Cyclophosphamide別名：endoxan、cyclostin、cytoxan、cyclosphophane結構式：見書326合成路線：見書326環磷酸胺，2-雙-(2-氯乙基)氨基四氫-2H-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-2-氧化物，其合成是將雙-氯

9、乙基）胺與三氯氧磷反應，得N,N-雙-（2-氯乙基）二氯磷酰胺，接著與3-氨基丙醇反應轉化為環磷酰胺。 該藥的特殊的化學結構使其具有選擇性的抗腫瘤活性。環磷酰胺在血液實際上無活性，當其進入腫瘤細胞與大量的磷酰胺酶反應后，酰胺鍵斷開，釋放出細胞生長抑制劑雙-（2-氯乙基）胺。 這就意味著該藥的烷化可特異性地作用于腫瘤細胞。環磷酰胺是目前最常用的化學治療藥物。環磷酰胺可通過靜脈注射和口服給藥，主要用于慢性淋巴性白血病、霍奇金氏病、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及乳腺、頸部、卵巢的腫瘤等。2.4 異環磷酰胺氮芥的合成3化學名：3-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氫-2H-1-氧-2-磷雜環己烷-2-氧化物中文名：異環磷酰胺別名：goloxan、mitoxan結構式：見書327合成路線：見書3273-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氫-2H-1-氧-2-磷雜環己烷-2-氧化物，可以看作是環磷酰胺的異構體，其作用與環磷酰胺類似。它的合成是將N-（2-氯乙基）-N-（3-羥基丙基）胺與三氯氧磷反應，得3-（2-氯乙基）-2-氯-四氫-2H-1-氧-2-磷雜環己烷-2-氧化物，再與2-氯乙胺反應，得異環磷酰胺。參考文