1、免疫檢查點阻斷抗體副作用的處置Michael A. Postow, 醫學博士概述免疫檢查點阻斷抗體通過增強免疫系統功能正成為各類惡性腫瘤患者抗腫瘤治療的重要組成部分。細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）是第一個應用于臨床的靶點，CTLA-4靶點抑制劑易普利姆瑪（ipilimumab），被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療晚期黑色素瘤。程序性死亡受體-1（PD-1）與其配體之一PD-L1，在治療惡性腫瘤的新靶標顯示了巨大潛力。FDA已批準Nivolumab和Pembrolizumab用于治療惡性黑色素瘤，這類治療也有望能得到特殊審批。使用CTLA-4抗體和PD-1 / PD-L1阻

2、斷抗體產生的副作用稱為免疫相關性不良反應（irAEs）。免疫相關性不良反應會涉及皮膚，胃腸道，肝臟，內分泌和其他器官系統。可使用短效免疫抑制劑如糖皮質激素，TNF-受體拮抗劑，麥考酚酸酯或其他藥物得到有效治療。本文針對CTLA-4和PD-1 / PD-L1檢查點抑制劑副作用做介紹，并就如何處理免疫相關性不良反應提供建議。免疫系統在癌癥的控制與消除中起著重要的作用。近期通過阻斷T細胞上叫做檢查點的負調控部分的策略來增強T細胞功能，在患有不同腫瘤的病人身上取得顯著效果。CTLA-4抗體易普利姆瑪（ipilimumab）被美國FDA批準治療惡性黑色素瘤，患者的總生存期獲益。第二個免疫檢查點PD-1與

3、其配體之一PD-L1，作為治療靶點也顯出了很好的應答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻斷抗體）已被FDA批準用于治療晚期黑色素瘤。Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗體，也都對其他腫瘤如非小細胞肺癌，腎細胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。雖說這些抗體可以通過增加免疫系統的功能產生確切的治療效果，然而免疫檢查點阻斷導致的炎癥副作用稱為免疫相關性不良反應（irAEs）。免疫相關性不良反應可能會影響任何器官系統，但通常他們會影響皮膚，胃腸道，肝臟和內分泌系統。臨時使用免疫抑制藥物減弱這些副作用，可能不會減弱抗腫瘤效應。本文專注于免疫檢查點

4、CTLA-4、PD-1和PD-1配體PD-L1阻斷抗體引起的免疫相關性不良反應，在黑色素瘤患者中這些藥物被廣泛研究，經驗和建議主要依據黑色素瘤的研究數據。然而隨著這些抗體的應用量增長，免疫相關性不良反應的診斷與處置原則在腫瘤學范疇中顯得日益重要。關鍵點：免疫檢查點阻斷抗體可引起的免疫相關性不良反應累及皮膚，肝臟，胃腸，內分泌，神經和其他器官系統。適當的進行免疫抑制治療可以從免疫相關性不良反應中完全恢復使用免疫抑制方法治療免疫相關性不良反應不會影響免疫檢查點阻斷療效免疫介導的不良反應的發生與使用免疫檢查點阻斷抗體的遠期療效之間不存在很強的相關性患者因副作用而停止免疫治療仍會有良好的遠期效果常見的

5、免疫相關性不良反應的類型與處理皮疹和粘膜刺激最常見也是最早發生的（圖1）與免疫檢查點抑制劑相關聯的免疫相關性不良反應是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪（ipilimumab）使用者會發生皮疹并發（或）皮膚瘙癢，與檢查點抑制劑相關的皮疹常表現為網狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發生于軀干與四肢。有一例中性粒細胞侵潤被診斷為Sweets Syndrome的報道。也會引起有皮膚白斑/白癜風，通常在檢查點抑制劑使用數月后出現。外用糖皮質激素乳膏可以治療檢查點抑制劑引起的皮疹，口服止癢藥物（(hy-droxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療檢查點抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴重皮疹（3級以上）需口服糖皮質激

6、素來處理。很少有因檢查點抑制劑引起的如Stevens-Johnson綜合征/毒性導致皮膚壞死而考慮永久停藥的報道。這種情況需要住院并用糖皮質激素靜脈給藥，并監測體液與電解質PD-1和PD-L1阻斷抗體也可以引起皮膚/粘膜毒性，已有經PD-1/PD-L1治療的患者出現口腔黏膜炎和口干癥狀的描述，Nivolumab大規模的一期臨床試驗中，6.5%患者出現口干的癥狀，1例患者出現了3度口干癥狀，口服糖皮質激素或含漱利多卡因可有效治療這種癥狀。一些患者反饋有口腔念珠菌感染時有可能在使用免疫抑制劑治療其他的免疫相關性不良反應，故還需要作出鑒別診斷。腹瀉與結腸炎腹瀉是接受檢查點抑制劑治療后出現的常見癥狀。

7、而使用CTLA-4靶點抑制劑腹瀉發生率比使用PD-1/PD-L1靶點抑制劑腹瀉發生率要高得多，在研究這個免疫相關性不良反應時，區別腹瀉（排便頻率增加）和結腸炎（腹痛，影像學或內窺鏡診斷為結腸炎）很重要。使用易普利姆瑪（ipilimumab）進行CTLA-4阻斷的黑色素瘤患者中，約30%會發生不同程度的腹瀉，不到10%患者發生嚴重（3/4級）腹瀉。約5%的接受治療的患者受到3/4級結腸炎的影響。應告知患者腹瀉與結腸炎并不發生在檢查點抑制劑治療初期，而一般發生在大約治療后的6周（圖1）。使用CTLA-4靶點抑制劑治療引起腹瀉與結腸炎的發生率比使用PD-1/PD-L1靶點抑制劑的高，使用PD-1/P

8、D-L1制劑引起3/4級腹瀉概率很低（1%2%）確切的安全性仍在評估，曾有過明顯腹瀉與結腸炎患者，接受PD-1治療后又使用CTLA-4檢查點抑制劑治療期間，也沒有引起腹瀉與結腸炎的復發。盡管如此，正在進行的臨床試驗及已掌握的臨床經驗對全面了解PD-1/PD-L1靶點抑制的安全性是必要的。當患者出現輕度腹瀉，臨床醫生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如難辨性梭狀孢芽桿菌感染或其他細菌/病毒病原體感染。應告知患者多喝水的重要性，一些醫生發現美國飲食協會的結腸炎飲食和抗動力藥（口服鹽酸地芬諾酯和硫酸阿托品，每日4次）會有所幫助。若癥狀持續超過3天，或癥狀加重，或/和沒有識別到感染病因，那需要口服或靜脈

9、給予糖皮質激素。病情或情況嚴重，口服糖皮質激素不見好轉時，必須住院靜脈給予皮質類固醇并進行補水和保持電解質平衡，除非診斷不明，結腸鏡檢查不是必要的。若靜脈給予糖皮質激素（甲基強地松龍2次/天，上限2mg/kg）不能緩解，Infliximab (類克；Janssen生物技術，霍舍姆，賓夕法尼亞)以5mg/kg的劑量每2周給藥1次可有所幫助，用Infliximab處置基于患者患有炎性腸道疾病。在極罕見的情況下，結腸炎可導致結腸穿孔，需進行結腸造瘺術。很遺憾，還沒有成熟的方法可防止腹瀉的發生。一項研究中使用布地奈德預處理也沒有被發現有效，但是一些臨床醫生發現布地奈德對經飲食調整和使用腸動力拮抗劑后仍

10、持續輕度非感染性腹瀉的患者有效。肝臟毒性在接受檢查點抑制劑患者中肝炎發生，常由谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）升高來判斷，總膽紅素的升高很少見。但多數患者無癥狀僅實驗室檢查異常，部分患者會引起發熱。在CTLA-4抑制劑臨床試驗中ALT和AST升高的發生率在變化，但通常報告的發生率不足10%。PD-1靶點抑制劑大規模臨床試驗中肝炎發生率同樣較低（不足5%），3/4級嚴重肝毒性更為罕見。接受治療的患者中，肝炎的發生大部分在治療開始的812周后，當然也會有提早或延遲出現的情況（圖1）影像學檢查表現不典型，但在嚴重的情況下，CT掃描顯示輕度肝腫大，門靜脈周圍水腫或門靜脈周圍淋巴結腫大。肝活檢

11、提示包括肝竇內外浸潤重癥小葉性肝炎或原發性膽汁樣膽小管口周邊單核細胞浸潤的病理改變。肝功能（轉氨酶和膽紅素）應在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）前進行監測，如果AST和ALT升高，則需排除病毒和其他藥物引起的肝炎的因素。就像治療其他免疫相關性不良反應一樣，如果沒有其他明顯因素所引起，那么使用糖皮質激素干預是必要的。少數情況下，激素難治性ALT和AST升高可以每12h使用500mg麥考酚嗎乙酯(驍悉；Genentech公司，南舊金山，加利福尼亞州)可能會有效，抗胸腺細胞球蛋白治療也被一個案例報告提及。針對不同的腹瀉/結腸炎患者，infliximab不應使用有肝炎的病人，因為inflix

12、imab有肝臟毒性的風險。肝炎有可能會持續相當長的時間，并且需要長期或反復遞減使用糖皮質激素，也可單獨或疊加使用免疫抑制劑。內分泌失調免疫相關性不良反應影響到垂體，腎上腺和甲狀腺，常會出現非特異性癥狀如惡心，頭痛和疲勞。各臨床試驗評估、診斷和監控方式的差異，使得內分泌不良反應發生率很難被精確計算。盡管如此，垂體炎（腦垂體炎癥）和甲狀腺功能減退是最常見的內分泌不良反應，通常認為在接受CTLA-4阻斷的病人中發生此不良反應人數達10%。當被疑似有垂體炎，全部或部分由垂體分泌的激素（促腎上腺皮質激素ACTH，促甲狀腺激素TSH，卵泡刺激素，促黃體激素，生長激素，催乳素等）會降低。通常垂體炎通過疲勞和

13、頭痛等臨床癥狀，影像學檢查（垂體增大或腫大），垂體功能低下（ACTH和TSH低下）的生化指標來診斷，垂體相關性生化指標均不同于腎上腺功能低下（低皮質醇或皮質醇激發試驗異常，高ACTH）和原發性甲狀腺功能減退（低游離T4，高TSH）當疑似有垂體炎，據說有些臨床醫生在急性期使用大劑量糖皮質激素（每天1mg/kg強的松）療程來逆轉炎癥而不進行必要的長期激素補充。然而就大多數患者而言，因為繼發性的甲減（左旋甲狀腺激素治療）或繼發性腎上腺功能減退（替代劑量的氫化可的松治療，一般每天晚上20mg每天早晨10mg）長期激素補充是必要的。也有作者表示患者可以隨時成功戒斷糖皮質激素補充治療，但這有可能是個例。垂

14、體炎免疫學機制尚不明確，可能與體液（抗體）免疫的形成損傷垂體或后續的補體激活有關。在每次使用易普利姆瑪（ipilimumab）前都要進行常規甲狀腺功能檢測（TSH），患者常被診斷出檢查點阻斷引起的甲狀腺功能異常（甲亢或甲減）。普遍認為甲減的發生遠多于甲亢，當患者被認為疲勞的癥狀是內分泌失調引起的時候，把甲減（低游離T4，高TSH）與垂體炎區分開很重要，垂體炎可能會繼發甲減（低游離T4低TSH）。甲減的處理涉及甲狀腺激素的補充（左旋甲狀腺激素）。最緊急的內分泌失調是與腎上腺危象相關的脫水，低血壓及電解質紊亂如高鉀血癥與低鈉血癥。如果出現這樣的情況，必須住院并且靜脈給予糖皮質激素治療，要與內分泌專

15、家會診，積極水化和敗血癥評估至關重要。接受PD-1/PD-L1阻斷治療的患者出現內分泌失調的幾率尚不明確，有可能不同于已發現的CTLA-4阻斷引起到的不良反應，很少有公開報道晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制劑引起垂體炎，接受治療的患者引起甲狀腺疾病不足10%。一些病例不良反應可能會加重。PD-1/PD-L1抑制劑引起的內分泌疾病的治療與CTLA-4阻斷引起的相似。不常受累及器官肺部患者接受易普利姆瑪（ipilimumab）治療引起的肺部炎癥已被發現，包括結節病和組織炎癥性肺炎。使用PD-1抑制劑引起的肺炎在早期試驗中有所陳述（10%），并偶有致命的后果。任何患者出現肺部癥狀，如上呼吸道感染，新

16、發咳嗽或氣短，應考慮為肺炎并依據影像學評估。中度或嚴重的情況下，應在使用免疫抑制劑前利用纖維支氣管鏡檢查以排除感染因素。在嚴重情況下，應高劑量使用糖皮質激素，如靜脈給予2mg/kg的強的松龍。附加其他類型的免疫抑制劑如infliximab，嗎替麥考酚酯，環磷酰胺都是可行的。眼已有描述使用CTLA-4阻斷引起的眼部炎癥，包括表層鞏膜炎，結膜炎以及葡萄膜炎。該發生率被認為低于1%，癥狀為畏光，疼痛，眼睛干澀和視力模糊。征求眼科醫生的意見，并使用糖皮質激素如1醋酸潑尼松龍混懸液局部治療可能受益。嚴重情況下（3/4級或難治性）可口服糖皮質激素。使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療引起的眼毒性沒有清晰的描

17、述，這可能由于很少發生有關。腎臟一些病例報告中描述使用易普利姆瑪（ipilimumab）治療的患者患有腎功能不全被認為與治療有關。腎臟組織病理學活檢描述了幾種不同的病理類型，包括肉芽腫型急性間質性腎炎，膜性狼瘡性腎炎。這種情況下口服或靜脈給予糖皮質激素來治療能改善腎功能。有報告部分病例接受PD-1抑制劑并同時阻斷CTLA-4和PD-1引起腎功能不全，極少數發生間質性腎炎并對糖皮質激素有應答。胰腺接受檢查點阻斷治療的患者在無癥狀的情況下不建議對淀粉酶和脂肪酶作常規檢測。同樣的淀粉酶和脂肪酶升高而沒有其他胰腺炎癥狀無需用糖皮質激素處理。然而，在有接受CTLA-4和PD-1阻斷的患者引起免疫相關性胰

18、腺炎的報道后，當出現臨床疑似胰腺炎時都會作淀粉酶和脂肪酶檢測。接受CTLA-4和PD-1阻斷的臨床試驗淀粉酶和脂肪酶升高的患者中大部分人無癥狀，這尚無明確的臨床意義，因為他們不符合胰腺炎的診斷標準。神經系統綜合癥神經系統綜合癥與檢查點抑制劑易普利姆瑪（ipilimumab）有關。這包括可逆性腦病綜合征，無菌性神經炎，腸神經病變和脊髓炎。格林-巴利綜合征需格外注意，有一起研究術后使用易普利姆瑪（ipilimumab）輔助治療引起死亡的案例。就如處理其他免疫相關性不良反應，使用糖皮質激素可有效緩解，也應考慮征求神經學專家意見，進行血漿置換術和靜脈注射免疫球蛋白。造血系統綜合癥在接受易普利姆瑪（ip

19、ilimumab）治療的患者中引起紅細胞發育不全，粒細胞減少，獲得性A型血友病包括血小板減少都已有描述，類似上述免疫相關性不良反應，通常是使用糖皮質激素進行臨時免疫抑制，必要時，尤其在無法明確診斷的情況下可進行骨髓穿刺。聯合使用CTLA-4和PD-1檢查點抑制劑的免疫相關性不良反應由于CTLA-4和PD-1阻斷的作用機制不同，故需要對患有不同惡性腫瘤的患者同時使用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑進行研究。晚期黑色素瘤患者聯合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的數據已公布。根據公布數據接受此療法的患者引起3/4級治療相關性不良事件發生率約為50%，比單獨使用CTL

20、A-4或PD-1/PD-L1抑制劑的引起的不良反應率高。在此項試驗中許多3/4級免疫相關性不良反應并無癥狀，僅實驗室檢查結果異常。這包括高比例的無癥狀脂肪酶升高（超過10%），但無一人引發胰腺炎。在聯合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab時，也沒發現在單獨使用易普利姆瑪（ipilimumab）或Nivolumab時沒發生過的新毒性。在其他晚期惡性腫瘤患者中聯合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和Nivolumab的安全性仍在調查研究中。另有研究尋求試驗類似CTLA-4和PD-1/PD-L1檢查點抑制劑組合的不同抗體。(NCT01975831, NCT02089685,

21、 NCT01928394).檢查點抑制劑聯合靶向治療發現抑制致癌基因蛋白使許多惡性腫瘤的療效得到提高。其中一個重大發現是靶向作用于黑色素瘤患者突變的BRAF和絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑。基于臨床證據顯示，RAF可以對免疫產生積極的影響，探索靶向作用于突變BRAF基因的藥物和檢查點阻斷抗體聯用將獲益很大。靶向藥物聯合免疫檢查點封閉引發的毒性特征剛開始研究。僅有一份前瞻性研究顯示，已被叫停的聯合使用Vemurafenib和易普利姆瑪（ipilimumab）療法有較大比例導致3級轉氨酶升高，這類組合療法還需進一步探索。當使用易普利姆瑪（ipilimumab）不久后使用Vemurafenib，導

22、致皮疹也是這種組合的重要問題。易普利姆瑪（ipilimumab）與RAF抑制劑聯用產生的免疫相關性不良反應類型可能取決于不同的特定的RAF抑制劑。在我的一份獨立研究中，Dabrafenib與易普利姆瑪（ipilimumab）聯合使用，初期還沒有發現有重大安全問題。易普利姆瑪（ipilimumab）聯合Dabrafenib和 Trametinib使用或有更多的問題，因為有患者使用此三聯治療方案會導致嚴重的結腸炎并穿孔。下一步將靶向藥物聯用免疫檢查點阻斷抗體應用于患有不同疾病的患者的研究還將繼續，使用劑量和方法是這種組合療法的安全和療效的關鍵。預計靶向藥物聯合PD-1/PD-L1抗體比聯用易普利姆

23、瑪（ipilimumab）副作用更小，當然這個課題還在調查研究之中。易普利姆瑪（ipilimumab）聯用粒細胞集落刺激因子粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）（莫拉司亭；Genzyme公司，里奇菲爾德，新澤西州）目前未顯示能預防或治療免疫相關性不良反應。但是，GM-CSF聯合免疫檢查點抑制劑使用是有益的，這基于前期臨床數據顯示腫瘤疫苗分泌GM-CSF能加強CTLA-4的封閉。在二期隨機研究中用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）聯用治療晚期黑色素瘤進行測試(易普利姆瑪（ipilimumab） 10 mg/kg加GM-CSF和單獨使用易普利姆瑪（ipilimumab）10m

24、g/kg)，目前結果表明，聯用能延長患者生存期，較單獨使用易普利姆瑪（ipilimumab）10mg/kg引起的免疫相關性不良反應要少。副作用幾率降低的機制尚不清楚，但GM-CSF以涉及炎性腸病的發病機制。GM-CSF用于接受易普利姆瑪（ipilimumab）上市用量(3 mg/kg)治療的患者是否能達到類似的效果還尚不清楚。在建議患者常規聯合使用GM-CSF和易普利姆瑪（ipilimumab）前有必要作進一步的研究。免疫抑制患者的機會性感染由于偶爾延長免疫抑制來治療免疫相關性不良反應，患者會有不常見的機會性感染風險。雖然這些感染，如已報告的極少數曲霉菌性肺炎，但確切的感染率現在還未明朗。根據美國國家綜合癌癥網絡指南對癌癥相關性感染的預防與治療（2B類推薦）