1、1新舊版新舊版GMPGMP比較比較以及實施難點以及實施難點2目目 錄錄新版新版GMPGMP的主要變化的主要變化實施難點例舉實施難點例舉34 1937 1937年，美國發生使用二甘醇代替酒精年，美國發生使用二甘醇代替酒精生產磺胺類藥物的中毒事件，造成腎功能衰生產磺胺類藥物的中毒事件，造成腎功能衰竭的有竭的有358358人，死亡人，死亡107107人人 19381938年美國國會修改年美國國會修改食品、藥品和化食品、藥品和化妝品法妝品法，要求生產廠商確保產品在上市前，要求生產廠商確保產品在上市前必須是安全的必須是安全的美國的二甘醇事件美國的二甘醇事件 1 1、國外情況、國外情況 5 1960年，歐

2、洲發生了反應停事件，在17個國家造成12000多例海豹樣畸形嬰兒 美國由于執行嚴格的審查制度，未批準該藥上市，避免了此次災難，但引起了美國藥品管理局的警覺，并由美國坦普爾大學6名教授編寫了最初的GMP。1963年由美國FDA頒布實施，其理念、原則至今仍被采用 歐洲的反應停事件歐洲的反應停事件 1 1、國外情況、國外情況 62001年年70年代年代50年代年代國外其它藥害國外其它藥害事件事件 歐洲的非那西丁事件歐洲的非那西丁事件幾百人死于慢性腎功能衰竭幾百人死于慢性腎功能衰竭美國的心得寧事件美國的心得寧事件22572257人至眼人至眼- -皮膚皮膚- -黏膜綜合病變黏膜綜合病變美國的替馬沙星事件

3、美國的替馬沙星事件上市僅上市僅4 4個月，個月，318318例例ADRADR，死亡，死亡3 3人人歐洲的拜斯停事件歐洲的拜斯停事件全球有全球有5252人死于橫紋肌溶解人死于橫紋肌溶解90年代年代每次事件發生后，都會促成法規的完善和進步每次事件發生后，都會促成法規的完善和進步1 1、國外情況、國外情況 72 2、國內情況、國內情況專用法律專用法律檢驗局限檢驗局限質量內涵質量內涵消費方式消費方式受到受到藥品藥品法法等特殊法等特殊法律法規限制律法規限制中華人民中華人民共和國藥品管共和國藥品管理法理法19851985年年實施，實施，20012001年年修訂修訂標準不可標準不可能窮盡所有能窮盡所有質量指

4、標質量指標 檢驗是損檢驗是損傷性的傷性的按統計學按統計學抽樣并判斷抽樣并判斷整批是否合整批是否合格格WHOWHO：藥品應：藥品應適用于預定用適用于預定用途，符合法定途，符合法定標準，并不使標準，并不使消費者承擔安消費者承擔安全、質量和療全、質量和療效風險效風險質量：符合質量：符合性轉為適用性性轉為適用性大部分藥品大部分藥品由醫生開具處由醫生開具處方間接消費方間接消費受商品價值受商品價值規律制約，必規律制約，必然講求經濟效然講求經濟效益和利潤最大益和利潤最大化化藥品是特殊商品藥品是特殊商品8 藥品質量保證各環節及相關規章示意：新藥申請（報生產）新藥申請（報生產）/NDA/NDA報送藥政批準報送藥

5、政批準新藥申請（報臨床）新藥申請（報臨床）/INDA/INDA報送藥政批準報送藥政批準 臨床階段：臨床階段：期（確認藥學作用和安全性）期（確認藥學作用和安全性）期（劑量研究，期（劑量研究，5010050100例）例）期（對照試驗，期（對照試驗，50050005005000例）例）藥政審查藥政審查（資料和工廠）（資料和工廠）藥政檢查藥政檢查生產生產/期臨期臨床床 臨床前階段：臨床前階段：化學、藥學、毒理學化學、藥學、毒理學經銷商經銷商醫院醫院商業化生產商業化生產經營許可證經營許可證新藥證書新藥證書生產許可證生產許可證批準批準/ /轉正轉正GMPGMPGCP/GMP/GAPGCP/GMP/GAPG

6、LPGLPGSPGSPGUPGMP/GCPGMP/GCPGAPGAP2 2、國內情況、國內情況93 3、我國、我國GMPGMP與國外的差距與國外的差距在中國、在經歷了風雨飄搖的在中國、在經歷了風雨飄搖的2020年后，年后，GMPGMP意意識已根植人心，產生了較大的社會影響。識已根植人心，產生了較大的社會影響。但不可否認，這么多起藥損事件說明但不可否認，這么多起藥損事件說明GMPGMP仍處仍處在強制性的政府主導階段，并未真正成為企在強制性的政府主導階段，并未真正成為企業自覺行動，藥品質量和安全的風險還很大。業自覺行動，藥品質量和安全的風險還很大。更不可否認，與先進國家相比中國的更不可否認，與先進

7、國家相比中國的GMPGMP還僅還僅是個雛形，還很稚嫩，前方的路還很漫長。是個雛形，還很稚嫩，前方的路還很漫長。103 3、我國、我國GMPGMP與國外的差距與國外的差距與藥品注冊和上市與藥品注冊和上市后監管聯系不緊密后監管聯系不緊密過于原則過于原則缺乏系統性要求缺乏系統性要求對于如何確保藥品生產對于如何確保藥品生產持續穩定考慮不足持續穩定考慮不足對于國際對于國際GMP的理解不夠的理解不夠無菌藥品生產廠房的無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低潔凈度要求偏低9898版版GMPGMP不足之處不足之處11無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低與與WHO、歐、歐美存在級別上美存在級

8、別上的差異的差異國際上要求國際上要求動態標準，動態標準，而我國實施而我國實施靜態標準靜態標準歐美要求對層流歐美要求對層流操作臺的微粒進操作臺的微粒進行連續監控；灌行連續監控；灌裝間采用全層流裝間采用全層流或隔離操作箱或隔離操作箱我國用我國用B級級作為單向流作為單向流/層流的標準層流的標準98GMP還不還不如如WHO 92標準標準3 3、我國、我國GMPGMP與國外的差距與國外的差距12二、新版二、新版GMPGMP的主要變化的主要變化131 1、修訂概況、修訂概況修訂進展：修訂進展：2006.92009.9.232011.1.172011.3.1啟動啟動修訂修訂第二次第二次征求征求意見意見第一次

9、第一次征求征求意見意見2009.12.7衛生部衛生部79號令號令三個時間節點三個時間節點歷經歷經8 8稿稿141 1、修訂概況、修訂概況 新版新版GMPGMP共共14 14 章、章、313 313 條，條，3.5 3.5 萬字萬字 保留了保留了98 98 版版GMP GMP 的大部分章節和主要內的大部分章節和主要內容，涵蓋了容，涵蓋了EU GMPEU GMP的基本要求和的基本要求和WHO GMPWHO GMP的主的主要原則與內容要原則與內容 無菌藥品生產潔凈度級別采用了歐盟和無菌藥品生產潔凈度級別采用了歐盟和WHOWHO最新的最新的A A、B B、C C、D D分級標準分級標準 本次修訂的本次

10、修訂的GMPGMP涉及基本要求，以及無菌涉及基本要求，以及無菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液制品制品5 5個附錄個附錄修訂內容：修訂內容：15基本要求基本要求附錄附錄無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品血液制劑血液制劑中藥飲片中藥飲片中藥飲片中藥飲片放射性藥放射性藥品品醫用氣體醫用氣體醫用氣體醫用氣體中藥制劑中藥制劑沿用原沿用原9898版附錄版附錄+ +新修訂新修訂新增新增原原9898版非無菌藥品附錄內容已合并到版非無菌藥品附錄內容已合并到20102010版版GMPGMP基本要求中基本要求中文件框架：文件框架：1 1、修訂概況、修訂概況16

11、表中數據足以說明，我國表中數據足以說明，我國1998版版GMP在管理各個方面的要求在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見1 1、修訂概況、修訂概況中外中外GMP篇幅比較：篇幅比較：171 1、修訂概況、修訂概況修訂意義：修訂意義：有利于保障有利于保障公眾用藥安公眾用藥安全全有利于促進有利于促進產業結構調產業結構調整，推動生整，推動生物醫藥產業物醫藥產業的發展的發展有利于提升有利于提升國際競爭力，國際競爭力，逐步與國際逐步與國際接軌接軌1 12 23 3182 2、主要變化、主要變化GMPGMP不應該是靜態的，而應該是動態的，這樣不應該是靜態的，而應

12、該是動態的，這樣才能適應我國藥品行業的新形勢、新發展，更才能適應我國藥品行業的新形勢、新發展，更嚴格、更完善的監督管理藥品的質量嚴格、更完善的監督管理藥品的質量與與19981998版版GMPGMP相比，主要變化有：相比，主要變化有：四大四大特點特點2 2）提高部）提高部分硬件要求分硬件要求1 1）強化人員）強化人員、體系和文、體系和文件管理要求件管理要求3 3）強化與）強化與其他監管環其他監管環節的銜接節的銜接4 4）增加了）增加了十個新的管十個新的管理要求理要求192 2、主要變化、主要變化1 1）管理方面）管理方面強化人員、體系和文件管理要求強化人員、體系和文件管理要求強化與其他監強化與其

13、他監管環節的銜接管環節的銜接人員人員突出人的作用：硬件重要，軟件更重要，人員突出人的作用：硬件重要，軟件更重要，人員最重要最重要明確了關鍵人員的學歷、技術職稱、工作經歷明確了關鍵人員的學歷、技術職稱、工作經歷等。（質量管理人員占全部生產人員的比例要等。（質量管理人員占全部生產人員的比例要達達14%14%）體系體系要求建立藥品質量管理體系，強調了要求建立藥品質量管理體系，強調了GMPGMP是體是體系的一部分系的一部分文件文件細化了對操作規程、生產記錄等文件管理的要求細化了對操作規程、生產記錄等文件管理的要求202 2、主要變化、主要變化2 2）提高部分）提高部分硬件要求硬件要求強化與其他監強化與

14、其他監管環節的銜接管環節的銜接 調整了無菌制劑生產環境的潔凈度要求調整了無菌制劑生產環境的潔凈度要求無菌藥品采用無菌藥品采用WHOWHO和歐盟最新潔凈度級別的和歐盟最新潔凈度級別的A A、B B、C C、D D分級標準，分級標準，增加了在線監測，特別對生產環境增加了在線監測，特別對生產環境中的懸浮微粒的靜態、動態監測，中的懸浮微粒的靜態、動態監測，對生產環境中的對生產環境中的微生物和表面微生物的監測都做出了詳細的規定。微生物和表面微生物的監測都做出了詳細的規定。 增加了對設備設施的要求增加了對設備設施的要求對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分

15、別提出設計和布局的要求輔助區分別提出設計和布局的要求，對設備的設計，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校準等幾個方面也都做出具體規定。準等幾個方面也都做出具體規定。21潔凈度級別差距比較潔凈度級別差距比較2 2、主要變化、主要變化22關鍵操作區空氣流向控制要求比較關鍵操作區空氣流向控制要求比較2 2、主要變化、主要變化23潔凈區壓差控制要求比較潔凈區壓差控制要求比較2 2、主要變化、主要變化243 3）強化與其他）強化與其他監管環節監管環節的銜接的銜接2 2、主要變化、主要變化必須按注冊批準的處方和工藝進行生產必須按注冊批準的處方

16、和工藝進行生產原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料，其原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料，其生生產要求與注冊批準產要求與注冊批準一致一致只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等銷售等應當應當召回召回存在安全隱患的已上市藥品，存在安全隱患的已上市藥品，并制并制定書面的召回計劃等定書面的召回計劃等254 4）引入了質量風險管理的概念）引入了質量風險管理的概念 對各個環節可能出現的風險進行對各個環節可能出現的風險進行管理和控制管理和控制，促使生產，促使生產企業建立相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全企業建立相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全因素，因素，主

17、動防范質量事故的發生主動防范質量事故的發生2 2、主要變化、主要變化偏差管理糾正和預防措施超標（OOS）調查供應商審計和批準產品質量回顧分析持續穩定性考察質量受權人56789103412質量風險管理變更控制設計確認26 新版新版GMPGMP加強了對加強了對人和軟件的要求和管理人和軟件的要求和管理，重在保證規范的生產流程。而在重在保證規范的生產流程。而在GMPGMP實施與改造過實施與改造過程中，軟件的升級是成本最低，效率最高的，一程中，軟件的升級是成本最低，效率最高的，一套系統科學的軟件甚至可以彌補硬件和人員素質套系統科學的軟件甚至可以彌補硬件和人員素質方面的不足。這就方面的不足。這就要求企業動

18、員員工根據新要求企業動員員工根據新GMPGMP的的要求，從每一個細節和環節入手，切實提高企業要求，從每一個細節和環節入手，切實提高企業軟件水平和運轉能力軟件水平和運轉能力。271. 1. 空氣凈化：指將自然空氣在一定的壓力下通過必空氣凈化：指將自然空氣在一定的壓力下通過必要的過濾裝置，以達到除去一定的塵埃粒子和所要的過濾裝置，以達到除去一定的塵埃粒子和所附著的微生物的目的。附著的微生物的目的。2 2 SOPSOP：即標準操作規程。它是藥品生產企業員：即標準操作規程。它是藥品生產企業員工執行每一個操作或程序所必須遵守的經認真研工執行每一個操作或程序所必須遵守的經認真研究批準的、正式的書面文件。究

19、批準的、正式的書面文件。3 3 污染：當一個藥品中存在有不需要的物質或當污染：當一個藥品中存在有不需要的物質或當這些物質的含量超過規定限度時，這個藥品即受這些物質的含量超過規定限度時，這個藥品即受到了污染。其常見形式有塵粒污染、微生物污染到了污染。其常見形式有塵粒污染、微生物污染和遺留物污染。和遺留物污染。4 4 物料：就是指用于要品生產的原料、輔料和包物料：就是指用于要品生產的原料、輔料和包裝材料。裝材料。281 1 TQ TQC C：即全面質量管理，一個組織以質量為中：即全面質量管理，一個組織以質量為中心，以全員參與為基礎，目的在于通過讓顧客滿心，以全員參與為基礎，目的在于通過讓顧客滿意和

20、本組織所有成員及社會受益而達到長期成功意和本組織所有成員及社會受益而達到長期成功的管理途徑。的管理途徑。2 2 純化水：是指通過蒸餾法、離子交換法等制得純化水：是指通過蒸餾法、離子交換法等制得而且不含任何添加劑的供藥用的水。而且不含任何添加劑的供藥用的水。3 3 塵粒污染：指產品因混入不屬于它的那些塵粒塵粒污染：指產品因混入不屬于它的那些塵粒變得不純凈。包括塵埃、頭發等。變得不純凈。包括塵埃、頭發等。4. 4. 潔凈廠房：又叫潔凈室，是指需要對塵埃粒子潔凈廠房：又叫潔凈室，是指需要對塵埃粒子及微生物含量進行控制的廠房。及微生物含量進行控制的廠房。291 1注射用水：是指以純化水為水源制備并符合

21、中注射用水：是指以純化水為水源制備并符合中國藥典注射用水項目規定的水。國藥典注射用水項目規定的水。2 2物料平衡：物料的理論用量與實際用量之間的比物料平衡：物料的理論用量與實際用量之間的比較。較。3 3批號：是用于識別批號：是用于識別“批批”的一組數字或字母加數的一組數字或字母加數字，用以追溯和審核藥品的生產歷史。字，用以追溯和審核藥品的生產歷史。4 4自檢：藥品生產企業，應按規定的程序，對人員自檢：藥品生產企業，應按規定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售等項目定期進行自我檢查，以證實和售等項目定期進行自我檢查，以證實和GMPG

22、MP要求的要求的一致性。一致性。30TQCTQC的基本方法及其基本觀點分別是什么？的基本方法及其基本觀點分別是什么？ TQTQC C的基本方法是的基本方法是PDCAPDCA循環。即按照循環。即按照PlanPlan（計劃）（計劃）、DoDo（執行）、（執行）、CheckCheck（檢查）、（檢查）、ActionAction（處理）（處理）四個階段的順序進行管理工作。四個階段的順序進行管理工作。 TQTQC C的基本觀點的基本觀點：預防為主預防為主、重視人的因素重視人的因素 、顧客顧客至上至上、追求質量效益追求質量效益、管理的系統化管理的系統化、質量改進質量改進 31323 3、執行時間與相關規定

23、、執行時間與相關規定 執行時間執行時間 20112011年年3 3月月1 1日起，新建藥品生產企業和藥品生產企業新、日起，新建藥品生產企業和藥品生產企業新、改、擴建的車間均應符合新版改、擴建的車間均應符合新版GMPGMP要求要求 20132013年年1212月月3131日前，血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品日前，血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產應達到新版藥品的生產應達到新版藥品GMPGMP要求要求 20152015年年1212月月3131日前，其他類別藥品的生產均應達到新版藥日前，其他類別藥品的生產均應達到新版藥品品GMPGMP要求要求 未達到新版藥品未達到新版藥品GMPGMP相關要求的

24、企業（車間），在上述規定相關要求的企業（車間），在上述規定期限后不得繼續生產藥品。期限后不得繼續生產藥品。33 相關規定相關規定 制定新版制定新版GMPGMP實施計劃并報所在地省級食品藥品監督管理實施計劃并報所在地省級食品藥品監督管理局備案局備案 按新版按新版GMPGMP要求，建立和完善企業質量管理體系，配備必要求，建立和完善企業質量管理體系，配備必要的藥品質量管理人員要的藥品質量管理人員 建立和更新符合本企業實際的各類管理軟件并驗證和試運建立和更新符合本企業實際的各類管理軟件并驗證和試運行行 結合新版結合新版GMPGMP、本企業藥品質量管理要求以及崗位操作規、本企業藥品質量管理要求以及崗位操

25、作規范，組織開展企業員工的培訓范，組織開展企業員工的培訓 上述相關工作原則上應在三年內完成上述相關工作原則上應在三年內完成3 3、執行時間與相關規定、執行時間與相關規定343 3、執行時間與相關規定、執行時間與相關規定原證書期滿前六個月，按原證書期滿前六個月，按9898版版GMPGMP進行自查，并將自查結果報進行自查，并將自查結果報送省級藥部門，省級藥部門對企業自查情況開展監督檢查送省級藥部門，省級藥部門對企業自查情況開展監督檢查 符合要求的注射劑等無菌藥品現有符合要求的注射劑等無菌藥品現有GMPGMP證書有效期延續至證書有效期延續至20132013年年1212月月3131日日 符合要求其他類

26、別藥品現有符合要求其他類別藥品現有GMPGMP證書有效期延續至證書有效期延續至20152015年年1212月月3131日日 不符合要求的，由省級藥品監督管理部門監督企業進行整改，不符合要求的，由省級藥品監督管理部門監督企業進行整改，整改期間收回整改期間收回藥品藥品GMPGMP證書證書國家局將在網站上對企業國家局將在網站上對企業GMPGMP證書延續情況予以公示證書延續情況予以公示 證書到期未達新版要求的處置證書到期未達新版要求的處置3536 實施實施9898版版GMPGMP至至20042004年年7 7月時，關停了月時，關停了15001500家，后來家，后來700700家符合條件后又恢復，最終家

27、符合條件后又恢復，最終800800家關閉家關閉 經國家藥監局評估測算：經國家藥監局評估測算： 無菌制劑平均改造費用在無菌制劑平均改造費用在2000-30002000-3000萬元萬元 口服制劑平均改造費用在口服制劑平均改造費用在600-800600-800萬元萬元 全國現有全國現有47004700多家藥品生產企業中，約多家藥品生產企業中，約16%16%基本不需要基本不需要硬件改造就可達到新版要求（口服制劑為主，以及已按歐硬件改造就可達到新版要求（口服制劑為主，以及已按歐盟標準建設的新車間），其余都需要改造盟標準建設的新車間），其余都需要改造 實施新版實施新版GMPGMP估計關閉估計關閉5005

28、00家？家？37集團現有集團現有GMPGMP證書證書106106張，其中：張，其中： 無菌制劑無菌制劑6 6張張 最終滅菌注射劑最終滅菌注射劑1010張，滴眼液張，滴眼液2 2張，需參照無菌制劑張，需參照無菌制劑管理管理 口服劑型口服劑型4747張，生產潔凈區目前以張，生產潔凈區目前以3030萬級居多萬級居多 原料藥原料藥4141張（含無菌原料藥）張（含無菌原料藥）在規定期限前，按照新版在規定期限前，按照新版GMPGMP改造的工程規劃、資金投改造的工程規劃、資金投入、項目建設、人員能力提升、文件完善等難度將會是入、項目建設、人員能力提升、文件完善等難度將會是前所未有的前所未有的38實施難點例舉

29、實施難點例舉39質量管理體系的概念質量管理體系的概念定義：在質量方面指揮和控制組織的管理體系定義：在質量方面指揮和控制組織的管理體系內涵：建立質量方針和質量目標，規定必要的內涵：建立質量方針和質量目標，規定必要的運行過程，有效管理實現質量目標所需運行過程，有效管理實現質量目標所需的資源或要素（人、機、料、法、環、的資源或要素（人、機、料、法、環、測），以實現質量目標測），以實現質量目標難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系40實施新版實施新版GMPGMP的基本要求的基本要求GMP目的目的 最低最低要求要求 生產生產企業企業 建立藥品質量質量管理體系建立藥品質量質量管

30、理體系 堅持誠實守信，嚴禁造假欺騙堅持誠實守信，嚴禁造假欺騙 持續穩定地生產出符合預定用途和注持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品冊要求的藥品 最大限度地降低藥品生產過程中污染、最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險（四防）交叉污染以及混淆、差錯等風險（四防） 執行執行GMP，是藥品生產管理和質量控制，是藥品生產管理和質量控制的基本要求的基本要求難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系41難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系GMPGMP：第二條第二條 企業應當建立藥品質量管理體系。企業應當建立藥品質量管理體

31、系。該體系應當涵蓋該體系應當涵蓋影響藥品質量的所用因素，包括確保藥品質量符合預定用影響藥品質量的所用因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動途的有組織、有計劃的全部活動第三條第三條 本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求理和質量控制的基本要求要求：藥品企業應建立包含要求：藥品企業應建立包含GMPGMP要求的質量管理體系要求的質量管理體系問題：如何建立一個完整的藥品質量管理體系？問題：如何建立一個完整的藥品質量管理體系？42參照參照ICH Q10ICH Q10，建立以，建立以GMPGMP為核心的藥品質量管

32、理體系為核心的藥品質量管理體系GMPGMP 商業化生商業化生產產技術轉移技術轉移產品退市產品退市藥物研發藥物研發臨床研究用產品臨床研究用產品管理職責管理職責( (質量手冊、管理承諾、質量方針目標、質量計劃、資源管理、內部溝通、管理回顧、外包控制）質量手冊、管理承諾、質量方針目標、質量計劃、資源管理、內部溝通、管理回顧、外包控制） 工藝性能和產品質量監測系統、工藝性能和產品質量監測系統、CAPACAPA系統、變更管理系統、管理回顧系統、變更管理系統、管理回顧支持支持PQSPQS的的主要要素主要要素質量風險管理質量風險管理知識管理知識管理（包括質量管理學知識的應用）（包括質量管理學知識的應用）驅動

33、因素驅動因素( (持續改進工具持續改進工具) )難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系43QMSQMS的持續有效性的持續有效性顧客顧客要求要求顧客顧客反饋反饋管理職責管理職責產品產品實現實現測量、分析測量、分析和改進和改進資源管理資源管理產品產品輸入輸出增值活動信息流GMPGMP難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系參照參照ISO 9001ISO 9001，建立以，建立以GMPGMP為核心的藥品質量管理體系為核心的藥品質量管理體系44確定確定QMSQMS所需的過所需的過程（程（GMPGMP第第2 2條）條）如：采購如：采購. .生產生產.

34、 .外包等外包等確定過程順序確定過程順序和相互作用和相互作用如：過程輸入與輸出如：過程輸入與輸出確定過程有效運確定過程有效運行和控制的準則行和控制的準則如：制定如：制定SMPSMP、SOPSOP提供資源提供資源, ,支持過支持過程運行和監視程運行和監視如：人如：人. .機機. .料料. .法法. .環環. .測測監視、測量和分監視、測量和分析這些過程析這些過程第第1 1步確定的全部過程步確定的全部過程保持保持QMSQMS有效性有效性如：糾正和預防措施如：糾正和預防措施第第1 1步步P P第第2 2步步第第3 3步步第第4 4步步第第5 5步步第第6 6步步P PP PA AC CD DPDCA

35、PDCA循環循環建立質量管理體系的六個步驟：建立質量管理體系的六個步驟：難點難點1 1：如何建立藥品質量管理體系：如何建立藥品質量管理體系影響藥品質量的所用影響藥品質量的所用因素，包括有組織、因素，包括有組織、有計劃的全部活動有計劃的全部活動45股市：股市：“股市有風險，入市需謹慎股市有風險，入市需謹慎”是一句名言是一句名言保險：保險者利用每個定量因素準備高和低的保險品種保險：保險者利用每個定量因素準備高和低的保險品種項目：工程延誤、預算超支、不符合標準項目：工程延誤、預算超支、不符合標準安全：工傷造成的損傷、疾病和死亡安全：工傷造成的損傷、疾病和死亡藥品：藥品：“是藥三分毒是藥三分毒”，關鍵

36、是毒和效哪個大，是弊大于利，關鍵是毒和效哪個大，是弊大于利，還是利大于弊，藥品生產是一個高風險行業還是利大于弊，藥品生產是一個高風險行業難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理風險概念：風險概念：通常用于可能會產生負面結果的情況，如：通常用于可能會產生負面結果的情況，如：46海恩法則與風險管理：海恩法則與風險管理： 德國人帕布斯德國人帕布斯海恩先生在對多起航空事故分析中，發海恩先生在對多起航空事故分析中，發現每一次事故總有一些征兆表現出來，但是人們要么沒有注現每一次事故總有一些征兆表現出來，但是人們要么沒有注意去發現，要么即使發現了也沒有引起足夠的重視，從而導意去發現

37、，要么即使發現了也沒有引起足夠的重視，從而導致事故的發生致事故的發生 后來人們把海恩先生的發現稱為后來人們把海恩先生的發現稱為“海恩法則海恩法則”。具體為。具體為每一起重大飛行安全事故背后有每一起重大飛行安全事故背后有2929個事故征兆，每個征兆背個事故征兆，每個征兆背后有后有300300個事故苗頭，每個苗頭背后還有個事故苗頭，每個苗頭背后還有10001000個事故隱患個事故隱患 風險管理的任務就是在產品的生命周期內，反復的識別風險管理的任務就是在產品的生命周期內，反復的識別、分析、控制這些征兆、苗頭和隱患、分析、控制這些征兆、苗頭和隱患 難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品

38、質量風險管理47風險是不確定的，否則就不能稱之為風險風險是不確定的，否則就不能稱之為風險不確定性有：不確定性有： 發生的概率不確定（發生的概率不確定（0%0% 概率概率 100%100%） 發生的時間不確定發生的時間不確定 發生的后果嚴重性程度不確定發生的后果嚴重性程度不確定風險管理就是要設法確定這些不確定性，做出風險管理就是要設法確定這些不確定性，做出對策，降低風險的影響對策，降低風險的影響難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理風險的不確定性：風險的不確定性：481.1.進行風險源（危害）的識別進行風險源（危害）的識別2.2.進行風險程度的預測進行風險程度的預測

39、（如：用（如：用FMEAFMEA方法估計方法估計S S、O O和和D D）3.3.采取措施，降低風險（危害）采取措施，降低風險（危害）難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理風險管理的三項基本活動：風險管理的三項基本活動：491.1.風險預防風險預防在風險事件發生前，采取預防措施消除或減少風險因素，以降低風險事件發在風險事件發生前，采取預防措施消除或減少風險因素，以降低風險事件發生的概率。風險預防并不能確保風險完全消除，只是降低發生的概率。生的概率。風險預防并不能確保風險完全消除，只是降低發生的概率。 如：根據風險評估結果，采取風險降低的措施如：根據風險評估結果，采取

40、風險降低的措施2.2.風險抑制風險抑制在風險事件發生后，采取糾正措施減少風險損失的范圍或程度。風險抑制并在風險事件發生后，采取糾正措施減少風險損失的范圍或程度。風險抑制并不能降低風險發生的概率，只能降低風險損失的程度。不能降低風險發生的概率，只能降低風險損失的程度。如：產品召回如：產品召回3.3.風險回避風險回避在得知風險事件發生的概率較大且損失嚴重、又沒有其它方法來減輕時，采在得知風險事件發生的概率較大且損失嚴重、又沒有其它方法來減輕時，采取主動放棄的預防措施來回避風險。取主動放棄的預防措施來回避風險。如：改變給藥途徑和適應癥范圍如：改變給藥途徑和適應癥范圍4.4.風險轉移風險轉移為了避免承

41、擔風險的損失，有意識地將自己不能承擔或不愿承擔的風險轉嫁為了避免承擔風險的損失，有意識地將自己不能承擔或不愿承擔的風險轉嫁出去所采取的措施。出去所采取的措施。如：通過合同或保險，將風險損失的后果轉移給第三方如：通過合同或保險，將風險損失的后果轉移給第三方難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理風險控制的常用措施：風險控制的常用措施：50難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理藥品質量風險的三種類型：藥品質量風險的三種類型：1.1.設計質量風險設計質量風險 反應停事件 設計工藝轉化為生產工藝的難度 2.2.生產質量風險生產質量風險 亮菌素事件

42、原料不穩定、生產過程受到污染、貯運不當、漏檢錯判等3.3.用藥質量風險用藥質量風險 2010年7月，四川內江預防性服藥兒童過量事件 使用方法不正確，如用藥配伍 誤用、錯用和濫用等 51難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理藥品質量風險管理：按照藥品質量風險管理：按照ICH Q9ICH Q9的規定的規定風險審核風險審核風險控制風險控制風險評估風險評估啟動質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險識別風險識別風險評價風險評價風險降低風險降低審核事件審核事件風險分析風險分析風險接受風險接受質量風險過程結果質量風險過程結果/輸出輸出風險管理工具風險管理工具風險溝通風險溝通不可

43、接受不可接受52原則原則：ICH Q9 “ICH Q9 “質量風險評估最終都需要關聯到對病患的保護質量風險評估最終都需要關聯到對病患的保護”藥品質量風險管理的原則與應用：藥品質量風險管理的原則與應用：危害危害是否影響病患健康是否影響病患健康是否有公認的解決措施是否有公認的解決措施是否有法規要求的措施是否有法規要求的措施是是是是不需要不需要質量風質量風險評估險評估否否是是否否否否使用質量使用質量風險管理風險管理輸入輸入應用：應用：難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理53ISO/IEC 31010ISO/IEC 31010：風險評估技術：風險評估技術 給出了給出了31

44、31個風險評估的方法個風險評估的方法ICHICH網站網站 有有2020多個多個PPTPPT，介紹風險評估的方法和案例，介紹風險評估的方法和案例常用的風險管理工具有：常用的風險管理工具有：頭腦風暴法因果分析（石川圖或魚刺圖）風險矩陣初始危險分析(PHA)危害分析和關鍵點控制（HACCP）失效模式和效應分析（FMEA）失效模式、效應和危害度分析（FMECA）通常情況下風險管理工具是需要組合使用的，如：通常情況下風險管理工具是需要組合使用的，如：PHA + FMEAPHA + FMEA沒有最好的工具，只有使用最嫻熟的工具沒有最好的工具，只有使用最嫻熟的工具質量風險管理的工具：質量風險管理的工具：難點

45、難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理54難點難點2 2、如何開展藥品質量風險管理、如何開展藥品質量風險管理質量風險管理的常用工具：質量風險管理的常用工具：10987654321危害的嚴重程度危害的嚴重程度-S 10987654321危害發生的概率危害發生的概率-OSCriticalityS x O12345678910可探測性可探測性-D*“SOD” or “Risk Number”OS x O x D*Higher detection ability lowers risk score.FME(C)A55難點難點3 3、如何區分糾正、糾正措施和預防措施、如何區分糾正

46、、糾正措施和預防措施下列活動哪些屬于預防措施、糾正和糾正措施：下列活動哪些屬于預防措施、糾正和糾正措施：1 1、返工、返工2 2、重新加工、重新加工3 3、降級使用、降級使用4 4、趨勢分析、趨勢分析5 5、亡羊補牢、亡羊補牢6 6、設置警戒限度、設置警戒限度7 7、身體不適的報告制度、身體不適的報告制度8 8、未雨綢繆、未雨綢繆9 9、風險管理、風險管理1010、修訂不充分的、修訂不充分的SOPSOP56糾正措施與預防措施的區別？糾正措施與預防措施的區別？糾正與糾正措施的區別？糾正與糾正措施的區別？千萬莫將千萬莫將“糾正糾正”當當“糾正措施糾正措施”！難點難點3 3、如何區分糾正、糾正措施和

47、預防措施、如何區分糾正、糾正措施和預防措施57難點難點3 3、如何區分糾正、糾正措施和預防措施、如何區分糾正、糾正措施和預防措施注：糾正可連同糾正措施一起實施，可達到治標又治本的效果注：糾正可連同糾正措施一起實施，可達到治標又治本的效果糾正、糾正措施、預防措施三者差異比較糾正、糾正措施、預防措施三者差異比較58難點難點4 4、如何區分內部審核和管理評審、如何區分內部審核和管理評審內部審核與管理評審差異比較內部審核與管理評審差異比較59難點難點4 4、如何區分內部審核和管理評審、如何區分內部審核和管理評審1.1.適宜性：質量管理體系與所處客觀環境的適應能力適宜性：質量管理體系與所處客觀環境的適應

48、能力 是對企業的實際狀況而言，與內、外部環境變化有關是對企業的實際狀況而言，與內、外部環境變化有關 如：當外部法規要求和內部組織機構設置變化后，原有質量目標、文件、如：當外部法規要求和內部組織機構設置變化后，原有質量目標、文件、過程控制和現有資源是否還能滿足要求？過程控制和現有資源是否還能滿足要求？2.2.充分性：質量管理體系達到充分展開和受控的程度充分性：質量管理體系達到充分展開和受控的程度 是對企業質量管理是否全面和系統而言，與內、外部環境變是對企業質量管理是否全面和系統而言，與內、外部環境變化有關化有關 如：企業生產組織方式變化后（購并重組、委托加工等），是否需要對質量如：企業生產組織方

49、式變化后（購并重組、委托加工等），是否需要對質量管理體系進行補充與完善，職責、過程接口等是否都已明確，現有資源是否還管理體系進行補充與完善，職責、過程接口等是否都已明確，現有資源是否還能滿足要求？能滿足要求？3.3.有效性：質量管理體系運行結果是否達到預定目標有效性：質量管理體系運行結果是否達到預定目標 是對質量管理體系過程的結果而言是對質量管理體系過程的結果而言 如：通過質量內審、質量回顧和糾正措施效果跟蹤等，評價質量管理體系如：通過質量內審、質量回顧和糾正措施效果跟蹤等，評價質量管理體系是否還能保持有效性？是否還能保持有效性？60 企業發展與相關方及質量的關系圖：對社會責任、對社會責任、義

50、務增加義務增加供方收益增加供方收益增加員工穩定員工穩定員工滿意員工滿意銷售額、利銷售額、利潤增加潤增加收益增加收益增加受益者滿意受益者滿意資本增加資本增加社會與政府社會與政府政策支持政策支持社會貢獻增加社會貢獻增加工作質量工作質量持續提高持續提高產品質量產品質量穩定提高穩定提高顧客滿意顧客滿意企業不斷發展企業不斷發展質量是企業發展的基石，也是相關方受益的源泉管理評審使管理者知曉企業發展與質量的關系管理評審使管理者知曉企業發展與質量的關系61難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制1 1、原則、原則 無菌藥品的生產無菌藥品的生產 須滿足質量和預定用途的要求須滿足質量和預

51、定用途的要求 最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 生產人員的技能、接受培訓及工作態度是關鍵因素生產人員的技能、接受培訓及工作態度是關鍵因素 生產方法是精心設計并經驗證的方法及規程進行，不能只生產方法是精心設計并經驗證的方法及規程進行，不能只依賴最終處理或成品檢驗依賴最終處理或成品檢驗 無菌藥品的分類無菌藥品的分類 采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品 部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品621 1、原則、原則 潔凈潔凈 人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區人員

52、、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區 采用機械連續傳輸物料的應：采用機械連續傳輸物料的應：l 正壓氣流保護正壓氣流保護l 監測壓差監測壓差 物料準備、產品配制和灌裝或分裝物料準備、產品配制和灌裝或分裝l 必須在潔凈區內必須在潔凈區內l 分區域（室）進行分區域（室）進行 確定無菌藥品生產潔凈區級別的因素確定無菌藥品生產潔凈區級別的因素l 產品特性產品特性l 工藝工藝l 設備設備難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制632 2、潔凈度級別及監測、潔凈度級別及監測 無菌藥品生產潔凈區的分級無菌藥品生產潔凈區的分級 A A級：指高風險操作區，如：灌裝區，放置膠塞桶、敞口級：指

53、高風險操作區，如：灌裝區，放置膠塞桶、敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域l 單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態l 層流區須均勻送風，風速為層流區須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s0.36-0.54m/s（指導值）（指導值）l 應有數據證明單向流的狀態并經過驗證應有數據證明單向流的狀態并經過驗證l 在隔離操作器或手套箱內，可使用較低風速在隔離操作器或手套箱內，可使用較低風速 B B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A A級區的背景區域級區的背景區域 C C級和級和D D級

54、：指無菌藥品生產過程中重要程度較低的潔凈區級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低的潔凈區難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制64難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制 各潔凈級別空氣懸浮粒子的標準各潔凈級別空氣懸浮粒子的標準2 2、潔凈度級別及監測、潔凈度級別及監測65難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制 各潔凈級別微生物監測的動態標準各潔凈級別微生物監測的動態標準2 2、潔凈度級別及監測、潔凈度級別及監測663 3、隔離操作技術、隔離操作技術 安裝環境安裝環境 保證相應區域空氣的質量達到設定標準保證相應區域

55、空氣的質量達到設定標準 取決于其設計及應用取決于其設計及應用 無菌生產的隔離操作器所處環境至少應為無菌生產的隔離操作器所處環境至少應為D D級級 高污染風險的操作高污染風險的操作 宜在隔離操作器中完成宜在隔離操作器中完成 傳輸裝置可單門或雙門傳輸裝置可單門或雙門 也可以同滅菌設備相連的全密封系統也可以同滅菌設備相連的全密封系統難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制673 3、隔離操作技術、隔離操作技術 管理管理 經過確認后方可投入使用，確認考慮的關鍵因素包括：經過確認后方可投入使用，確認考慮的關鍵因素包括：l 隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量隔離系統內部和外部所

56、處環境的空氣質量l 隔離操作器的消毒隔離操作器的消毒l 傳遞操作傳遞操作l 隔離系統完整性隔離系統完整性 物品進出隔離操作器應注意防止污染物品進出隔離操作器應注意防止污染 應進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗應進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗l 隔離操作器隔離操作器l 隔離用袖管系統隔離用袖管系統l 隔離用手套系統隔離用手套系統難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制684 4、吹灌封技術、吹灌封技術 安裝位置安裝位置 生產非最終滅菌產品的吹灌封設備生產非最終滅菌產品的吹灌封設備l 自身應裝有自身應裝有A A級空氣風淋裝置級空氣風淋裝置l 至少安裝在至少

57、安裝在C C級潔凈區級潔凈區l 靜態條件下，懸浮粒子和微生物應達到標準靜態條件下，懸浮粒子和微生物應達到標準l 動態條件下，微生物應達到標準動態條件下，微生物應達到標準 生產最終滅菌產品的吹灌封設備生產最終滅菌產品的吹灌封設備l 至少安裝在至少安裝在D D級潔凈區級潔凈區難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制694 4、吹灌封技術、吹灌封技術 管理管理 硬件生產非最終滅菌產品的吹灌封設備硬件生產非最終滅菌產品的吹灌封設備l 設備的設計和確認設備的設計和確認l 在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性l 所處的潔凈區環境所處的潔凈區

58、環境 操作人員操作人員l 培訓培訓l A/BA/B級區的著裝式樣級區的著裝式樣l 設備的關鍵操作設備的關鍵操作 灌裝前的無菌裝配灌裝前的無菌裝配 設備操作設備操作 在線清潔在線清潔 在線滅菌在線滅菌難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制705 5、人員、人員潔凈區內的人員管理潔凈區內的人員管理基本要求基本要求l應嚴格控制人數，檢查和監督應盡可能在潔凈區外進行應嚴格控制人數，檢查和監督應盡可能在潔凈區外進行l進入潔凈區按規程更衣、洗手進入潔凈區按規程更衣、洗手l從事動物組織處理從事動物組織處理/ /微生物培養的人員不得進入無菌藥品生產區微生物培養的人員不得進入無菌藥品

59、生產區l未受培訓人員在生產期間進入時，應對其進行詳細指導和監督未受培訓人員在生產期間進入時，應對其進行詳細指導和監督定期培訓定期培訓l對象：潔凈區人員包括清潔工和維修工對象：潔凈區人員包括清潔工和維修工l內容：衛生和微生物方面的基礎知識內容：衛生和微生物方面的基礎知識報告導致污染的異常情況報告導致污染的異常情況l污染的類型和程度污染的類型和程度l員工健康狀況導致微生物污染風險增大時，也需報告處置員工健康狀況導致微生物污染風險增大時，也需報告處置難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制715 5、人員、人員 工作服工作服 基本原則基本原則l 工作服及質量應與生產操作要求

60、和潔凈度級別相適應工作服及質量應與生產操作要求和潔凈度級別相適應l 式樣和穿著方式應能滿足保護產品和人員的要求式樣和穿著方式應能滿足保護產品和人員的要求 工作服材質工作服材質l C C級：不脫落纖維或微粒級：不脫落纖維或微粒l A/BA/B級：不脫落纖維或微粒，并能滯留身體的微粒級：不脫落纖維或微粒，并能滯留身體的微粒 著裝要求著裝要求l D D級區：級區： 將頭發、胡須等相關部位遮蓋將頭發、胡須等相關部位遮蓋 穿合適的工作服和鞋子穿合適的工作服和鞋子/ /鞋套鞋套難點難點5 5、如何加強無菌藥品生產控制、如何加強無菌藥品生產控制725 5、人員、人員 工作服工作服 著裝要求著裝要求l C C