1、滴丸制劑的研究進展 -用固體分散技術制備大規格滴丸 1、現代中藥制劑-滴丸 中醫藥學是中華民族文化的重要組成部分，是當今我國在世界科學領域較為有影響的學科之一。幾千年來，中醫藥在中華民族的生殖繁衍、生活生產過程中起到過非常重要的作用。正因為中藥在防病治病、健康保健顯示出的特有功能和療效，因此，越來越受到國內外醫藥學界的廣泛重視。然而，大多數傳統中藥制劑不僅 存在 “黑粗大”的外觀 ，而且也 不能用現代的科學理論加以闡明其成分和療效，所以 已無法滿足現代人日益增長的生活水平的需要，也難以為西方國家認可和接受。中藥現代化就是利用現代的科學技術手段和方法，借鑒國際通行的醫藥標準和規范，對傳統的中藥制

2、劑進行研究和改造，使其成為療效確切，安全低毒的現代中藥制劑。 中藥制劑是中藥產品的最終表現形式。劑型的優劣不僅僅影響到外觀形式，而且直接影響到體內血藥濃度的水平，影響到生物利用度的高低，影響到療效的好壞。隨著社會的發展和人們對健康保健的需求變化，中藥制劑不僅要有效，而且還應具有高效、速效、長效（三效）、毒性小、副作用小、劑量?。ㄈ。┖唾A存、攜帶、使用方便（三方便）等特點。利用固體分散技術制備的滴丸制劑基本上符合上述三效、三小、三方便的要求。 2 、現有中藥滴丸制劑存在的問題 自 1933 年丹麥 Ferrossam 制藥公司的維生素 AD 丸面世至今，滴丸作為一種制劑已經有了 71 年歷史。

3、然而，滴丸制劑真正被作為一種制劑技術和被人們廣泛應用，可以說是這種技術與中藥結合的結果。近年來，滴丸制劑，特別是中藥滴丸在我國有了長足發展，截至到目前，我國 SFDA 受理、批復臨床研究和實施生產的滴丸品種（化藥和中藥）已達 150 余個品種。隨著速效救心丸、復方丹參滴丸、咽痛滴丸等一批中藥制劑在臨床上的成功應用，滴丸制劑因其具有的療效特點，已經獲得了廣大醫患認可和接受。但由于傳統中藥本身的一些特性，如組方較大，工藝粗曠，成分較多等，加之中藥滴丸成型及物質狀態方面的理論研究不夠深入，制備滴丸的設備不夠完善等多方面的因素，從而使滴丸制劑技術在中藥領域中的應用表現出如下一些問題： 2.1 、受現有

4、技術的影響 - 擴大對中藥的應用范圍困難 從理論上講，藥物基本上都能制成滴丸。但應用現有的滴制技術制備中藥滴丸，由于技術和輔料等問題，很難使丸重提高，輔料的載藥量加大，從而致使難以將大組方的中藥制成滴丸。目前，多數中藥滴丸的處方組成少于 6 味藥，如果藥味過多，一則是在改變傳統的制備理論基礎上改變提取工藝，二則是表現出每次服用粒數多的問題。 2.2 、受中醫藥理論和方法的影響 - 服用粒數多 從祖國醫藥學的角度來看，大多傳統中藥是復方制劑，要保持原有的療效和特色，必須盡可能保存原藥成分。但以現行的滴制法制出的滴丸含藥量較低（一般藥輔料比多在 1 ： 1.5 以上），多數重量在 70mg 以下，

5、這樣要保持藥物的療效和滴丸本身的特性（如丸重、園整率等），勢必使單次的服用粒數增多。盡管有報道實驗室可以滴制出 100mg 的滴丸，但至今既無使用的先例，又缺乏理論支持。甚至出現不得不以重量份數服用的現象。例如，藿香正氣滴丸每次服 1 2 袋， 2.5g 2.6/ 袋，大約服用 90 180 粒，這在一定程度上影響了滴丸劑型服用方便等特點。 2.3 、設備發展滯后 目前，國內生產滴丸機的廠家大概 6 家，由于廠家與科研單位分離，導致現有設備遠遠落后于技術的發展，特別是制備 100mg 以上的大滴丸設備至今尚未面世。有人曾利用滴制與摸具定型法研制滴丸的設備。但嚴格地說，它只是固體分散體制劑，而不

6、是滴丸。因為以上述方法來制造滴丸，還有諸多問題，如黏模、脫模、定型及自動化生產等。因此目前仍無成熟的設備上市。 3 、利用固體分散技術制備大規格滴丸 目前，利用傳統的滴制法制備滴丸，是將固體或液體藥物溶解、混懸或乳化在載體中，然后經過一定大小口徑的滴頭，滴入到與藥物基質不相溶的液體冷卻劑中，經冷卻收縮而成。其滴丸的重量一般用下式計算： 理論丸重 = 2r （1） r為滴出口的半徑，為藥液的表面張力。 但實際丸重往往比理論丸重低。因為： 實際丸重 = 理論丸重 滴頭口徑黏附的藥液重量（40%） 即實際丸重大約為理論丸重的 60%。從理論上講，滴丸的重量與r和呈正相關，與溫度呈負相關。即提高滴頭口

7、徑，降低藥液的溫度，增加藥液的黏度，可以滴制出無限大的滴丸。但實際工作中，由于影響滴丸的成型因素較多，如滴頭口徑過大時，藥液難以充滿管口，反而造成丸重差異過大，收率偏低；降低溫度，增加藥液的黏度，使表面張力增大，但溫度過低時，往往會導致藥液于管口處凝固，或發生滴丸表面不規則等現象。因此，實際工作中，通過改變上述一些條件，很難達到制備出適于產業化的大于70mg/丸的大滴丸。 為了解決現有技術制備的滴丸（將小于 70mg/ 丸，簡稱為小滴丸）中存在個體小，載藥量低等問題，在利用固體分散技術制備滴丸的基礎上，將傳統的自重滴制法，改為自動控制滴制法，利用外力克服滴頭管口對藥液的黏附作用，然后滴入到與藥

8、物基質不相溶的液體冷卻劑中，經冷卻收縮而成大滴丸（將大于 70mg/ 丸，簡稱為大滴丸）。從而使理論丸重接近與實際丸重： 理論丸重 實際丸重 = 2r 但也應注意藥液表面張力、溫度、藥液與冷凝液界面張力等對滴丸成型的影響問題。 4 、大滴丸中的固體分散體的狀態分析 固體分散體中的藥物分散狀態有分子狀態、亞穩定狀態、無定型狀態、膠體狀態、微晶或微粉狀態等。為了證明大滴丸是否具有小滴丸同樣的物質狀態，我們利用差示掃描量熱法（ DSC ）、 X- 射線衍射法、紅外光譜法、掃描電鏡和體外溶出度對磷酸川芎嗪（ LTP ）大小滴丸進行了系列考核。現將這些粗略的鑒別這些物質狀態的結果報告如下： 4.1 X-

9、 射線衍射結果 圖 .1 LTP 粉 圖 .2 PEG 4000 圖 .3 物理混合物 圖 4.4 LTP 小滴丸 圖 . LTP 大滴丸 結果顯示，物理混合物與 LTP 大小滴丸較 LTP 的衍射峰不僅顯著減少，而且衍射峰大為降低。大小滴丸又較物理混合物的衍射峰減少和相對降低。大滴丸與小滴丸比較，大滴丸又較小滴丸衍射峰降低。推測 LTP 在滴丸中一部分是以分子狀態分散，另一部分仍以微晶形式存在。大滴丸雖較小滴丸的衍射峰有所降低，但無顯著差異。結果表明，本制備大小滴丸的工藝在一定程度上起到了使 LTP 固體分散的目的，而且，大小滴丸均達到了同樣目的。 .2 差示掃描熱量法結果 圖 4.6 LT

10、P-DSC 圖 4.7 PEG4000-DSC 圖 4.8 LTP 大滴丸 -DSC 圖 4.9 LTP 小滴丸 -DSC 結果顯示， LTP 粉在 90.6 、 140和155有吸熱峰，PEG4000吸熱峰在60.4。小滴丸吸熱峰為58.5和90，大滴丸吸熱峰在59.4和93。輔料PEG4000影響了滴丸LTP的位移。固體分散體中若有晶體存在，則有吸熱峰存在，晶體越多，吸熱峰總表面積越大。結果說明LTP大小滴丸的晶體存在較少，滴丸為固體分散體，且大小滴丸無明顯差異。 4.3 紅外光譜掃描結果 LTP 輔料 大滴丸 小滴丸 物理混合物 紅外光照射到物質分子能激發分子內原子核之間的振動和轉動能級

11、的躍遷，物質結構中不同的官能團有不同的特征吸收光譜。固體分散體的紅外光譜圖中，由于藥物與高分子量載體間發生某種反應而使藥物吸收峰發生位移或強度改變現象。對 LTP 、輔料、 LTP 與輔料物理混合物、大小滴丸進行紅外光譜掃描，結果見上圖。 結果表明： LTP 在 981cm -1 、 1010 cm -1 、 2336 cm -1 、 2747 cm -1 波數處有很明顯的 4 個吸收峰，當與基質發生作用時，這些吸收峰的位移、峰形、強度都發生一系列的變化。物理混合物的波譜峰及形狀與輔料波譜峰及形狀基本一致，但在 1015 cm -1 和 1722 cm -1 波數處多出兩個峰，且與 LTP 中

12、的 1010 cm -1 和 1715 cm -1 峰一致，并向高波數處位移；而 LTP 中的 981cm -1 、 1010 cm -1 、 2336 cm -1 、 2747 cm -1 波數處 4 個吸收峰表現不明顯， 表明 LTP 只受到基質本身的影響，并可能混合不均勻 。在滴丸紅外波譜圖中，大小滴丸均沒有 2889 cm -1 輔料峰的出現，輔料及物理混合物中的 1112 cm -1 處的強吸收峰在大小滴丸中強度均大大減弱， 2336 cm -1 、 2747 cm -1 波數處的吸收峰均向高波數處位移， 981cm -1 、 1010 cm -1 波數處的兩峰峰形發生變化，表明滴丸

13、的紅外吸收光譜不僅受到基質本身的影響，而且與滴制工藝的影響密切相關。 4.4 掃描電鏡實驗結果 LTP PEG4000 LTP-PEG4000 物理混合物 小滴丸 大滴丸圖片顯示， LTP 為棱形柱狀的晶體，直徑約為 15 75um 。 PEG 4000 大小不規則的片狀、基團狀、顆粒狀的晶體。 LTP-PEG4000 物理混合物有較大的團塊存在，直徑在 100um 以上。大小滴丸中的微粒在 5 10um 以下，呈均勻分散狀態。且大滴丸的比小滴丸致密。結果說明，滴丸中 LTP 呈較好的分散狀態。 4.5 體外溶出度實驗結果 表 1 溶出度結果 時間 (min) 大滴丸含量 % 小滴丸含量 %

14、片劑含量 % 2 21.21% 22.03% 1.12% 4 58.84% 59.01% 1.25% 6 79.29% 79.45% 3.95% 8 85.55% 90.77% 9.11% 10 90.23% 95.45% 13.69% 15 95.33% 95.54% 22.99% 20 94.61% 94.68% 31.84% 30 92.63% 92.45% 52.11% 45 91.63% 91.69% 76.88% 結果表明：滴丸釋放迅速，小滴丸 10分鐘內即可基本完全釋放，大滴丸15分鐘釋放完全，含量可達90%以上，明顯優于片劑的體外釋放。 5 、滴丸的特點比較 表 2 大小滴丸與普通片、濃縮丸特點的比較 大滴丸 小滴丸 普通片 藥物規格 100mg 100mg 常用載體 PEG 等 PEG 等 淀粉等 藥物 / 載體 可達 1 一般 1 藥物狀態 分子、膠體或微晶 分子、膠體或微晶 溶散時限 15min 10min 30min 穩定性考核 0.5年無變化 0.5年無變化 機體吸收 快而完全 快而完全 差而較慢 生物利用度 較高 較高 較低 服用粒數 少 多 少 給藥途徑 口服 / 舌下 口服 / 舌下 口服 服用方便度 較高 不等 較差 制成緩釋劑可能性 大 小 大 適