1、    當(dāng)前骨肉瘤化療的幾個(gè)基本問題        【關(guān)鍵詞】骨肉瘤；抗腫瘤藥；綜述文獻(xiàn)【中分類號(hào)】R738.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1008-0287(2000)01-0070-03Several basic issues about current chemotherapy for osteosarcomaFan Shunwu, Yang Disheng, Tao Huimin, Ye Zhaoming【Key words】osteosarcoma；antineop

2、lastic agents; review literature盡管骨肉瘤的發(fā)病率偏低，但其好發(fā)于青少年，惡性程度極高，有效化療應(yīng)用以前，即使采取較為徹底的截肢術(shù)，其治愈率也從未超過20%1。由于骨肉瘤的組織學(xué)、生物學(xué)行為的一致性，好發(fā)于肢體，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相對容易，況且此病患者大多年輕，很少并發(fā)其它疾病，能耐受大劑量的化療，因此骨肉瘤是驗(yàn)證輔助化療和新輔助化療效果的理想模型，從而引起人們的廣泛關(guān)注2。自從70年代實(shí)施化療以來，骨肉瘤的預(yù)后有了顯著的改善，5年生存率也相應(yīng)提高到50%80%。然而，骨肉瘤的治療遠(yuǎn)未達(dá)到完善的程度，而且就骨肉瘤的化療本身而言還存在著許多的

3、爭論和分歧，筆者就目前骨肉瘤化療中的基本問題進(jìn)行綜述。1化療在骨肉瘤治療中的作用由于70年代末歐洲和美國各有一腫瘤中心報(bào)道單純截肢不接受化療的骨肉瘤病例的生存率要優(yōu)于60年代的病例，因而有人認(rèn)為骨肉瘤預(yù)后的好轉(zhuǎn)并不是化療的緣故，而是腫瘤生物學(xué)特征的改變和醫(yī)療檢測手段的改進(jìn)使大多數(shù)的病例得到早期診治的結(jié)果，從而對骨肉瘤的化療療效提出了懷疑3。但是以下幾方面事實(shí)足能說明骨肉瘤化療的肯定性作用。Rosen等（1975）報(bào)道大劑量氨甲喋呤和四氫葉酸（High-Dose Methotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,HDMTX+CF)加阿霉素(Adriamyc

4、in,ADM)使一組期骨肉瘤病例的平均生存期從對照組的3個(gè)月左右延長至15個(gè)月。幾乎所有的學(xué)者都報(bào)道術(shù)前化療或多或少地能使骨肉瘤原發(fā)灶發(fā)生壞死，并且術(shù)前化療療效佳，腫瘤細(xì)胞壞死率90%者遠(yuǎn)期生存率明顯高于細(xì)胞壞死率90%者4。Bacci等5報(bào)道19721982年間有58例骨肉瘤在治療過程中僅接受手術(shù)而拒絕化療，結(jié)果遠(yuǎn)期生存率只有9%，與Marcove等（1970）報(bào)道19601970年107例單純截肢后的生存率10.2%相似，而同期接受手術(shù)聯(lián)合不同化療方案化療的105例病例的遠(yuǎn)期生存率達(dá)44.1%。為了證實(shí)化療的有效性，Link等（1986）進(jìn)行了單純手術(shù)和手術(shù)聯(lián)合化療治療骨肉瘤的隨機(jī)研究，發(fā)

5、現(xiàn)前者的2年生存率僅15%，明顯低于后者的63%（P0.001）。這些報(bào)道中單純手術(shù)的生存率與70年代前的歷史資料相似。盡管某些腫瘤的生物學(xué)特征會(huì)隨著時(shí)間和外因的變化而發(fā)生改變，但是近20年來歐洲和美國大部分地區(qū)的營養(yǎng)狀況、衛(wèi)生環(huán)境和生活水平等均無明顯改變，骨肉瘤的生物學(xué)特征不可能在這么短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化，因此其預(yù)后的明顯改善只能以化療來解釋1。2有效的抗骨肉瘤藥物2.1自1972年Jaffe等將HDMTX用于骨肉瘤的治療以來，MTX一直是骨肉瘤化療中最常用的藥物，其療效與劑量有密切關(guān)系，大劑量優(yōu)于中等劑量，合適的劑量是20歲患者12 g/m2，20歲者8 g/m2。迄今為止HDMTX被認(rèn)為是

6、單藥有效率最高的抗骨肉瘤藥物。應(yīng)用HDMTX只要保持尿量每天在1400 ml/m2左右，連續(xù)3天，尿pH值在7.0以上,給藥后20 h開始給予CF15 mg/6 h,共12次,再加上血漿MTX濃度監(jiān)測,直至MTX濃度0.1 mol*L-1,一般是安全的。HDMTX的使用特點(diǎn)可歸納為：可每周應(yīng)用1次，不留后遺癥；有效率在50%左右；水化不足或過度會(huì)增加毒性或降低療效；停用之后不影響其它化療藥物的應(yīng)用。2.2ADM是另一種對骨肉瘤有較好療效的化療藥物，它由Wang和Cortes等首先用于骨肉瘤患者的治療，常規(guī)劑量為30 mg/m2，連續(xù)3天。很多臨床研究表明，缺少ADM的化療方案或在化療過程中減少

7、ADM的用量會(huì)影響骨肉瘤患者的生存率，但ADM對心臟有較大的毒性，且與總量(超過500 mg/m2）和血漿ADM峰值成正相關(guān)。但抗骨肉瘤細(xì)胞效果則與該藥的血漿濃度時(shí)間曲線有關(guān)，與血漿峰值關(guān)聯(lián)不大。因此改變給藥方法、延長ADM灌注時(shí)間，是既能保持ADM療效又能減輕毒性的一種簡便方法6。目前ADM主要與順鉑（Cisplatinum，CDP）聯(lián)合用于對HDMTX缺乏敏感性的病例，CDP（120 mg/m2）ADM（60 mg/m2）對骨肉瘤的有效率在4065%左右7。2.3Ochs等（1978）期臨床研究發(fā)現(xiàn)CDP對骨肉瘤的總有效率在20%左右，但所選擇的病例均是應(yīng)用其它藥物之后無效的患者。盡管CD

8、P有明顯的腎臟毒性，且靜脈用藥時(shí)抗骨肉瘤的效果不夠穩(wěn)定（050%），但CDP與ADM或VP16聯(lián)合應(yīng)用可降低本身的用量，增加療效。而CDP動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用更顯抗骨肉瘤的優(yōu)越性，是目前骨肉瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)給藥的首選藥物。2.4異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide，IFO）被認(rèn)為是第4種抗骨肉瘤的關(guān)鍵藥物。Antman等（1989）發(fā)現(xiàn)IFO對已使用HDMTX、ADM和CDP等聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者的有效率為10%左右，而未接受過化療的病例有效率為27%。使用劑量大小直接決定了其療效，IFO用量在610 g/m2時(shí)，可產(chǎn)生2033%的反應(yīng)率，而當(dāng)劑量達(dá)14 g/m2時(shí)，可得到67%的反應(yīng)率。IFO可導(dǎo)致出血性膀

9、胱炎，常需與粘膜保護(hù)劑美司納（Mesna）合用。而HDIFO會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、腎小管性酸中毒和中樞神經(jīng)毒性。但這些副作用可分別被顆粒細(xì)胞刺激因子、緩慢滴注和及時(shí)補(bǔ)充碳酸鈉及鉀離子等措施而有效地防止。HDIFO目前主要用于常規(guī)老牌藥物效果不佳病例的補(bǔ)充化療，但有跡象表明其可能替代毒性較大的ADM和CDP成為骨肉瘤化療中的主要藥物之一7。2.5烷化劑類藥物，包括苯丙氨酸氮芥和環(huán)磷酰胺等對骨肉瘤的單藥有效率不超過15%。但博來霉素（Bleomycin）、環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CY）和放線菌素-D（Dactiomycin）組成的BCD有效率可達(dá)20%以上，系骨肉瘤經(jīng)典化療方案中常用

10、的組合用藥，但近期有被CDP+ADM和HDIFO替代的可能8。2.6足葉己甙（VP16）是目前爭論最多的骨肉瘤化療藥物。Rosen9認(rèn)為VP16對骨肉瘤幾乎無效，CDP+VP16替代CDP+ADM中的ADM與單用CDP的療效相似。但Kung等期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VP16對實(shí)體瘤（包括骨肉瘤）有一定效果。Salch等10用VP16+CY治療17例骨肉瘤，15例有效，認(rèn)為VP16+CY至少可替代BCD或VP16，可替換有心臟損害患者的ADM+CDP化療中的ADM。近年來，在實(shí)驗(yàn)和其它惡性腫瘤化療中開始應(yīng)用的阿霉素和順鉑的衍生物表阿霉素和卡鉑已引起了人們的關(guān)注，前者對心臟低毒性使其可能替代ADM，而后者較

11、低的腎毒性和耳毒性可替代CDP，但臨床最終療效有待于進(jìn)一步的觀察1。3輔助化療與新輔助化療標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療是指骨肉瘤術(shù)后，通常截肢術(shù)后1周左右，保肢術(shù)后23周開始接受預(yù)定方案的化療，總療程持續(xù)1年左右。而新輔助化療則在活檢證實(shí)骨肉瘤后立即進(jìn)行化療，并根據(jù)術(shù)前化療效果指導(dǎo)術(shù)后化療方案的修正。贊成新輔助化療者的觀點(diǎn)有：較早進(jìn)行化療，可對微小轉(zhuǎn)移灶發(fā)揮殺滅作用，避免了因手術(shù)時(shí)間的耽擱和輸血降低機(jī)體抵抗力而促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長；殺滅原發(fā)灶有利于保肢手術(shù)的進(jìn)行；評(píng)估術(shù)前化療效果，調(diào)整術(shù)后化療方案；根據(jù)術(shù)前化療效果，判斷預(yù)后1。而且術(shù)前化療可利用腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈給藥或高溫隔離肢體灌注化療（HILP）等方法以提高腫瘤細(xì)

12、胞壞死率，提高保肢術(shù)的安全性。而反對術(shù)前化療的理由同樣值得關(guān)注：在腫瘤切除以前，絕大部分的腫瘤細(xì)胞處于靜止期，對化療不敏感；腫瘤負(fù)荷大，產(chǎn)生耐藥瘤株的機(jī)會(huì)也相對增高，繼后發(fā)生轉(zhuǎn)移給治療帶來困難；萬一術(shù)前化療無效，會(huì)延誤治療；術(shù)前化療會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥；腫瘤切除之后，能使殘留的細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，提高對化療藥物的敏感性16。Bacci等5報(bào)道利用新輔助化療治療病例的遠(yuǎn)期生存率與前幾年實(shí)施輔助化療的病例相似，并且與同期的拒絕術(shù)前化療、僅進(jìn)行輔助化療的27例患者的生存率亦相仿。德國與奧地利的協(xié)作研究COSS-821報(bào)道了類似的結(jié)果，22例僅接受輔助化療的骨肉瘤患者和61例新輔助化療患者的生存率分別73%

13、和70%。Goorin等12進(jìn)行了骨肉瘤輔助化療和新輔助化療的隨機(jī)對比研究，發(fā)現(xiàn)新輔助化療并不增加骨肉瘤患者的遠(yuǎn)期生存率。同時(shí)也有學(xué)者對術(shù)前動(dòng)脈給藥和HILP等治療提出異議，認(rèn)為這些治療只會(huì)增加患者的費(fèi)用，產(chǎn)生并發(fā)癥（如血管栓塞、骨筋膜室綜合征、肢體壞死等），而對骨肉瘤患者的遠(yuǎn)期生存并無幫助12。盡管新輔助化療是否能提高骨肉瘤患者遠(yuǎn)期的生存率還需要進(jìn)一步觀察，但術(shù)前化療對原發(fā)灶的控制、提高保肢率和保肢安全性等作用不容置疑11，13。文獻(xiàn)認(rèn)為骨肉瘤是一種局部復(fù)發(fā)率低而易轉(zhuǎn)移的腫瘤，實(shí)際上造成這種現(xiàn)象的主要原因是由于骨肉瘤好發(fā)于肢體，便于瘤灶的較廣泛切除或更徹底的截肢等手術(shù)，而非腫瘤侵襲力不強(qiáng)的緣

14、故。位于軀干的骨肉瘤手術(shù)后很少有不復(fù)發(fā)的，因此在保肢術(shù)普及的今天，選擇那些外科分期偏低，有條件保肢的病例使用合適的術(shù)前化療還是可取的14，15。4化療療程Rosen等在制定T4方案時(shí)，考慮到骨肉瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移多發(fā)生在術(shù)后910個(gè)月，因此療程需持續(xù)1年左右。但自從應(yīng)用新輔助化療以來，術(shù)后化療的療程亦進(jìn)行了相應(yīng)的改變。Bacci等5根據(jù)術(shù)前化療的效果，分別采取具體化的術(shù)后方案，腫瘤細(xì)胞壞死率90%者，術(shù)后僅持續(xù)同樣的化療6周；壞死率6089%者和60%者除調(diào)整藥物外分別接受24周和45周的化療。但隨后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞壞死率90%，僅接受6周術(shù)后化療的15例中有4例復(fù)發(fā)，因此繼后也改為24周的術(shù)后化療。

15、 綜上所述，盡管在骨肉瘤的化療上還存在頗多分歧和爭論，但是絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為化療是目前提高骨肉瘤患者遠(yuǎn)期生存率的主要手段，而且在幾種公認(rèn)的有效骨肉瘤化療藥物以及在骨肉瘤化療藥物劑量的認(rèn)識(shí)和理解上達(dá)成了共識(shí)1。至于在具體的治療過程中，則應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤分期和其它因素綜合考慮。如果腫瘤的分期偏低，適宜保肢，最好能接受術(shù)前化療，而HILP可能是在取得較高的腫瘤原發(fā)灶細(xì)胞壞死率、提高保肢安全性的同時(shí)，又能縮短術(shù)前化療時(shí)間、避免或減少因術(shù)前長時(shí)間化療所帶來的不利影響的一種有效方法15。但對于因腫瘤瘤期和年齡等原因不可避免截肢的患者，是否需術(shù)前長時(shí)間的化療值得進(jìn)一步研究。作者簡介：范順武(1963-)，男，

16、博士，副主任醫(yī)師，科主任。研究方向：骨腫瘤楊迪生(1944-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，科副主任。研究方向：骨腫瘤作者單位：范順武（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院1附屬邵逸夫醫(yī)院骨科、2附屬第二醫(yī)院骨科，浙江杭州310016）楊迪生（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院1附屬邵逸夫醫(yī)院骨科、2附屬第二醫(yī)院骨科，浙江杭州310016）陶惠民（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院1附屬邵逸夫醫(yī)院骨科、2附屬第二醫(yī)院骨科，浙江杭州310016）葉招明（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院1附屬邵逸夫醫(yī)院骨科、2附屬第二醫(yī)院骨科，浙江杭州310016）參考文獻(xiàn)1，Bramwell VHC. The role of chemotherapy in the management of n

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