1、抗結核藥對肝臟損害研究進展                 【關鍵詞】 抗結核藥對肝臟損藥物性肝損害(drug-induced hepatitis)是抗結核藥最常見的毒副作用之一，其發生率居首位，對人體影響最大，也是結核病人停止化療的最常見原因之一1。李群安的研究表明，抗結核期間92(4852)的肺結核病人的肝代謝功能下降，不同程度的藥物性肝損害肯定存在2。本文就抗結核藥所致肝損害的研究進展作一綜述，旨在提高對本病的認識，提高治愈水平。

2、1 危險因素11 高齡與營養不良老年結核病(HBV)患者約208合并肝臟疾患，本身代謝功能減弱，進行多種藥物聯合治療，更易發生肝功能異常，在報告的致死性病例中，大多數為具有某些危險因素的>50歲者。李春香報道2?090例肺結核患者發生肝損害487例，發生率233，高齡組肝損害發生率為287，營養不良組肝損害發生率385，與同期一般肺結核病人相比有高度顯著性差異3。張望香調查老年組強化治療期出現肝功能異常占同期老年結核病患者的387，明顯高于中青年組184的肝功能異常發生率，同時肝功能異常出現較早，74例(693)在1個月以內，30例(280)在3045?d，3例(28)在45?d以上；而

3、中青年組肝功能出現異常較晚，50例(183)在1個月以內，124例(454)在3045?d，99例(363)在45?d以上。老年組肝功能異常患者肝功能恢復正常所需時間較長，老年組平均天數365?d，而中青年組248?d4。12 嗜酒長期酗酒、血液中濃度過高的酒精使肝組織細胞長期處于重負荷工作中，造成酒精性肝硬化，肝組織纖維化使肝臟解毒功能下降，因此，對長期酗酒患者，化療方案應保守，并加強護肝治療。李春香報道2?090例肺結核患者發生肝損害487例，發生率233，飲酒組肝損害發生率為259，與同期一般肺結核病人相比有高度顯著性差異3。陳欣報道，觀察1?958例結核病人，其中長期酗酒組549人，肝

4、損害發生率為195，無長期酗酒組肝損害發生率43，統計學比?(此 資 料 轉 貼 于 ) 嫌邢災圓鉅臁?。13 肝病史進行肺結核治療無論治療前肝功能正常與否，肝臟均存在不同程度的病理損害，但合并HBV感染的患者由于其肝功能受損或原肝疾患的病理損害，對抗結核化療藥物承受力差，加重了肝臟的損害。肺結核合并HBV感染對肝功能損害影響的相關報道很多，陳斯滄報告病例618例，肝損害116例，占188，其中HBVM陽性組肝功損害62例，占473，陰性組54例，占111，2組間差異有統計學意義（P<001)6。張麗報道7，肺結核合并HBV感染者49出現肝功能異常，李春香分析了肺結核合并HBV感染者25

5、7例，發生肝損害143例，發生率556，2組研究均與同期一般肺結核病人相比有高度顯著性差異，遠期隨訪提示發生肝硬化率也增高，同時李春香比較了4組病人(營養不良、嗜酒、高齡、肝病史)，有肝病史組患者肝損害程度最重(P<001)3。14 肺結核病的類型血型播散型肺結核藥肝發生率高，可能與血傳播引起全身臟器結核，尤其是肝、腎結核有關。肝結核本身引起肝細胞壞死、變性，加之血傳播化療中，使用抗結核藥物數量多，肝組織負擔加重，因此藥肝發生率高5。15 結核病是否復發救治復治、難治性結核病，曾長時間使用抗癆藥物，造成肝細胞纖維化，肝細胞耐受力下降。另外，復治、難治性結核化療方案抗癆藥物一般在47種，其

6、肝臟負擔很重，發生藥肝的機會顯著加大。陳欣報道，觀察1?958例結核病人，其中復治病人823人，肝損害發生率為114，初治病人肝損害發生率60，統計學比較有顯著性差異5。Vidal等在1?235例病人樣本量的前瞻性研究中發現，危險因素暴露組(慢性肝病、嗜酒、注射吸毒、并用其他肝毒性藥物)36發生輕度和重度肝毒性反應，而對照組的相應比例則為13(OR=38，P<0001)。然而，如僅分析重度反應病例(ALT>5倍ULN)，則不能發現二者間的差異。本研究發現，危險因素暴露病人有較高的肝毒性反應發生危險，發生重度反應的危險更為突出8。暴露組的肝毒性反應發生率明顯增多(P<005)，

7、危險因素暴露組中，輕度肝炎病人發展為中度或重度者的比例為34，而對照組中輕度肝炎病人發展為中度或重度者的比例為04(P=001)。2 肝損害癥狀出現時間和恢復時間服用抗結核藥后肝損害癥狀出現時間和恢復時間有不少報道，袁虹報道，患者出現肝功能異常<10?d者45例(4369)，1030?d者52例(5049)，>30?d者4例(582)9。李春香報道，487例患者發生肝損害于治療第一個月內358例，發生率7353。陳斯滄報道，肝功損害出現時間，HBVM陽性組最早3?d，最晚90?d，平均(215±1025)d；HBV陰性組最早5?d，最晚180?d，平均(315±

8、1678)d，2組間差異有統計學意義(P<001)5。蒙志好報道了肝損害出現時間及恢復正常時間：(1)出現異常時間：觀察組(182±145)d，對照組(445±219)d，2組差異有統計學意義(P<005)。觀察組7例、對照組停用部分抗結核藥1例，如利福平、吡嗦酞胺，并給予護肝治療，口服肝太樂、聯苯雙酷等，嚴重者靜滴肝復膚、能量合劑或還原型谷光甘肽等等。(2)肝功能恢復正常時間：觀察組(203±139)d，對照組(115±21)d，2組差異有統計學意義(P<001)。肝功能恢復正常后，在繼續使用護肝藥如口服肝太樂、聯苯雙酷等的情況下，觀

9、察組1例第2次出現肝損害，其余未再出現肝損害10。重度肝毒性反應病人(黃疸以及肝性腦病)通常預后不佳，死亡率高。從出現肝損害癥狀至停用抗結核藥物的時間是 抗結核藥對肝臟損害研究進展(2) 影響預后的重要因素。3 發生機制31 過敏反應此型主要為藥物過敏及特異質反應。小劑量異煙麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝損傷也有報道13，某些藥物進入人體后，激發體內的細胞免疫和體液免疫系統，通過淋巴因子、巨噬細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒以及免疫復合物損害肝臟。某些藥物發生的過敏性肝損害，則主要是降低了肝細胞內質網的生理功能，使膽汁酸的輕化作用發生障礙，從而引起膽汁蓄積性病變，如氯丙嗦等。即抗結核藥所致肝損害的發

10、生與用藥劑量無密切關系。小劑量異煙麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝損傷也有報道，肝活檢時可見匯管區和小葉內有嗜酸性粒細胞浸潤或(和)肉芽腫形成，且見到膽栓等肝內膽汁淤積現象，肝內膽汁淤積的免疫學研究提示，藥物性肝內膽汁淤滯是免疫學機制誘導的。其活性因子是一種淋巴因子，被命名為促膽汁淤滯因子(cholestatic factor)，此因子已由肝活檢得到證實，它參與免疫性肝損傷，可使含有微絲的膽汁排泄結構發生障礙12。多數學者認為對氨基水楊酸鈉所致肝損害屬于過敏性，因對氨基水楊酸鈉所致黃疸、肝損害常在高熱、皮疹之后出現，并伴有過敏性肺浸潤、關節痛等多種過敏反應，是因對氨基水楊酸鈉可能與載體蛋白結合而成為

11、抗原，引起細胞免疫反應損傷肝臟。利福平可引起多種類型超敏反應，于間歇、大劑量用藥病例中血清中多數可測到利福平抗體，癥狀為藥疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞增多等，其中型超敏反應可導致肝細胞損傷。32 毒性反應ATD致肝毒性反應的危險因素不僅影響肝毒性的發生率，而且還增加其臨床表現的嚴重性。某些藥物當用劑量過大、時間過長或聯合用藥引起敏感性增加，使致毒代謝物大量產生，肝臟內谷胱甘肽耗竭，超過了肝細胞的解毒功能，從而導致細胞功能紊亂。如異煙麟、利福平、砒嗦酞胺、氨硫脈、乙硫異落胺、丙硫異落胺有明顯量效關系。這些藥物的肝細胞毒性主要為藥物本身或其代謝產物毒性作用的直接損害和間接損傷。直接損  &#

12、160;   害是藥物或其代謝產物的肝細胞毒性直接造成肝細胞壞死、脂肪變形，如異煙麟在肝內通過N乙酞轉移酶作用與乙酞基結合成乙酞化異煙麟，隨后乙酞化異煙麟在肝內被水解為毒性較強的乙酞麟，后者通過肝細胞內微粒體酶轉變成反應介質(reactive intermediate)，再與細胞蛋白結合導致肝細胞變形和壞死。代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導脂質過氧化反應，引起藥物性肝炎。間接損傷是其代謝產物及其本體干擾或阻斷了肝細胞和某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起肝細胞的損傷或膽汁排泄障礙，如砒嗦酞胺通過影響蛋白質合成等環節使肝細胞胞漿膜或亞微細胞器受損，導致細胞的完整性喪失

13、，進而肝細胞發生變性和壞死。利福平屬大分子藥物，主要經膽汁排泄，其膽汁中濃度可為血漿的2 000倍，它主要干擾膽紅質和葡萄糖醛酸結合和排泄，而致血非結合型膽紅質增高、黃疸和排泄色素功能受損。33 特異質反應主要與病人的特異性遺傳體質有關13。4 臨床表現與類型1441 一過性急性肝內淤膽當服藥到一定劑量后，幾乎均有藥物的滯留，部份出現黃疸，無發熱、皮疹及嗜酸性粒細胞增多現象，停藥后黃疸于數周內消退，再次用藥常再發生。肝活檢僅有膽汁淤積而無炎癥，如雷尼替丁所致的肝功能損害。42 急性郁疸型肝炎其臨床特點為黃疸的發生與用藥劑量無關，多在用藥后14周內出現，常伴有發熱及皮疹，嗜酸性粒細胞增多，黃疸持

14、續數周與數月不等，再度用藥可再發生。肝活檢可見肝內淤膽及炎癥細胞浸潤。如呋喃旦PZ、對氨水楊酸鈉等。43 急性或亞急性肝壞死臨床上，早期中毒的征象是非特異性的。一般僅有肝炎樣反應，容易被忽視。肝臟壞死、肝功能紊亂的表現多以中毒后第1周最為明顯，伴有血清中谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)的大幅度升高，肝細胞壞死呈進行性加重而致肝昏迷或肝腎綜合征，如不及時搶救則危及生命。如丙基硫氧嘧啶所致的肝功能衰死亡。5 結 語HBVM攜帶者占我國人口的1020，這些人無論肝功能正常與否，肝臟均存在不同程度的損害15，同時抗結核藥所致肝損害機制復雜，保肝藥對藥物性肝損害防治效果一

15、直存在爭議，近年隨著新藥的出現、研究的深入，保肝藥對藥物性肝損害療效得到肯定1618,但許多新觀點、新認識仍需大量臨床驗證。【參考文獻】1袁慧.抗結核藥物引起的副作用604例臨床分析J.中國防癆雜志，2000，22(3)：154.2李群安.肺結核患者抗結核期間的肝代謝功能研究J.解放軍藥學學報，2003，19(4)：308-309.3李春香.抗結核藥肝損害487例分析J.中國醫師雜志，2002，4(5)：538.4張望香，周建橋.老年肺結核患者強化治療期間肝功能改變分析J.中國醫院藥學雜志，2002，22(8)：482-483.5陳欣，劉雪娥.結核病化療致藥物性肝炎的發病因素初探J.南華大學學

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