1、    早老性癡呆的病理表現馬福家 徐晶鴻 王錦淳 陳 亮 2005-12-13 13:17:25 中華實用醫藥雜志 2003年10月第3卷第19期早老性癡呆（Alzheimers disease）是一種和年齡相關的疾病，主要表現為癡呆，包括語言、行為、意識和記憶等方面的障礙。此外還有體重減輕、行為異常和精神病等癥狀。在較高的階段，還可以產生肌張力增高，肌陣攣和癲癇。隨著中國和全世界老年人口的迅速增長，早老性癡呆的發病人數迅速提高。為了揭示早老性癡呆的病理機制，了解其發生的相關因素，改善病人的癥狀，科研人員進行了大

2、量的研究。幾種與早老性癡呆和家族性相關的突變已經確定，基因里一些“高風險”的因素已經被描述。對早老性癡呆的組織病理學和分子機制也了解越來越多。近年來，大量研究集中在腦組織病變、疾病發生的分子機制和基因突變三個方面，并取得了大量成果。本篇主要從這三個方面介紹關于早老性癡呆的研究進展。1 腦組織病變早老性癡呆的組織病理學主要包括神經元斑（neuritic plaque），神經纖維纏結（neurofibrillary tagles），突觸和神經元的數量減少，AMY斑和淀粉樣血管病變（amyloid angiopathy）。1.1 神經元斑 在早老性癡呆的病人腦中可以發現三種類型的淀粉樣蛋白形成的斑，

3、分別為彌散型斑（diffuse plaque），典型型斑（classical plaque）和隆起型斑（burnt outplaque）。皮質中神經元斑的數量是病理診斷標準 1，2 。彌散型斑沒有一個淀粉樣蛋白的核心，但是包含有邊界不清的穩固的淀粉樣（）免疫反應蛋白，這代表神經元斑形成的早期階段。彌散型斑常發生在小腦和大腦半球。典型神經元斑是一個直徑50200m的球形結構，中央為一個A-免疫反應淀粉樣蛋白核心，周圍是營養不良的軸突。這些軸突常包含一對螺旋絲，還有不正常的細胞器。在斑內和斑的周圍，可以看到反應性的星狀細胞和小膠質細胞。發育不好的軸突內的細胞器有溶酶體、線粒體和突觸小泡。在神經元斑

4、里，除了淀粉樣蛋白，還有蛋白、 1 -抗胰蛋白酶、載脂蛋白E（ApoE）、糖胺蛋白多糖，神經遞質和與神經元斑有關的酶也存在。第三種神經元斑被形容是“膨出”的，包含有致密的淀粉樣蛋白的核。在神經元斑的內部和鄰近區域，有炎癥反應發生。急性期出現的反應因子有 1 -抗胰蛋白酶， 2 -巨球蛋白。活化的小膠質細胞對IL-1和IL-6呈免疫陽性。在神經元斑內，補體系統也被活化。神經元斑的免疫反應，可能影響淀粉樣蛋白的代謝，并引起神經元的死亡3 。1.2 神經纖維纏結 神經纖維纏結是早老性癡呆中另一種特征型的病理表現，這些纏結包括成對的螺旋絲，它們占據了神經細胞的胞體，并可能伸如樹突，但不進入軸突。雙螺旋

5、絲是由原微絲排列成管狀。內含異常磷酸化的蛋白。這些纏結是對A-68蛋白酶，nexin-1蛋白酶，神經母細胞生長因子，MAP-5和A（-amyloid）發生免疫反應的表現。大錐形細胞是最易于發展為神經纏結的神經元。神經纖維纏結在大腦皮質中的播散是系統性的，從嗅皮質開始，向邊緣皮質發展，最終播散到新皮質。因此早老性癡呆發病時，先出現記憶障礙，繼而發生語言和運動的順序是對應的。當邊緣皮質被涉及的時候，會出現廣泛的精神癥狀。神經纖維纏結的出現，可以引起神經細胞的死亡。因為神經纖維纏結在其他一些中樞神經系統的疾病里也可能出現，其在早老性癡呆的特異性比神經元斑要小。但癡呆的嚴重程度和神經纖維纏結的關聯比神

6、經元斑的數目的關聯要大 4，5 。1.3 神經元和突觸的數目 在早老性癡呆病人的大腦中，神經元數目減少，尤其那些位于表層皮質的大神經元。年輕病人比年老病人的減少程度高。突觸也發生了變化，而且突觸的變化是早老性癡呆的特征之一。突觸前末梢的密度減少45%，在神經元斑里，減少的程度尤甚。突觸的減少與早老性癡呆的認知障礙的關聯超過神經元斑和神經纖維纏結。神經元和突觸的減少時有選擇性的，主要是膽堿能神經元。1.4 淀粉樣蛋白沉淀 在早老性癡呆中，淀粉樣蛋白灰沉積在腦血管和彌散型神經元斑里。軟腦膜和皮質表層的血管主要被涉及的部位，大腦淀粉樣血管病（CAA）的位置和局部神經元斑的密度有關。CAA的臨床表現主

7、要為腦出血、癡呆。1.5 AMY斑 早老性癡呆的病人腦中有大量AMY斑，單克隆抗體顯示有一種蛋白和-蛋白共存但和蛋白明顯不同。AMY斑發生在有淀粉樣蛋白沉積斑出現的腦區，但本身不含有淀粉樣蛋白的核。2 基因變異基因變異和腦組織的病變有著密切的聯系。基因的某些改變可以引起并加速淀粉樣蛋白的沉積以形成神經元斑，同時引起蛋白的異常磷酸化而形成神經纖維纏結。和早老性癡呆相關的基因變異主要發生在21，14和1號染色體上。其中淀粉樣蛋白的前體基因（APP）位于21號染色體，PS1和PS2的基因位于14和1號染色體，它們的變異對于家族型的早發的早老性癡呆有重要作用。還有一種重要的基因，即ApoE，可以影響6

8、5歲以后的發病情況 6 。2.1 21號染色體的變異 在早發家族性早老性癡呆病人中，21號染色體上存在幾種APP基因的變異，這些變異發生在A肽的起始和結尾處（即前體蛋白的切割部位）。它們以不同的方式影響APP，但是均會增加A的產量，特別是42氨基酸的A形式，而這種A有最大的神經毒性。2.2 14號染色體（PS1）變異 14號染色體上的幾個PS1的變異已經被確定。它們對于絕大多數早發家族性早老性癡呆至關重要。這些變異也會增加A42的產量。PS1中有兩個變異決定簇，第一個位于TM和之間的一個大環上，第二個決定簇位于TM。早老性癡呆的平均發病年齡在2560歲之間，這和基因上特定密碼子的變異有關 7

9、。2.3 1號染色體（PS2）的變異 和PS1的變異相似，PS2的基因的變異也會增加A的產量。PS1和PS2非常接近，都是有69個跨膜區組成的跨膜蛋白，并且有高度同源的氨基酸序列。2.4 ApoE 在散在發生的早老性癡呆病人的基因中，發現幾個風險因素，攜帶這些基因的個體，患早老性癡呆的可能性大大提高。最重要的一個是ApoEe-4等位基因。ApoE有三個常見的等位基因，分別為e-2、e-3和e-4。其中ApoE-4提高早老性癡呆的可能性，并和早發有關 6 。ApoE-4增加A40的沉積，并增加神經元斑的發生，使膽堿能神經元的減少更加顯著。攜帶ApoE-4的病人，神經纖維纏結的數量也大量增加 8 。所以，ApoE-4在神經系統中的發展和維持中起重要作用，但等位基因4正向的作用比較弱。2.5 其他 ApoE-4。DOWN綜合征（即21號染色體三體綜合征），可促進APP表達，增加淀粉樣蛋白的量 9 。12號染色體（低密度脂蛋白受體相關蛋白的基因）:低密度脂蛋白受體可以調節ApoE-4的分子效應。3 分子機制在早老性癡呆的病人腦中和體內，也發現一些和疾病相關的生物化學因子和代謝異常引起的某些因子的濃度改變。近年來，出現大量關于分子機制的研究，有如下成果。3.1 APPAPP是一種包含有4042個氨基酸的淀粉樣蛋白片斷的大分子，它的碳末端嵌在跨膜