1、動脈灌注化療及栓塞治療原發性肝癌      摘 要: 特發性肺纖維化是一種原因不明、病死率較高的疾病。目前尚無很有效的治療措施。本文從細胞因子拮抗劑和抗纖維化制劑兩方面概述了近年來該病治療的研究進展。 特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂并最終導致肺間質纖維化為特征的疾病，發病率約為5/10萬，近年來有增高趨勢。統計資料顯示其5年生存率低于50%，現有的治療手段并沒有使患者的生存率有所改善。因此對現有治療方法進行回顧與總結，積極探索新的治療途徑已成為IP

2、F治療亟待解決的問題。 1 治療現狀 目前IPF的治療仍以糖皮質激素和免疫抑制劑藥物為主。激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對肺泡炎為主要的病變的IPF患者可能有效，但在廣泛間質纖維化期則失去作用。進一步研究激素治療IPF的機制，發現其可減少肺泡巨噬細胞的數量并抑制其分泌白介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-）和轉化生長因子（TGF-）等細胞因子，還可下調大鼠肺成纖維細胞TGF-1mRNA的表達并抑制其活性1。但是，臨床資料顯示僅少于30%的患者激素治療有效2，加之長期應用激素和/或免疫抑制劑存在的明顯副作用，所以對IPF患者是否用激素作為常規治療尚存有爭議。有人主張應對所有患者進行激素或輔以

3、免疫抑制治療，這樣至少對一部分患者可達到延緩肺纖維化進展的目的。而有些學者則建議對IPF患者，尤其是老年患者，不宜常規用激素治療。Izumi等3日本222名IPF患者進行了10年隨訪，發現未經治療的患者組的生存質量及其限與激素治療的患者組相比并無明顯差異。到目前為止，只有兩項前瞻的、隨機的臨床研究用于評價激素和/或免疫抑制劑長期治療IPF患者的療效，雖然聯合使用強的松與硫唑嘌呤對患者的生存期及臨床癥狀有一定的改善4，但聯合使用強的松與環磷酰胺卻沒有觀察到同樣的結果5。專家們在分析了現有的臨床資料后達成以下共識：現有的治療措施對IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或無作用。當今用于治療IPF的

4、藥物大多存在有嚴重的副作用。目前對IPF尚無有效的治療方法6。因此，IPF的治療仍然是臨床醫師面臨的一個嚴峻的課題。 2 治療進展 治療上的突破總是伴隨著發病機制的闡明。近年來對IPF的發病機制研究有了較大的進展。目前認為，由肺常駐細胞及浸潤的炎性細胞釋放的多肽介質或細胞因子刺激肺成纖維細胞增殖，膠原等細胞外基質（ECM）合成增多，ECM在肺內過多的沉積導致肺泡壁及間質發生纖維化。因此，抗細胞因子生物學作用的細胞因子拮抗劑及阻止肺成纖維細胞增殖及過度分泌膠原的抗纖維化藥物在理論上可干預肺纖維化的形成和發展，成為當今研究肺纖維化治療的兩大熱點。 2.1 細胞因子拮抗劑 多種細胞因子參與肺纖維化的

5、形成，主要有TNF-、TNF-、血小板源生長因子（PDGF），胰島素樣生長因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，這些細胞因子形成一個復雜而多變的網絡，促使肺纖維化的形成。我們在體外觀察到的細胞因子的功能并不完全等同于它們在體內所發揮的生物學作用，不同的靶細胞表型對細胞因子的反應也不盡相同。因此，為指導用于臨床的細胞因子拮抗劑的研究與開發。Coker等7提出一個篩選關鍵性致纖維化細胞因子的標準：該細胞因子應能刺激成纖維細胞增殖或產生膠原；該細胞因子在纖維化患者的肺內基因表達和蛋白產量均增高；該細胞因子抑制劑能減輕肺纖維化動物模型的纖維化程度。目前，完全符合以上3個條件的細胞因子只有TNF-和

6、TNF-，它們的拮抗劑可以是其相應的抗體、受體抗體和可溶性受體等制劑。 國外已將TNF-單克隆抗體試用于臨床治療，對膿毒性休克8、急性移植物抗宿主病9及類風濕性關節炎10等疾病有一定療效。由于目前使用的抗TNF單抗大都是鼠源性的、重復使用后已有個別患者出現了輕微的人抗鼠抗體應答（HAMA），現在已有人通過應用手術切下的人的淋巴結或分離的人淋巴細胞建立人的抗體庫，為得到人源性的TNF抗體提供了條件。另外，有關TNF受體抗體及其可溶性受體也正在研究之中。   ;TGF-是迄今發現的細胞外基質沉積最強的促進劑。除了刺激成纖維細胞增殖及分泌膠原外，它還能抑制膠原的降解，用TGF-抗體治療博萊

7、毒素致肺纖維化大鼠也顯示出較好的療效11。目前已有TGF-1受體拮抗劑，其抗纖維化作用還有待進一步的研究。甘露糖-6-磷酸鹽可與TGF-競爭性地結合甘露糖-6-磷酸鹽受體，防止TGF-的激活，該藥目前已進入臨床試驗階段，以評價其在減輕皮膚創傷瘢痕形成中的療效。 其它細胞因子如PDGF和IGF等，在肺纖維化實驗動物模型的肺組織內也有不同程度的增高，而且表現出一定的促成纖維細胞增殖和分泌膠原的作用，但這些研究都尚處于體外實驗水平，不完全符合Coker等指出的3個條件。隨著對細胞因子研究的不斷深入，必將會有更多的細胞因子拮抗劑加入到治療肺纖維化的行列中來。 2.2 抗纖維化制劑 雖然已明確一些炎癥介

8、質參與了肺泡炎及纖維化的形成。但是，作為最有效的抗炎藥-糖皮質激素似乎并沒有能阻止肺泡炎向肺纖維化的發展，其治療失敗的原因可能為IPF患者在確診時，肺內病變大多已處于纖維化期，而非活動性的肺泡炎期。這為臨床使用抗纖維化藥物治療IPF提供了理論依據。秋水仙堿被認為是抗纖維化的有效藥物之一，其治療機制主要有：可使多種酶的改變恢復正常水平，使膠原合成趨勢于正常，膠原和膠原的比例也接近正常12。抑制纖維化連接蛋白及肺泡巨噬細胞源生長因子的釋放13。一定的抗炎作用。Peters等14總結了23例IPF患者應用秋水仙堿治療的結果，22%患者臨床表現和肺功能有了改善，39%的患者病情穩定無發展。值得注意的是

9、這23例患者中有18例是用過激素治療仍進行性惡化者，所以療效還是令人滿意的。Willam等15單用秋水仙堿治療22例UIP（尋常型間質性肺炎）患者，并與單用強的松治療病情相似的22例UIP患者進行了回顧性比較，結果發現兩藥的療效無明顯差異。但是患者對長期服用秋水仙堿表現出良好的耐受性，除輕度腹瀉外，幾乎沒有其它副作用。鑒于以上研究的病例數較少，對秋水仙堿治療肺纖維化的效果尚需進一步的臨床觀察。 -干擾素（INF-）是一種具有抗纖維化作用的細胞因子。它能抑制肺成纖維細胞增殖和合成膠原，可明顯抑制博萊毒素致肺纖維化大鼠的肺纖維化進展16。其它對肺纖維化動物模型治療有效的藥物還有?；撬帷熕?、羥脯氨

10、酸類似物和青毒胺等，所有這些藥物都有待進行前瞻性的、隨機的、長期隨訪的臨床實驗研究，以確定它們的臨床應用價值。 3 治療展望 細胞因子拮抗劑及抗纖維化藥物的出現，使我們在沿襲多年的傳統的激素和免疫抑制劑治療IPF的基礎上有了更多的選擇余地。雖然還有許多問題亟待解決，如抗體的人源化，藥物的副作用等，但畢竟我們在最終征服IPF的道路上有了一個良好的開端。以后應從以下幾方面加強對IPF治療的研究：探討多個細胞因子共有的細胞內信號傳導途徑并加以阻斷。進一步研究抗纖維化藥物的作用機制，純化其有效成分，減少副作用。聯合使用有效的細胞因子拮抗劑及抗纖維化藥物的療效觀察。相信隨著分子生物學的發展和對IPF發病

11、機制研究的不斷深入，IPF的治療將會取得突破性的進展。 百事通 參考文獻 Shull S ,et al .Lung,1995,173:71-78  Marinelli WA ,Chest,1995,108:297-298  Izumi T ,et al .Am rev Respir ,Dis ,1992,145(suppl):A218  Raghu G ,et al .Am rev Respir Dis ,1991,144:291-296  Johnson MA ,et al.Thorax ,1989,280-288  Hunninghake

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