1、淋巴瘤的分期、預后和評效北京大學腫瘤醫院淋巴腫瘤科 宋玉琴寫在課前的話淋巴瘤是原發于淋巴結或淋巴組織的惡性腫瘤。臨床以無痛性、進行性淋巴結腫大為主要表現。其分期、預后及評效看似簡單，但實際上在臨床存在較多爭議，許多腫瘤科或血液科醫生對此了解并不透徹。為此，本課件圍繞淋巴瘤的分期、預后及評效，闡述各種國內外分期方法以及預后的評估，為普及相關知識提供有力的幫助。一、背景淋巴瘤的分期、預后及評效看似一個非常簡單的題目，因為這些內容是作為腫瘤科醫生或血液科醫生所應該具備的基礎入門知識，但這也是一個頗為爭議的內容。 1984年JCO發表了一篇非常有趣的文章，這篇文章的作者涉及了一個調查問卷，調查的對象是

2、15位歐美非常著名的淋巴瘤放療科醫生和化療科醫生。而調查的內容是請15位醫生對4位霍奇金淋巴瘤患者進行臨床分期，這4例患者均無B癥狀。其中共有14位醫生進行了回復，他們分別來自歐美的14所非常著名的大學或醫院，包括美國NCI及美國臨床腫瘤研究所、美國芝加哥大學、麻省總醫院、耶魯大學、斯坦福大學以及MD.Anderson等著名的大學和醫院。 四個病例的情況如下：病例一：侵及雙側中下頸部淋巴結，甲狀腺結節活檢確診為霍奇金淋巴瘤受累，其他的部位均未見到明確的病灶。病例二：一側頸部淋巴結并右肺門淋巴結受累，右肺結節距離右肺門淋巴結 3cm ，活檢確診病灶為陽性，其他部位未見到明確的病灶。病例三：雙側腹

3、主動脈旁巨大的淋巴結，伴有髂后溶骨性病變，距離巨大淋巴結非常近，但并不相連，雙側髂血管旁淋巴結呈陰性，其他部位均未見到明確的病灶。病例四：頸部及縱隔淋巴結明確受累，L3錐體呈溶骨性病變經病理活檢確診為霍奇金淋巴瘤，其他部位均未見到明確的病灶。 14位臨床醫生的答復如下，對病例1和病例4的答復基本一致，其中對于病例1有12位醫生將其劃分為 IIE 期，而有2位醫生劃分為 IV 期。病例4有1位醫生將其劃分為 IIE 期，有13位醫生將其劃分為臨床 IV 期。對于病例2和病例3分歧最多，病例2各有七位醫生將其劃分為臨床 IIE 期和 IV 期，而病例3有6位醫生將其劃分為臨床 IIE 期，7位醫生

4、將其劃分為臨床 IV 期，有一位醫生拒絕答復。從這個問卷調查發現，爭議的焦點主要是如何判斷局部的節外病灶還是遠處的播散，即是將其劃分為結外病灶還是 IV 期？通過這個問卷調查還發現，放療科醫生和化療科醫生對臨床分期沒有明顯的差異性，但是歐洲醫生對淋巴瘤的臨床分期的認識普遍偏晚，多數將其分為 IV 期。淋巴瘤在確診之后要進行臨床分期，這有利于制訂合理治療方案及估計預后，那么確定分期的方法包括哪些？二、 淋巴瘤的分期體系 目前在淋巴瘤的分期體系中最常用的是Ann Arbor-Cotswold改良分期，這一改良分期主要適用于霍奇金淋巴瘤和絕大多數的非霍奇金淋巴瘤患者。而對于某些特殊的淋巴瘤類型比如說

5、慢性淋巴細胞白血病、 原發胃腸淋巴瘤以及皮膚蕈樣霉菌病、Sezary 綜合征等都有各自的非常特殊的分期體系。 （ 一 ） Ann Arbor-Cotswold 改良分期 Ann Arbor分期最早于1971年提出，隨后在臨床得到了普遍的應用。隨著放療技術的不斷改進，以及更多更好的影像學檢查手段引入臨床，1989年對Ann Arbor分期進行了改良，稱為Cotswold改良分期，這一分期系統主要是根據淋巴結區受累的部位或范圍對淋巴瘤進行臨床分期。 1.具體分期 （ 1 ） I 期：病變侵及單一淋巴結區（ I ）或單一結外器官或組織（ IE ）。 （ 2 ） II 期：病變侵及橫隔同側兩個或多個淋

6、巴結區（ II ），或局部侵及單一結外器官或組織（ IIE ）。 （ 3 ） III 期：病變侵及橫膈兩側淋巴結區或組織（ III ），或局部侵及單一結外器官或組織（ IIIE ）或脾臟（ IIIS ），或兩者均侵及（ IIIES ）。 （ 4 ） IV 期：病變彌漫性或播散性侵及一個或多個結外器官或組織（如肝、骨髓、肺），伴或不伴淋巴結腫大。 2.特殊病灶 除對淋巴結區的受累情況進行定義外， Ann Arbor-Cotswold 改良分期 對特殊的病灶也給予了特定的定義。 （1）E病灶 （ I-III 期）定義： 單一的結外器官或者組織，并與 受累淋巴結相連或相鄰（引流區域內） 。這一病灶必

7、須與受累的淋巴結相連或相鄰，在淋巴結區域的引流區域之內。 （2）巨大腫塊：是在胸片胸骨5/6的水平，腫塊的最大橫徑 胸廓內橫徑的33%。 （3）B病狀：各期患者根據有無以下全身癥狀再分為A或者B組，A組是指不具有任何B癥狀，而B組是指有以下任何全身癥狀之一者： 不明原因的發熱（超過38度以上）， 明顯的消瘦（6個月內體重減輕超過10%以上）， 伴有大量盜汗，所謂大量盜汗是指需要更換床單。需要注意的是皮膚瘙癢、明顯的乏力或明顯感染等原因導致的短期發熱不屬于B癥狀。 3. 89 年 Cotswold 改良分期 在89年Cotswold改良分期中還對淋巴結區重新進行了定義，所謂淋巴結區是指淋巴結的同

8、一引流區域可以被同一放射野所涵蓋。主要的淋巴結區如下：韋氏環區（包括扁桃體、舌底和鼻咽）；單側的頸部、鎖骨上、枕部及耳前淋巴結稱為一個淋巴結區；而單側的鎖骨下作為一個淋巴結區；單側的腋窩以及胸壁作為單一的淋巴結區；縱隔作為單一的淋巴結區，包括胸腺、大血管前、肺動脈旁、氣管旁、氣管前后縱隔以及隆突下的淋巴結。值得注意的是內乳淋巴結和 椎 旁淋巴結均引流胸壁和橫膈，因此也屬于縱隔淋巴結區域范圍之內。單側的肺門作為單獨的一個淋巴結區，所以兩側肺門應該算為兩個淋巴結區。 腹主 動脈旁作為一個淋巴結區，脾單作一個淋巴結區。單側髂部作為一個單一的淋巴結區，以及單側的腹股溝和股部作為一個淋巴結區，單側滑車上

9、以及臂部作為單一的淋巴結區。 對于單側腘窩、頦下等小的淋巴結引流區，目前還有爭議，但是一般習慣上也將其計算為各一個淋巴結區。對于縱隔的大腫塊，即便侵及心包、胸膜甚至肺臟、胸骨和胸壁，伴有大量的心包積液以及胸腔積液，也應認為是局部侵及，應該作為E病灶而非臨床 IV 期。胸膜的侵及是E病灶還是屬于臨床 IV 期目前還存有爭議，一般認為屬于 IV 期。 判斷淋巴結有無問題，通常是以最大徑超過1.5 cm 作為計算標準，但是并非絕對，如腹股溝淋巴結常常由于外陰或尿路的感染，以及雙下肢的真菌感染等可能會導致腹股溝淋巴結出現慢性的增生性炎癥和增大。因此判斷淋巴結有無侵及要結合淋巴結的形態、結構、質地等綜合

10、判斷。脾臟受侵犯有兩個判斷標準：第一，查體可以觸及；第二，影像學檢查可以見到結節。肝臟的診斷需要靠影像學，必須要見到明確的病變、病灶或病理活檢能夠證實，如果單純的查體觸診發現肝臟腫大和轉氨酶增高不能診斷。骨髓的確診并非一定要做雙側的骨髓活檢，但是單側活檢非常重要，而且至少需要1520 mm 的組織。 4. Ann Arbor-Cotswold 改良分期的局限性 Ann Arbor-Cotswold臨床分期更適合于霍奇金淋巴瘤，而對于非霍奇金淋巴瘤在判斷預后和決定治療方案方面作用比較有限，如對于非霍奇金淋巴瘤的 I/II 期 和 III/IV 期 之間在治療選擇和預后上基本沒有明顯的差異性。而且

11、對于某些特殊類型的非霍奇金淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤，如果根據這一分期，只有10%的患者屬于局限期 （ I-II 期） ，而對于原發結外或以結外起病為主的淋巴瘤類型，如皮膚淋巴瘤、胃腸淋巴瘤，這一分期也并不適用。 此外需要注意的是淋巴瘤自起病之時起它就屬于一種全身性的疾病，臨床分期對于判斷預后和對臨床治療方案的選擇作用是非常有限的。在臨床分期存在爭議的情況下，正確的做法是如果分期影響了治療方案的確定，應該對存有爭議的那些部位進行活檢，明確分期，否則寧早勿晚。在臨床研究中，分期偏晚的做法 會人為的造成更多的早期患者進入晚期患者組，導致研究結果偏好，影響臨床研究結果。 （二） 慢性淋巴細胞白血病分期

12、1. Rai分期 慢性淋巴細胞白血病的臨床分期較多，最早的臨床分期是Rai分期，這一分期體系是對淋巴外周血和骨髓淋巴細胞的計數和比值以及淋巴結肝脾有無腫大和血紅蛋白血小板的受侵情況進行了定義，分為0到 期，一共5期。同時對這些分期進行了預后風險的評估，分為低危、中危和高危三大組。 2. Binet 分期 Rai分期臨床應用的過程中又陸續出現了其他的分期，其中影響比較廣泛的是Binet分期，這一分期體系定義的是血紅蛋白、血小板和腫大淋巴結的受累情況，分為A、B、C三個分期。 （三） 胃腸淋巴瘤分期 1. Musshoff 分期系統 對于原發胃腸道淋巴瘤的分期，目前的分期體系也比較多，最早的是19

13、94年所修改的Musshoff分期系統。這一分期將 I 期定義為腫瘤局限于胃腸道，不論腫瘤病灶是單一還是多個非連續的病灶，只要局限于胃腸道均可作為 I 期。其中 I1 期是指病變限于黏膜，伴或不伴有黏膜下病變，I2 期是指浸潤累及肌層、漿膜下或漿膜或兩者。 如果腫瘤累及腹腔淋巴結即判為 II 期。II1 是指累及胃周鄰近淋巴結，II2 指累及腸系膜、腹主動脈旁、腔靜脈旁或腹股溝等膈下淋巴結，IIE 是指病變穿透漿膜累及鄰近器官或組織 （應注明累及器官及部位 ） 。 如果病變明顯的播散累及結外器官或者膈上淋巴結分為 III 期或 IV 期。有無B癥狀同樣適用于原發胃腸的淋巴瘤。 2. Lugan

14、o 分期 在Musshoff分期的基礎上Lugano淋巴瘤會議又對胃腸淋巴瘤的分期進行了修訂，這也是目前臨床使用最多、最被廣泛推薦的一個臨床分期系統。I 期是指單發的或多發的非連續的病灶，局限于胃腸道；II 期是指病灶超出胃腸道范圍侵及到腹腔；IIE 是指病灶穿透漿膜層侵及臨近的器官或組織，IV 期是指病變廣泛播散累及到其他的結外器官，或同時侵及膈上的淋巴結。 胃腸淋巴瘤Lugano分期IIE期是指（ ）窗體頂端A. 局限于胃腸道B. 侵及腹腔C. 穿透漿膜層，侵及鄰近器官或組織D. 病變播散累及結外器官或同時侵及膈上淋巴結窗體底端A. 局限于胃腸道B. 侵及腹腔C. 穿透漿膜層，侵及鄰近器官

15、或組織D. 病變播散累及結外器官或同時侵及膈上淋巴結正確答案：C解析：胃腸淋巴瘤Lugano分期中的I期是局限于胃腸道；II期是侵及腹腔；IIE期是指穿透漿膜層，侵及鄰近器官或IV組織；期是病變播散累及結外器官或同時侵及膈上淋巴結。（四） 皮膚的淋巴瘤的分期 1. 蕈樣霉菌病 /Sezary 綜合征 TNMB 分期 對于皮膚的淋巴瘤分為兩大分期系統，其中一個分期系統是TNMB分期，主要適用于蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的淋巴瘤患者，這一分期系統是由國際皮膚淋巴瘤協作組以及歐洲腫瘤研究治療協作組提出的。對于皮膚的病灶分為根據不同的表現形式和累及的范圍分為T1到T4 4個表分級，而淋巴結是根據淋

16、巴結的組織病理學類型分類，從N0一直到NX。有內臟侵犯為M1，無內臟侵犯為M0。對血液的侵犯也進行了定義，沒有明顯的血液學受侵定義為B0，而有低血液腫瘤負荷定義為B1，高血液腫瘤負荷定義為B2。在TNMB分期的基礎上又對其進行了整合，提出了臨床4個分期，從 I 期到 IV 期的標準。 在蕈樣霉菌病/Sezary綜合征的臨床分期中，主要問題是如何判斷和計算體表面積。其中有兩個判斷方法，方法一是以患者一個手掌面積作為計算單位，認為患者一個手掌面積 約占體表面積的0.5%，依次來計算受累的皮膚面積。另一種計算方法是根據下圖來進行計算，這個圖是由國際皮膚淋巴瘤協作組提出的，是將人體不同部位的體表面積占

17、人體總的體表面積的比值進行了劃分，然后可以用這種方式簡單的進行計算。 2. 其他皮膚淋巴瘤（非 MF/SS ） 對于非蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的其他皮膚淋巴瘤也有相應的TNMB分期系統。對腫瘤的定義是：T1是指孤立性的皮膚病變；T2是指局域性的皮膚受累，但是多發病灶。局限于機體的一個區域或兩個連續的區域；T3是指全身皮膚呈彌漫性的受累。對淋巴結的定義是：N0是指臨床和病理沒有發現有明確的淋巴結受累；N1是指累及一個外周淋巴結區，而且該區域是目前或者既往皮膚病灶的引流區域；N2是累及兩個或多個外周淋巴結區，或累及任何淋巴結區，但不是目前或者既往皮膚病灶的引流區域；N3是指累及中心淋巴結。內

18、臟沒有侵犯定義為M0，M1是指有皮膚以外的非淋巴結病灶的證據。 蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的臨床分期中有兩種方法可以計算體表面積，那么對于？非蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的皮膚淋巴瘤的計算方法又該如何計算呢？對于非蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的皮膚淋巴瘤的體表面積的計算方法是根據下圖來定義的，它與蕈樣霉菌病、Sezary綜合征的計算方法略有不同。 非蕈樣霉菌病、Sezary綜合征原發皮膚淋巴瘤類型的分期體系主要適合于以下淋巴瘤類型： （1） 皮膚 T 細胞 /NK 細胞淋巴瘤 原發皮膚 CD30 淋巴組織增殖性疾病 原發皮膚間變大細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤 結外 NK/T

19、 細胞淋巴瘤，鼻型 原發皮膚外周 T 細胞淋巴瘤，非特指型 原發皮膚侵襲性噬表皮性 CD8 T 細胞淋巴瘤（暫定型） 皮膚 /T 細胞淋巴瘤（暫定型） 原發皮膚 CD4 小 / 中等多形性 T 細胞淋巴瘤（暫定型） 原發皮膚外周 T 細胞淋巴瘤，非特指型，其他 （ 2 ） 皮膚 B 細胞淋巴瘤 原發皮膚邊緣帶 B 細胞淋巴瘤 原發皮膚濾泡中心細胞淋巴瘤 原發皮膚彌漫大 B 細胞淋巴瘤，腿型 原發皮膚彌漫大 B 細胞淋巴瘤，其他類型 血管內大 B 細胞淋巴瘤 （ 3 ） 血液系統前體細胞惡性腫瘤 ： CD4+/CD56+ 血液皮膚腫瘤，母細胞性 NK 細胞淋巴瘤。 三、淋巴瘤的預后因素 多種不同

20、的淋巴瘤類型有不同的預后指數，主要是用于判斷預后并且指導臨床的分層治療。但是值得注意的是病理類型是決定預后的最主要的因素，淋巴瘤的惡性程度是影響其預后的最主要的因素。例如低度惡性的MALT淋巴瘤五年的生存率可以達到90%，而十年的生存率為75%。而對于T細胞淋巴瘤無論是在病程的進展、臨床表現、并發癥的發生以及預后生存方面都普遍的要差與B細胞來源的淋巴瘤。 （一） 早期霍奇金淋巴瘤預后評分 早期的霍奇金淋巴瘤的預后評分體系較多，不同的協作組和臨床研究之間也有比較大的差異性。這是2005年ESMO推薦的早期霍奇金淋巴瘤的預后評分體系，包括：（1）縱隔大腫塊， 胸 X 線 1/3 胸廓內徑或 CT

21、7.5cm ；（2）結外病灶；（3）結節性脾累及（4）血沉大于 50mm/h 或 30mm/h 伴有B癥狀；（5）淋巴結受累區超過3個；（6）年齡大于60歲。 （二）晚期霍奇金淋巴瘤國際預后評分 (IPS） 對于晚期霍奇金淋巴瘤的國際預后評分普遍采用的是IPI指數，其中主要的不良預后因素包括：男性，45歲以上，IV 期病變，ALB 40g/L ，Hb 15x109 /L ，淋巴細胞 0.6109 /L 。 （三） 非霍奇金淋巴瘤國際預后指數 (IPI） 對于非霍奇金淋巴瘤目前主要采用的是國際預后指數，它是最早的 NHL 預后指數， 補充了臨床分期對非霍奇金淋巴瘤預后判斷的局限性，是由美國、加拿

22、大、歐洲多個國家的臨床中心所參與制定的。這一IPI指數是通過對2031例接受過蒽環類藥物治療的侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床數據分析獲得的。國際預后指數的制定是在 利妥昔單抗時代 之前，而對于在于 利妥昔單抗時代 該預后指數目前認為仍然是適用的。此后對于其中年齡 60歲的1274例患者的臨床數據進行分析以后又提出了年齡校正的IPI指數，即aaIPI。 國際預后指數所涵蓋的內容一共有五項指標，其中包括年齡大于60歲，LDH大于正常值的一倍。體能狀態24分，臨床分期 或 期，結外累及超過1個部位，每符合一項即增加一分。根據IPI的評分又對患者的危險度進行了評估，分為低危、低中危、高中危和高危四個危

23、險風險組。 低危是 0 1 分，低中危是 2 分，高中危是 3 分，高危是 4 5 分。 對于年齡 60歲的患者，不良預后指數主要包括三方面的內容，乳酸脫氫酶大于正常值的一倍，體能狀態是24分。臨床分期 或 期，每符合一項增加一分。根據這些評分進行不 同風險組的分組，分為低危、低中危、高中危和高危四個組。 （四） 濾泡淋巴瘤國際預后指數（ FLIPI/ FLIPI2 ） 由于IPI評分主要是對侵襲性的非霍奇金淋巴瘤所制定的，因此對于惰性淋巴瘤尤其是濾泡性淋巴瘤，這一指數并不太適合。因此又制定了濾泡性淋巴瘤的國際預后指數FLIPI指數。FLIPI是基于對1985年1992年間確定的4167例濾泡

24、性淋巴瘤患者的臨床數據進行回顧性分析所獲得的，在利妥昔單抗時代這一指數仍然適用。而且也適用于復治的濾泡性淋巴瘤患者，同時也適用于套細胞淋巴瘤患者。2008年歐美幾個研究中心通過對942例濾泡性淋巴瘤患者進行前瞻性的研究分析，獲得FLIPI2（濾泡淋巴瘤國際預后指數2），它的臨床意義目前還需要進一步的驗證。但是至少骨髓受侵2-MG 的升高以及大腫塊是濾泡性淋巴瘤的不良預后因素。 FLIPI1涵蓋的五項指標，包括年齡大于60歲，臨床分期是 或期 ，血紅蛋白 120克，乳酸脫氫酶高于正常值，淋巴結受侵的部位 4個，每符合一項增加一分，并根據評分的分值劃分不同風險組，分為低危、中危和高危三個風險組。

25、低危是 0 1 分，中危是 2 分，高危是 3 分。 FLIPI2包括的指標除年齡、血紅蛋白以，還包括骨髓受侵、最大的淋巴結長徑超過6 cm 、血2-MG 值超過正常值的上限，根據每符合一項增加一分，根據評分的分值分為低危、中危和高危三個風險組。低危是 0 分，中危是 1 2 分，高危是 3 分。 （五） 外周 T 細胞非特指型預后指數（ PIT ） 外周T細胞淋巴瘤非特指型是一個非常獨特的淋巴瘤類型，在臨床進程以及預后方面和B細胞淋巴瘤有明顯的差異性，因此針對這一特殊類型的淋巴瘤又設定了外周T細胞淋巴瘤非特指型的預后指數。包括四項因素：年齡大于60歲，乳酸脫氫酶高于正常值的一倍，體能狀態2到

26、4級，以及骨髓受侵。各為一個不良預后的因素，每符合一項增加一分，并根據評分值分為四組。 （六） 淋巴瘤的其他預后因素 淋巴瘤的預后因素還有很多其他的指標，也是目前臨床醫生不斷探求，希望得到更好的預后指標的一個領域。 目前探討領域比較多的包括基因分型，如在彌漫大B細胞淋巴瘤中根據基因表達譜或免疫組化可以分為non-GCB型和GCB型。與non-GCB型相比，GCB型接受CHOP治療方案后的總生存率要明顯的優于non-GCB型，5年的總生存率兩者分別為60%和35%，有明顯的差異性。而且這一基因表達譜分型與IPI評分無關，是獨立的預后因素。對于某些基因或蛋白的異常表達也有一定的預后影響因素，如Bc

27、l-2，40%60%的彌漫大B細胞淋巴瘤患者會出現過表達，提示化療有可能發生原發耐藥，預后不良。而對于ALK陽性的間變大細胞淋巴瘤的預后要明顯的優于ALK陰性患者。Ki-67也有一定的預后判斷價值，比如Ki-67高的患者提示腫瘤細胞的增殖活性比較高，倍增時間比較短。對于慢性淋巴細胞白血病，淋巴細胞的倍增時間短、某些異常的染色體如17p-提示預后比較差。而濾泡性淋巴瘤腫瘤的微環境、血管生成相關因子等可能會具有一定的預后價值。四、淋巴瘤的療效評價標準 （一） Cheson標準 淋巴瘤的療效評價標準通常采用的是Cheson標準，這一標準是1999年提出的，是根據體格檢查淋巴結的恢復情況和骨髓的受侵情況進行評效，分別分為完全緩解、不確定完全緩解、部分緩解以及復發和進展。 國際淋巴瘤影像學小組根據已發表的PET文獻以及專家們在PET應用于淋巴瘤臨床中的經驗達成了共識，發表于2007年2月的JCO雜志上，對Cheson標準進行了改良，請問改良的Cheson標準與原先的有何不同？（二）改良的Cheson標準 隨著PET-CT技術在臨床的不斷推廣應用又推出了以PET-CT作為評價手段的改良的