1、GLP-1類似物藥物進展-截止胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLP)是小腸表皮細胞在食物刺激情況 下分泌的單肽類腸促胰島素，包括GLPT、GLP-2兩種類型。其中GLP-2具有促進小腸 生長，抑制細胞凋亡，促進胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小 綜合癥：而GLPT具有促進胰島素分泌，保護胰島B細胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制 胃排空，降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療。人體內具有生 物活性的GLP-1主要是GLP-1 (7-36)酰胺和GLPT (7-37),天然GLPT可被二肽基肽 酶IV (dipeptidyl pepti

2、dase-IV, DPP1V )迅速水解失活(半衰期小于 5 min),不具 有臨床使用價值，因此對GLPT結構修飾，掩蓋DPPTV的結合位點，延長半衰期并保證 療效是該類藥物研發的主要方向。一、 已上市GLP-1類似物目前已上市的5個GLP-1類似物(表1)包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly) 利拉魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk) s 利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand) x 阿必魯肽(Tanzeum, by GSK)及杜拉魯肽(Trulicity, by Lill

3、y)：1 .艾塞那肽(Exenatide)艾塞那肽(商品名Byetta)是第一個上市的GLPT類似物，由Amylin和Lilly公 司1995年開始聯合研發，2005年4月獲得FDA的批準上市。艾塞那肽源于從蜥蜴唾 液中分離出的GLP-1類似物Exendin-4,與GLPT大約有53%的同源性。由于其N端第 二位由Gly代替了 GLP-1中Ala,不被DPPTV降解，而相對天然GLPT而言具有較長的 半衰期和較強的生物活性，臨床使用頻率為每日2次° Astra Zeneca收購Amyl in取得 艾塞那肽的全球開發銷售權后，開發了其緩釋混懸制劑Bydureon Pen,并于2014年

4、獲 得FDA批準。Bydureon給藥頻率為一周一次，大大減緩患者注射痛苦。24周隨機、開 放標簽臨床試驗證明，一周使用一次Bydureon對糖化血紅蛋白(HbAl c)的降低幅度達外, 優于一日兩次注射的艾塞那肽")。另外，以色列的Oramed公司正在開發艾塞那肽的 口服制劑0RMD-090L目前處了 1/2期臨床，適應癥為2型糖尿病。2 .利拉魯肽(Liraglutide)利拉魯肽(商品名Victoza/Saxenda)由Novo Nordisk 1996年開始研發，2009年 最早于丹麥上市。利拉魯肽是人GLP-1(7-37)鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys 上接

5、入經十六烷酸修飾的谷氨酰胺。經脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力， 從而降低了被DPPN的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期到1115 h,每天只需 一次皮下注射給藥，大大提高了患者的順應性。臨床數據顯示，利拉魯肽降低HbAlc的 幅度可達到%泉2014年12月25日，FDA批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，每日使用 劑量為3 mg,高于其用于II型糖尿病的劑量mgo臨床數據顯示，連續54周服用利拉 魯肽可減重約kg (6%)o3 .利司那肽(Lixisenatide)利司那肽(商品名Lyxumia)由法國Sanof i Aventis和Zealand公司共同開發，于 2013年相繼獲歐洲

6、和日本批準。利司那肽在艾塞那肽結構上去掉38位的Pro,并在39 位的Ser接了 6個Lys,經過修飾，半衰期相對艾塞那肽有所延長，最高可達小時，可 每日一次皮下注射。在中國倉鼠卵巢癌細胞系中，利斯那肽對GLP-1受體親和力較天然 GLP-1高出約4倍。與艾塞那肽相比，在保持療效的情況下延長半衰期，降低不良反應 發生率。4 .阿必魯肽(Albiglutide)阿必魯肽(商品名Eperzan)是由GlaxoSmithKline研發的每周一次皮下注射的長 效GLP-1類似物，2014年首先在歐洲上市。阿必魯肽是將GLP-1 (7-36)鏈8位上的Ala 替換成了 Gly,再將兩條經修飾過的GLP-

7、1肽鏈融合在一個含有585個殘基的血清白蛋 白上,這樣賦其長達5天的半衰期。阿必魯肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好， 但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管風險大大限制其臨床使用。5 .杜拉魯肽(Dulaglutide)杜拉魯肽(商品名Trulicity)是由Eli Lily研發的每周一次皮下注射的長效GLP-1 類似物，2014年經FDA批準上市。杜拉魯肽是將GLP-1 (7-37)鏈上8位上的Ala替換 成了 Gly, 22位的Gly替換成了 Glu, 36位上的Arg替換成了 Gly,再通過偶聯橋融合 到重組G4免疫白蛋白(含227個氨基酸Fc片段)的二肽鏈的229位的賴氨酸上，平均

8、 生物半衰期長達90小時。2014年2月的臨床結果表明，Dulaglutide的療效不次于 Liraglutide,是首個療效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1類似物。除上述GLP-1類似物之外，由Novo Nordisk公司開發的索日魯肽(Semeglutide) 由r-其較好的療效及更長的半衰期而受到廣泛關注。索馬魯肽是每周一次皮下注射的長 效GLP-1類似物，當前還處于臨床三期階段。索馬魯肽是GLP-1(7-37)鏈上8位的Ala 替換成Aib, 34位的Lys替換成Arg, 26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與利拉魯肽相 比，索馬魯肽的脂肪鏈更長，硫水性增加，但是索馬魯肽

9、經過短鏈的PEG修飾，親水性 大大增強。不但可以與白蛋白緊密結合，掩蓋DPP-4隨水解位點，還能降低腎排泄，延 長生物半衰期，達到長循環的效果。索馬魯肽糖尿病適應癥臨床試驗中皮下劑量范圍為 mg。臨床前數據1表明，索馬魯肽(nM)與GLP-1受體體外親和力為利拉魯肽(nM) 的1/3,但第48屆柏林EASD年度會議公布的臨床數據顯示索馬魯肽劑量依賴性降低 HbAlc和減輕體重，比利拉魯肽更有效，而且索馬魯肽具有更好的耐受性。經12周的治 療，mg和mg索必魯肽組HbAlc分別下降先和舟。二、口服GLP-1類似物FDA批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，使其成為唯一上市的減肥針，但注射劑的形 式對于其

10、長期使用也有很大限制，因此近期對GLP-1 口服制劑的開發成為熱點。目前進 入臨床研究的口服GLP-1類似物(表1)包括：1 . 口服索馬魯肽口服索馬魯肽(Novo Nord服k)包括0G-2服索,NN9924, NN9925, NN9928等,加入輔 料 SNAC (Sodium N_E8-(2-hydroxybenzoyl) aminocaprylate)幫助其口服吸收，相對皮 下生物利用度約樂使用頻率改為每日一次。口服索馬魯肽的2期臨床使用劑量為mg, 目前將開始3期臨床，計劃劑量為3, 7, 14 mgo2 .其它其它處于活躍狀態臨床試驗的口服GLP-1類似物藥物候選分子主要是Tran

11、sTech Pharma 的 TTP-054. Oramed 公司的 0RMD-0901 以及 Cadila Healthcare 的 ZYOG-1,目 前分別處臨床2期、1/2期及1期。其中0RMD-0901為艾塞那肽的口服制劑，使用Oramed 公司特有的POD技術制成膠囊劑型,該技術也被Oramed公司用來開發口服胰島素制劑0三、GLP-1類似物與胰島素聯用一項系統性回顧和meta分析研究2發現，GLP-1受體激動劑與基礎胰島素聯合治 療可顯著降低2型糖尿病患者HbAlc水平，改善血糖控制，并減輕體重，且不引起低血 糖發生風險增加。這種聯合治療方案克服了基礎餐時治療方案在控制HbAlc、

12、低血糖、 以及減重方面的不足。近年己有藥企對GLPT類似物與胰島素聯用（表1）進行嘗試。全球首個長效胰島素和GLP-1受體激動劑復方制劑是Novo Nordisk公司將利拉魯 肽與Insulin degludec （德谷胰島素）復方而得的Ideglira（NN9068）,兼具降糖和減 肥功效，目前已獲歐盟批準。臨床數據顯示，對于基礎胰島素治療控制不佳的2型糖尿 病患者，Xultophy使糖化血紅蛋白（HbAlc）水平顯著降低樂同時伴隨平均公斤的體重 減輕，而低血糖概率與其預裝長效胰島素筆Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，將 利拉魯肽添加到胰島素中會增加治療引發的低血糖風險。另外，San

13、ofi正在開發利司那肽與Insulin glargine （甘精胰島素）的等比復方 產品LixiLan,目前處于臨床3期。對于LixiLan的臨床數據，目前尚無明確報道。這類復方確實有更好的療效及安全性，但其最大的缺點是復方中的GLPT與胰島素 均為現有治療藥物中最貴的種類，其高昂的價格可能會令較多患者望而卻步。參考文獻1. Lau J, Bloch P, Schffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Steensgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knu

14、dsen SM, Nielsen FS, Thygesen P, Reedtz-Runge SI, Kruse T. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide_l （GLP-1） Analogue Semaglutide. J Med Chea, 2015, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagon_like peptide-l receptor agonist and basal insulin combination trea

15、tment for the management of type 2 diabetes： a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2014 ,384(9961):2228-34.表1已上市及臨床GLP-1藥物藥物名稱商品名/別名開發公司最先獲批情 況/臨床狀態給藥途徑及頻 率半衰期臨床劑量副作用聯用情況ByettaAmylin/Lilly美國，2005每日兩次h/BydureonAmylin/Lilly美國，2012.,每周一次/-惡心嘔吐， 胰腺炎f艾塞那肽DUROS-exenat id eIntarcia/Servi er臨床3期/ /

16、SR ExanatidePeptron臨床2期/Victoza丹麥，2009mg惡心嘔吐， 胰腺炎：甲與degludec胰島 素的復方IDegLira 于 2014 年獲歐盟批準；皮 下每日次給藥：利拉魯肽SaxendaNovo Nordisk美國,2014每日一次1T15 h3 mg狀腺C細胞 瘤（動物模 型）適用于T2DX安全性與與glargine胰島利司那肽LyxumiaSanofi/Zealand歐盟，2013每日一次hmg艾塞那肽 相當或略素的復方LixiLan 處于臨床3期；皮好下每日一次給藥阿必魯肽EperzanGlaxoSmithKlin e歐盟，2014每周一次5 d3050 mg心血管風 險/杜拉魯肽TrulicityEli Lily美國，2014.,每周一次90 hmg, mg未見報道/索瑪魯肽NN9535Novo Nordisk臨床3期.,每周一次160 h -mg未見報道