1、專業文獻綜述題 目: 磺酰胺類農藥研究進展 姓 名: 吳濤 學 院: 理學院 專 業: 應用化學 班 級: 應用化學72班 學 號: 2327212 指導教師: 楊春龍 職稱: 教授 2010 年10月 10 日南京農業大學教務處制磺酰胺類農藥研究進展作者：吳濤 指導老師：楊春龍摘要: 乙酰乳酸合成酶（Acetolactate synthase，簡稱ALS）抑制劑是近二十年來開發出的廣譜、低毒、超高效和高選擇性除草劑，它通過抑制乙酰乳酸合成酶的活性來阻礙植物體內支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）的生物合成，從而使雜草生長受到抑制，直到死亡。其中磺酰胺類除草劑是一種高效ALS抑制劑。本文綜述

2、了近年來磺酰胺類除草劑的合成研究進展，簡介了相關的ALS抑制劑的作用機理，介紹了幾種主流磺酰胺類除草劑（闊草清、甲氧磺草胺、TP、五氟磺草胺等）的合成路線。在此基礎上對新型的含吡咯烷二酮磺酰胺類化合物的合成提出設想。關鍵詞: ALS抑制劑；磺酰胺類；除草劑Research Progress in Sulfonamide PesticidesAuthor: Wu Tao Supervisor: Yang ChunlongAbstract: Acetolactate synthase (ALS) inhibitors are broad-spectrum, low toxicity, ultra-

3、efficient and selective herbicides developed in the past two decades , which inhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) in the plants, resulting in weeds growth was inhibited, until death. Sulfonamide herbici

4、des are effective ALS inhibitors. This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides, and gave a brief introduction of the relevant mechanism of ALS inhibitors. Several main synthetic routes of sulfonamide herbicides(Flumctsulam, Metosulam, TP, Penoxsulam, etc) were

5、illustrated too. Finally, new pyrrolidine dione sulfonamide structures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds.Key words: ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide 引言: 磺酰胺類除草劑是繼磺酰脲類及后來發現的咪唑啉酮類除草劑之后，由美國Dow農業科學公司開發研制的一類新的ALS抑制劑。其主要結構形式是三唑并嘧啶磺酰胺，現有6個品種1,均為旱田除草劑,包括唑嘧磺草胺、甲氧磺草胺、氯酯磺草胺

6、、雙氯磺草胺、雙氟磺草胺和五氟磺草胺，其中含氟的有5個。Dow農業科學公司的等2、3應用生物等排關系，將磺酰脲中的脲羰基（C=O）用碳氮(C=N)雙鍵代替，設計合成了許多保持磺酰脲結構特征的一系列1,3,4-噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未顯示出明顯除草活性。進一步考察認為1,2,4-三唑并1,5-a嘧啶環系可能與磺酰脲類除草劑具有更好的生物等排活性，后來從合成方面考慮，將磺酰基與氨基對調，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草劑產品。三唑并嘧啶磺酰胺創制過程如下1： 磺酰胺除草劑由于不同類型化合物結構的差異，造成它們之間的生物活性、物理化學特性及選擇性不同，特別是它們殘留時間長短差異極大。綜合各個方面

7、的研究表明，三唑并嘧啶磺酰胺是開發此類除草劑品種的重要領域。三唑并嘧啶磺酰胺的突出特點是適用作物種類多，如大豆、玉米、小麥等，因而在我國進行間作、套種與復種地區具有較大的應用前景。正文:1 靶標ALS除草劑的研究概況近年來，隨著電子科學技術與生物化學、分子生物學的發展和進步，通過生物合理設計與對靶合成日益成為新品種開發的重要途徑。由于ALS抑制劑普遍具有超高效、低毒副作用等卓越性能，所以這方面的研究工作一直受到了農藥工作者的普遍關注4，5。乙酰乳酸合成酶(簡稱ALS)是植物支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸)生物合成第一階段的關鍵酶，它以高度專一性和極高的催化效率催化兩種平行反應：一是兩分子

8、的丙酮酸縮合形成乙酰乳酸；二是丙酮酸與-酮基丁酸縮合形成-乙酰-羥基丁酸。這兩種反應分別專一性地對應于纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸等支鏈氨基酸的生物合成?；酋ｋ?、咪唑琳酮、嘧啶水楊酸等除草劑正是通過抑制ALS的活性而使上述支鏈氨基酸的生物合成受阻，從而導致植物受害死亡3。任何外源化合物對ALS的抑制，必將造成支鏈氨基酸合成停止，影響蛋白質合成，干擾DNA合成及細胞分裂與生長。由于抑制ALS活性所需外源化合物的濃度極低，因此，以ALS作為靶標就成為進行分子設計、開發超高效除草劑品種的重要領域。這樣的除草劑品種的活性一般要超過傳統除草劑的100-1000倍，因而單位面積用藥量低，不易污染環境。此外，由

9、于動物體內缺乏支鏈氨基酸合成途徑，所以該類除草劑品種對哺乳動物的毒性極低，使用安全6。ALS抑制劑，因其活性高，選擇性強，對哺乳動物低毒等優異的特點而倍受青睞。世界各大農藥公司竟相投入巨額資金開發新的ALS抑制劑。在美國杜邦公司率先開發成功磺酰胺類除草劑后，氰胺公司開發了咪唑琳酮類和磺酰胺類除草劑，陶氏公司開發了三唑并嘧啶類除草劑，日本組合化學公司創先開發了嘧啶醚類除草劑。到目前為止，ALS至少是19類以上結構不同的化合物的作用靶標，其中包括磺酰脲、咪唑啉酮、嘧啶水楊酸、氨基甲酰比唑啉、磺酰嘧啶酰胺、磺酰羧酸胺、苯磺酰肼、嘧啶扁桃酸、肟酯類、磺酰胺、泛醌、吡啶硫代苯唑類、三唑吡啶類、N-酞酰-

10、L-纈氨酸一酰替苯胺、磺酰亞氨三嗪一二羥噻二唑等。它們基本上都是在隨機篩選的過程中發現的，其中最具代表性的便是磺酰脲(SU)、咪唑啉酮(IM)、嘧啶(氧)硫苯甲酸酸（PS）、磺酰胺(TP)四大類除草劑。下圖中列出了這四大類除草劑代表性化合物的結構式。近期開發的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑在保持原有高活性、對環境友好的前提下，主要特點是對后茬作物的安全性。 2 磺酰胺類化合物作用特點目前，在ALS晶體尚未得到及ALS酶活性中心結構尚未完全確定的情況下，人們難以確定ALS與其抑制劑的詳細作用機理及進行ALS抑制劑的直接分子設計。為此人們利用現有理論及技術，對部分ALS抑制劑的個性及共性進行了研究

11、，試圖了解ALS及其抑制劑的空間結合特征，并提出一些作用模型，來解釋ALS抑制劑的作用機理。Murai等人（1992）對煙嘧磺隆(Nicosulfuron)及其類似物進行2D-QSAR的研究，提出該系列除草劑與受體ALS的作用模型，該模型重點討論了吡啶雜環及其取代基的體積大小、疏水性、電子效應及場效應對化合物活性大小的影響及與ALS的結合情況7。南開大學國家元素有機化學重點實驗室的楊華錚教授課題組通過收集、積累、合成、分析數以千記的各種類型的ALS抑制劑，采用X射線衍射、分子力學和量子力學等理論方法、Hansch-Fujita定量構效方法、CoMFA方法以及人工神經網絡非線性方法，從空間構象、

12、電子結構以及物化性能等三個方面，由定性到定量、由二維到三維、由線性到非線性，全面系統地研究了磺酰脲、磺酰胺以及嘧啶（硫）醚類等三大典型ALS除草劑的結構與活性的關系8目前應用生物等排原理篩選合成ALS抑制劑。 在20世紀80年代，在磺酰脲類化合物的基礎上，陶氏公司的Kleschick3等人，試圖以C=N替代磺酰脲橋中的脲羰基(C=O)來尋找更優良的除草劑品種，并合成了一系列具有通式a的1,2,4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物，實驗結果也發現該通式化合物的確顯出較好的除草活性，并對一系列含不同取代基的1,2,4-三唑并1，5-a嘧啶磺酰胺的結構與活性關系進行研究后發現以下幾點規律： 取代基在苯環鄰

13、位時活性最高，即鄰位>間位>對位。 對苯環鄰位含不同取代基如H、CI、CF3、NO2、NH3、SCH3、CH3等進行研究后，認為其活性與苯環鄰位的取代基的性質有關：即當為吸電子基取代時，活性提高；供電子基取代時，活性降低。 對苯環上所有可能的二氯取代異構體進行活性與結構的研究得出：2，6位取代的活性最高。其生物活性依次降低的次序為2，6>2，3>2，5>3，5>2，4>3，4。 在對三唑并1，5-a嘧啶環上的取代進行研究后認為：在5，7位上有供電子取代時對活性是有利的9。3 磺酰胺類除草劑的合成：3.1 N-（雜環羰基）芳基磺酰胺的合成方法(1) DD

14、C合成法2本法反應條件溫和，易于控制，但成本較高，產品分離困難，適用研究初期。(2) 酰氯法10本法操作簡便，產率較高，產品易于分離，適合研究及產品的工業化。(3) 酯類合成法11有些首先合成雜環酸的酯類物質，本法對此類雜環?；酋０返暮铣筛鼮檫m用。3.2 較成熟的磺酰胺類除草劑合成路線(1) 闊草清12闊草清(Flumctsulam) 是美國陶氏益農公司研制開發的磺酰胺類大豆、玉米苗前防治闊葉雜草的優良除草劑，適用于小麥及大豆、玉米小麥混作或間作田，具有殺草譜寬、適用作物廣泛、用藥量低、抗旱、可混性好、對作物與環境安全和除草效果好等優點。西方各國已大量使用，被譽為綠色環保農藥，具有廣闊的市場

15、前景，也是今后的重點發展方向。 以5-氨基-3-巰基-1,2,4-三唑(簡稱AZT) 為原料，首先將AZT 的巰基芐基化，生成5-氨基-3-芐硫基-1,2,4-三唑，然后與4,4-二甲氧基2-丁酮縮合環化生成5-甲基2-芐硫基-1,2,4-三唑 1,5-a 嘧啶，接著前者巰基氧氯化生成5-甲基-1,2,4-三唑1,5-a嘧啶-2-磺酰氯，最后與2,6-二氟苯胺反應得到闊草清。(2) 甲氧磺草胺13Metosulam為一種新穎、高效的三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑，可用以防除禾谷類和玉米田中多種闊葉雜草用量為15g/hm2。該藥劑系1985年由美國Dow化學公司開發，于1992年進行大田應用，亦是一種

16、乙酰乳酸酶（ALS酶）抑制劑。Metosulam代號為DE-511，其化學名稱為N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基-1，2，4-三唑1,5-a嘧啶-2-磺酰胺，結構式為：該藥劑可由原料易得的氨基孤碳酸氫鹽為原料，在乙醇-冰醋酸混合溶劑中與二硫化碳環合制得5-氨基3-琉基-1,2,4-三唑，再經以下步驟制取。而另一中間體，2,6-二氯一甲基苯胺則可以間甲基苯胺為原料，經乙酰胺化、硝化、重氮化、氯置換、氯化以及加氫還原制得。(3) TP14稠雜磺酰胺類除草劑是由美國Dow公司在80年代后期所開發的又一類乙酰乳酸合成酶為作用靶標的超高效除草劑。TP便是這類除草劑中的一個典型代表，

17、其化學名稱為N-(2,6-二氯苯基）-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并1,5-a嘧啶-2-磺酰胺?；瘜W結構式如下：TP可廣泛用于一些重要的農作物,如小麥、大麥、水稻和玉米田雜草的防除， 尤其是闊葉雜草,使用劑量為有效成分15-20g/hm2。采用水合肼和硫氰酸鉀為起始原料,通過6步反應成功地合成了目標化合物,總收率達29.5%。合成路線如下：(4) 五氟磺草胺10，15五氟磺草胺(Penoxsulam)主要用于水稻田除草?；瘜W名稱：3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基1,2,4三唑并1,5-c嘧啶-2-基)-,-三氟甲苯基-2-磺酰胺,結構式：將2-氟-6-三氟甲基-N-(5,

18、8-二甲氧基-1,2,4三唑并1,5-c嘧啶-2-基)苯磺酰胺 () 與2,2-二氟乙醇反應即得產品五氟磺草胺。其中，中間體的合成方法為：將2-氨基-5，8-二甲氧基1,2,4三唑并1,5-c嘧啶 () 與2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 () 反應得到中間體（）。中間體的合成方法： 中間體2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 () 的合成是以2-氟-6-三氟甲基苯胺為起始原料，將其與亞硝酸鈉、氯化亞銅及二氧化硫反應得到。4 結論與展望雜環化合物因其結構多樣，且大多數具有廣譜生物活性：如抗病毒、消炎、殺蟲、除草、抗真菌等活性，而且這類化合物的毒性低，殘留效果短，因此在稠雜環磺酰胺類除草劑研究中，人們合成了

19、許多該類化合物：如三唑并嘧啶磺酰胺、噻唑嘧啶磺酰胺、吡唑嘧啶磺酰胺等，并且顯示了不錯的生物活性，為農業生產中防除雜草作出了巨大貢獻。最近研究表明，以吡咯烷2，4-二酮雜環作為核心的TeA酸具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、殺蟲和除草等生物活性，由此可以合成含吡咯烷二酮結構的新型磺酰胺類化合物，并進行生物活性測定，為開發新型綠色農藥提供依據。參考文獻：1 劉長令.三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑的創制經緯J.農藥譯叢, 2002, 41 (11) : 42 .2 Craig C Hodges, Gemit J de Boer and Javier Avalos. Uptake and metabolsms of

20、 selective erbicidal ctivity of the 1,2,4-triazolo1,5-apyrimidinesJ. Pestic Sci, 1990, 29: 365-278.3 William A Kleschick, Mark J Costales, Joseph E Dunbar, Richard W Meikle,William T Monte, Norman R Pearson, Snider S W and Anna P Vingradoff. New herbicidal derivatives of 1,2,4-triazolo1,5-a pyrimidi

21、nesJ. Pestic Sci, 1990, 29: 341-355.4 Kay K K，Richard C K. Aqucous Proeess for the preparation of 5-Me-N-（Aryl）-1，2，4-triazolo1,5-a pyrimidine-2-sulfonamidesJ. US 4998812, 1991.5 Christoph Luthy Helmut Zondler，Thomas Rapold, Gotfried Seifert, Bemhard Urwyler Thomas Helnis Hans Christian Steinrueken

22、and James Allen. 7-(4,6-Dimethoxy Pyrimidinyl)oxy-and-thiophthalides as novel herbicides : Part 1 CGA 279233:a new grass-killer for riceJ. Pest Management Science. 2001, 57: 205-224.6 Shankar. Preparation of N-(3-(Aryl)Amino)sulfonyl)-1H-1,2,4-tri-azolo-5-yl)aminesP. US 4937350,1990.7 Murai S, Nakam

23、ura Y, Akagi T. In Synthesis and Chemistry of Agrochemicals No.3 ACS Symposium Series 504, ed. By Baker Dr. Fenyes J G, Stefens J J. America Chemical society, Washington, 1992: 41.8 楊光富,楊華錚.ALS抑制劑合理分子設計的研究進展J.化學學報, 2001, 59(4): 447-455.9 姜林博士論文,新磺酰脲(胺)化合物的合成、構效關系及生物活性D.天津,南開大學, 2000.10 黃潤秋,王惠林,周嘉主編.有機中間體的制備(M),第一版.北京:化學工業出版社,1997: 74-75, 83, 89.11 Ort O, Williams L, Bauer K. Heterocyclic N-Acylsulfonamid