1、第十二章第十二章 治療治療帕金森病和帕金森病和老老年性癡呆癥年性癡呆癥 . 帕金森病帕金森病又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經系統退行性引起的一種慢性中樞神經系統退行性疾病。疾病。 面具臉面具臉 姿勢反射受損姿勢反射受損: 慌張步態慌張步態 寫字過小征寫字過小征植物神經功能障礙：植物神經功能障礙： 汗液、唾液及皮脂分泌過多汗液、唾液及皮脂分泌過多 頑固性便泌頑固性便泌 精神癥狀和智能障礙：精神癥狀和智能障礙： 抑郁抑郁 智能缺陷，嚴重時癡呆智能缺陷，嚴重時癡呆病因分類：病因分類：原發性：原發性： 慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、慢性進

2、行變性，病因不明，與年齡老化、 環境因素或家族遺傳因素有關環境因素或家族遺傳因素有關繼發性繼發性： 腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、 腦腫瘤、基底節鈣化、神經系統變性病的部腦腫瘤、基底節鈣化、神經系統變性病的部 分表現。分表現。紋狀體紋狀體黑質黑質脊髓前角脊髓前角運動神經元運動神經元調節運動功能調節運動功能DAAChDADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人ACh功能功能相對增強相對增強DA功能減弱功能減弱. 一一.擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥 左旋多巴左旋多巴(levodopa ,L-多巴）多巴）【體內過程】【體內過程】 1.口服吸收，口服吸

3、收，T1/2 13小時。小時。2.肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺(99%)3.多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴1%進入中樞。進入中樞。.【藥理作用與臨床應用】【藥理作用與臨床應用】 1治療帕金森病藥治療帕金森病藥 機理機理 脫羧酶脫羧酶 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 終止作用終止作用. 特點特點 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久： 用藥用藥23周后才周后才出現體征的改善，出現體征的改善， 16個月后才獲得最大療個月后才獲得最大療效效 療效好：療效好： 輕癥好，重癥差；年輕好，年老差輕癥好，重癥差；年輕好，年老差 肌強直和運動

4、障礙好，肌震顫差肌強直和運動障礙好，肌震顫差 對氯丙嗪引起的錐體外系反應效差。對氯丙嗪引起的錐體外系反應效差。 2治療肝昏迷治療肝昏迷改善腦功能（肝改善腦功能（肝性腦病）性腦病）【不良反應不良反應】胃腸道反應胃腸道反應 (80%)： 厭食、惡心、嘔吐或厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等上腹部不適等心血管反應：體位性低血壓（心血管反應：體位性低血壓（30%）、心）、心律失常等律失常等3神經系統反應：神經系統反應： 不自主異常運動：舞蹈癥。服用不自主異常運動：舞蹈癥。服用2年以上年以上發生率達發生率達90 “開開 - 關現象關現象”： 患者突然多動不安患者突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（

5、關），兩（開），而后又出現肌強直運動不能（關），兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日常活動種現象可交替出現，嚴重妨礙患者的日常活動4精神障礙：妄想、躁狂、失眠、焦慮、和情精神障礙：妄想、躁狂、失眠、焦慮、和情感抑郁等感抑郁等.【藥物相互作用】【藥物相互作用】 1VitB6 可增強外周多巴脫羧酶的作用可增強外周多巴脫羧酶的作用 2抗精神病藥，利血平可對抗左旋多巴抗精神病藥，利血平可對抗左旋多巴作用作用. 卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。血腦屏障。 單獨應用對單獨應用對PD無治療作用，主要與無治療作用，主要與左旋多巴按

6、一定比例制成復方左旋多巴左旋多巴按一定比例制成復方左旋多巴制劑供臨床應用。制劑供臨床應用。. 司來吉蘭司來吉蘭1.選擇性選擇性MAO- 抑制劑，降低紋狀體內抑制劑，降低紋狀體內DA降解降解2.抗氧化劑，保護黑質抗氧化劑，保護黑質DA神經元神經元3.增加療效，減少不良反應，消除增加療效，減少不良反應，消除“開開 - 關關現象現象” 溴隱亭（溴隱亭（bromocriptine） 機制：多巴胺受體激動劑。機制：多巴胺受體激動劑。.金剛烷胺金剛烷胺(amantadine)【藥理作用與臨床應用】【藥理作用與臨床應用】 一一.抗帕金森病作用抗帕金森病作用 特點；特點； 1抗帕金森病見效快而持效短，療效不及

7、抗帕金森病見效快而持效短，療效不及左旋多巴。左旋多巴。 2與左旋多巴合用有協同作用與左旋多巴合用有協同作用。. 機理：機理： 1、促進多巴胺釋放、促進多巴胺釋放 2、抑制多巴胺再攝取、抑制多巴胺再攝取 3、直接激動多巴胺受體、直接激動多巴胺受體 （二）抗病毒作用（二）抗病毒作用【不良反應】【不良反應】下肢皮膚出現網下肢皮膚出現網狀青斑，踝部水狀青斑，踝部水腫，一日劑量超腫，一日劑量超過可引過可引起中樞癥狀起中樞癥狀. 二二 中樞膽堿受體阻斷藥中樞膽堿受體阻斷藥 苯海索（苯海索（trihexyphenidyl,安坦）安坦） 【機理】【機理】 通過阻斷膽堿受體而減弱黑質通過阻斷膽堿受體而減弱黑質-

8、紋狀體紋狀體通路中通路中ACh的作用的作用 【用途】帕金森病的震顫好少用【用途】帕金森病的震顫好少用 【不良反應】【不良反應】與阿托品相似，但較輕。窄角型青光與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用眼、前列腺肥大者慎用 1. 1.定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆（默癡呆（Alzheimer disease，AD）、血）、血管性癡呆（管性癡呆（vascular dementia，VD）和和混合性混合性癡呆，其中癡呆，其中AD最為常見，約最為常見，約占占70%。 老年性癡呆癥老年性癡呆癥 AD AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害是一種以進行性認知障

9、礙和記憶力損害為主的為主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。 其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內出現老年斑、腦血管淀粉大腦萎縮，腦組織內出現老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結構萎縮，樣蛋白沉積，海馬的組織結構萎縮，AChACh能神經能神經興奮傳遞障礙，中樞神經系統內興奮傳遞障礙，中樞神經系統內Ach-RAch-R變性及神變性及神經元數目減少等。經元數目減少等。 2.2.藥物分類：藥物分類：膽堿能增強藥。膽堿能增強藥。腦代謝腦代謝激活藥。激活藥。神經保護藥。神經保護藥。一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 是目前常用于治療是目

10、前常用于治療ADAD的藥物之一。按藥物研制的藥物之一。按藥物研制開發的順序，大致分為三代：開發的順序，大致分為三代：1 1第一代第一代 如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服口服F F低、個體差異大、作用低、個體差異大、作用h h短、不良反應多以短、不良反應多以及化學不穩定等。及化學不穩定等。2 2第二代第二代 如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優點。性高且作用時間較長的優點。3 3第三代第三代 如他克林、多奈哌齊等，是目前治療如他克林、多奈哌齊等，是目前治療ADAD較常用藥物。較常用藥物。他克林他克林 tacri

11、ne 【體內過程體內過程】 口服個體差異大，食物可明顯影口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，響其吸收。飯后服，t t1/21/2約約2 24h4h。【藥理作用藥理作用】臨床使用始于】臨床使用始于19931993年。脂溶性高，年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常有抑制作用，是常用藥物。用藥物。機制：機制： 抑制腦內抑制腦內AChE，增加腦內，增加腦內ACh含含量。量。增加大腦皮質和海馬的增加大腦皮質和海馬的N-R密度。密度。 促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習、記促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習、記憶能力的降低。憶能力的降低。【臨床應用】【臨床應

12、用】 治療阿爾茨海默癡呆治療阿爾茨海默癡呆( (與磷脂酰膽堿與磷脂酰膽堿合用合用) ) ，可延緩病程，可延緩病程6 61212個月，提高個月，提高患者的認知能力和自理能力。患者的認知能力和自理能力。【不良反應不良反應】 最常見的不良反應為肝毒性最常見的不良反應為肝毒性及消化及消化道反應。道反應。多奈哌齊多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。肝臟毒性較低，患者耐受較好。 石杉堿甲石杉堿甲 【藥理作用】為可逆性第三代抗【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經肌肉接頭遞質傳遞強的擬膽堿活性，能易化神經肌肉接頭遞質傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶，對改

13、善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。功能有良好作用。【臨床應用】【臨床應用】 可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力。知能力。二、膽堿受體激動藥二、膽堿受體激動藥占諾美林占諾美林 占諾美林為占諾美林為M M1 1受體激動藥，易透過血受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，腦屏障。用藥后，ADAD患者的認知和動患者的認知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓血管方面（心動過緩、低血壓 ）的不）的不良反應。良

14、反應。一、神經營養因子一、神經營養因子 屬基因工程藥物，包括神經生長因子（屬基因工程藥物，包括神經生長因子（NGFNGF）、）、腦源性神經營養因子（腦源性神經營養因子（BDNFBDNF）、成纖維細胞生長）、成纖維細胞生長因子（因子（BFGFBFGF）和神經營養素等，是一類能促進神）和神經營養素等，是一類能促進神經系統發育和維持神經系統功能的蛋白質。同時經系統發育和維持神經系統功能的蛋白質。同時具有保護和促進神經元生長、分化、存活、修復具有保護和促進神經元生長、分化、存活、修復損傷以及延緩中樞神經退行性病變等作用，有望損傷以及延緩中樞神經退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。成為新的抗老年

15、癡呆藥。二、神經保護藥二、神經保護藥 主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為海特琴等。因為CaCa2+2+的超載，可導致線的超載，可導致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發神經細胞的凋亡。酶，觸發神經細胞的凋亡。 該類藥物抑制該類藥物抑制CaCa2+2+內流，起到保護神內流，起到保護神經的作用。經的作用。第三節第三節其他治療藥其他治療藥 一、腦代謝增強藥：一、腦代謝增強藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、非西坦、V-BV-B類等。類等。 能促進大腦皮層細胞代謝，提高腺苷酸激酶活能促進大腦皮層細胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦性和大腦ATP/ADPATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。氨基酸、葡萄糖的吸收利用。 人參皂苷可促進腦內蛋白質合成的增加，明顯人參皂苷可促進腦內蛋白質合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數目，對多種化學藥品增加小鼠海馬部位的突觸數目，對多種化學藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。造成的記憶障礙有顯著改善作用。二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥 關鍵在于阻止關鍵在于阻止淀粉樣蛋白（淀粉樣蛋白（-AP-AP）產生）產生和促進和促