1、 中中軸軸脊柱關脊柱關節節炎炎診療進診療進展展第一頁，共39頁。內容內容n中軸脊柱關節炎（axSpA）的疾病負擔n疾病活動度監測在axSpA目標治療中的意義naxSpA預后因素研究進展第二頁，共39頁。axSpA的自然病程第三頁，共39頁。第四頁，共39頁。AS和nr-axSpA：同一癥候群或不同的疾病？ESPERANZA隊列研究研究目的：研究目的：在早期疾病隊列中，描述和比較滿足ASAS標準的nr-axSpA和AS患者的特征；并對兩組axSpA患者（臨床、影像學）的特征進行比較。研究方法和研究方法和結結果：果：EsPeranza隊列：45歲以下癥狀持續3-24個月：炎癥性背痛(IBP) 或非

2、對稱性關節炎或脊柱/關節痛，伴1個SpA特征滿足ASAS axSpA標準的患者N=291篩選兩組人口統計學和臨床特征，疾病活動指數BASDAI，CRP，BASMI和BASFI 比較影像學診斷組N=194(67%)，(44% axSpA-nr 及56% EA)臨床診斷組N=97(33%)AS組更高：男性比例，醫生評價VAS，BASMInr-axSpA組更高：腹瀉/泌尿生殖系統癥狀AS和nr-axSpA的疼痛，CRP，疾病活動度，功能狀態水平相當影像學診斷組患者生理功能障礙較多Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066第五頁，

3、共39頁。nr-axSpA與AS在疾病早期臨床特征類似，AS患者更多見男性及活動受限臨床診斷組臨床診斷組N=97(33%)影像學診斷組影像學診斷組 N=194(67%)P值值(臨床臨床 vs 影像影像)整體nr-axSpAAS(N=109)P值(nr-axSpA VS as）男性男性64(66.0)127(65.5)46(54.1)81(74.3)0.010.9外周關節炎外周關節炎25(25.8)28(14.4)9(10.6)19(17.4)0.20.02起止點炎起止點炎36(37.1)21(10.8)11(12.9)10(9.2)0.40.001指指/趾炎趾炎10(10.3)6(3.1)2(

4、2.4)4(3.7)0.60.01眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎12(12.4)11(5.7)4(4.7)7(6.4)0.60.046腹瀉、宮頸炎、尿道炎腹瀉、宮頸炎、尿道炎8(8.2)3(1.5)3(3.5)00.0480.01家族史家族史45(46.4)56(28.9)25(29.4)31(28.4)0.80.01HLA-B2797(100)122(62.9)49(58.3)73(67.6)0.20.001CRP(mg/L)10.916.410.814.69.813.811.5VAS(0-10)醫生評價醫生評價470.5VAS

5、(0-10)患者評價患者評價0.5BASDAI4.0BASFI2.02.00.30.02BASMI1.21.00.010.1Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066第六頁，共39頁。nr-axSpA的疾病活動度與AS相當GESPIC和Kiltz為登記研究；ATLAS、ABILITY-1和Haibel為臨床RCTw 入組標準對疾病活動度有要求1.

6、 Rudwaleit. Arthritis Rheum. 2009:60(3)717-27. 2. Kiltz et al. FRI0529. 3. van der Heijde et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46. 4. Sieper et al. ACR 2011. Tues2486A. 5. Haibel et al. Arthritis Rheum. 2008;58(7):1981-91.GESPIC1Kiltz2ATLAS3ABILITY-14Haibel5第七頁，共39頁。Jacobsson LT, et al. EULAR 201

7、4, Paris, #THU0096第八頁，共39頁。nr-axSpA和AS患者2年內的臨床疾病進程類似GESPIC隊列研究Poddubnyy D, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0071分析德國脊柱炎起始隊列(GESPIC)188名axSpA患者（90 nr-axSpA，98 AS）2年內的疾病負擔及病情進展；2年內允許接受NSAIDs治療（NSAIDs評分：33.728.0 vs 34.228.4，P=0.9），剔除接受TNFi治療者；nr-axSpA和AS在2年內的疾病進程類似（NSAIDs治療）AS的高CRP和較差的脊柱活動度提示更高的炎癥和更嚴

8、重的結構破壞第九頁，共39頁。早期axSpA疾病活動度和工作能力、生活質量相關：SPACE隊列研究研究目的：在早期axSpA患者中，評估疾病活動度和工作能力、健康相關生 活質量(HRQoL)的關聯。研究方法：SPACE(N=345) 隊列：慢性背痛(3 個月 2 年，起病45 歲)滿足ASAS 標準的axSpA 患者(n=131)篩選評估ASDAS 、BASDAI, BASFI, SF-36 ,WPAIASDAS3.5極高度活動評估Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109第十頁，共39頁。高疾病活動度影響早期axSpA患者生活質量

9、及工作能力*：P0.001；*：P=0.02；*：P=0.97PCS：（SF-36中）軀體組分評分；MCS：（SF-36中）情感組分評分；WPAI：工作效率和活動損害調研PCS和MCS在普通人群中的平均值：5010平均PCS和MCS得分平均工作效率障礙(%)*普通人群平均值*ASDAS*Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109*-2SDASDAS臨床緩解應作為早期axSpA的治療目標 第十一頁，共39頁。大規模隊列研究， axSpA和慢性下背痛患者的工作能力差異研究目的：評估axSpA(AS和nr-axSpA) 和非特異性慢性下背

10、部痛（CLBP）患者工作能力的差異CaFaSpA 2 橫截面研究，納入579名18-45歲CLBP患者， 采用ASAS分類標準，評估手段：Roland Morris 功能障礙調查表 (RMDQ) ，BASDAI 和ASDAS，WPAIVan Hoeven L, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0097AS(n=24)nr-axSpA(n=71)CLBP (n=484)男性,no.(%)6 (25%)30 (42%)202 (42%)年齡,38.6 5.836.8 6.637.3 6.5下背部疼痛持續時間(年)9.3 9.99.6 7.49.2 7.7RMD

11、Q11.1 6.87.0 5.38.0 6.1BASDAI4.9 2.13.9 2.14.2 2.3ASDAS,2.8 0.92.2 0.82.3 0.9第十二頁，共39頁。AS較nr-axSpA和CLBP缺勤率和帶病出勤率更高Van Hoeven L, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0097第十三頁，共39頁。AS患者BASDAI越高，工作能力越差W P Maksymowych et al. Presented at 2014 EULAR. 更容易失業：2.56倍更可能出現活動力損害：16.45倍更可能缺勤：2.66倍更可能出現工作能力損害：6.96倍

12、OR（odds ratio）：高活動度 vs 低活動度; WPAI: Work Productivity and Activity Impairment questionnaire; WLQ-25: Work Limitations Questionnaire; WALS: Workplace Activity Limitations Scale多國多中心，真實世界，成年AS患者（n=555）疾病負擔在線調研（PROSE-AS）標準化病情評估工具：BASDAI, WPAI, WLQ-25, WALS高度活動 vs 低度活動第十四頁，共39頁。Jakobsen AK, et al. EULAR

13、2014, Paris, #THU0095第十五頁，共39頁。結論（1）n在疾病早期階段，nr-axSpA 與AS疾病負擔及病情進展類似n疾病活動顯著影響axSpA患者生活質量及工作能力，提示早期治療和控制病情活動在改善預后方面的重要作用第十六頁，共39頁。內容n中軸脊柱關節炎（axSpA）的疾病負擔n疾病活動度監測在axSpA目標治療中的意義naxSpA預后因素研究進展第十七頁，共39頁。SpA的目標治療基于疾病活動度調整治療如果緩解未能保持則調整治療維持緩解維持低疾病活動度替代目標主要目標緩解活動性SpA低疾病活動度基于疾病活動度調整治療使用臨床疾病活動度和急性期反應物指標如果低疾病活動度

14、未能保持則調整治療使用臨床疾病活動度和急性期反應物指標中軸型脊柱關節炎、外周型脊柱關節病炎或銀屑病關節炎Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616第十八頁，共39頁。如何定義axSpA的臨床緩解？ nCRP和/或 ESR正常nBASDAI評分4，無EAMs，急性期反應物正常1 nASDAS疾病不活動（1.3）2nASAS緩解3nMRI炎癥減輕或消失，并伴隨相關的臨床緩解:w 在一項加拿大AS研究中，MRI脊柱炎癥評分的改善與CRP降低相關，但MRI評分與患者報告結局(BASDAI,BASMI)無相關性4 ABILITY-1中獲得了相似結果5n對于關節

15、外肌肉骨骼疾病的緩解，如起止點炎或指（趾）炎，沒有明確定義61Zochling J, Braun J. Clin Exp Rheumatol 2006;24(6 Suppl. 43):S88S92; 2Machado P, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:4753;3Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum 2001;44:18761886; 4Lambert RG, et al. Arthritis Rheum 2007;56:40054014;5van der Heijde et al. ACR 2013: Abstract OP18

16、01; 6Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616阿達木單抗在中國獲批的適應癥為類風濕關節炎和強直性脊柱炎第十九頁，共39頁。/第二十頁，共39頁。axSpA疾病活動度和目標治療的監測工具：BASDAI versus ASDAS1Spoorenberg A. Rheumatology 2005;44:789795;2Machado P, van der Heijde D. Curr Opin Rheumatol 2011;23:339345;3Machado P, et al. Ann Rheum D

17、is 2011;70:4753;4van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:18111818;5Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616BASDAIASDAS僅包括患者報告的衡量指標1結合了患者報告指標和急性期反應物兩方面因素2病情定義和改善的臨界值選擇較主觀1病情定義和改善的臨界值經過驗證3 未根據相對重要性對單個臨床表現進行加權處理2能區分不同疾病活動度水平的患者，區別病情改變水平不同的患者4未能反映醫師對疾病的觀點2從患者和醫師的角度反映疾病活動度1不能解釋所評估變量的冗余2但是，影響急性期

18、反應物的伴發疾病可能影響疾病活動度的評估5ASDAS既反映患者和醫師的主觀感受，又涵蓋炎癥的客觀標志物，因而可能更適用于臨床實踐第二十一頁，共39頁。活動性axSpA患者較非活動者接受更加頻繁的病情監測Abbvie GMA global survey on axial SpA monitoring and treatment goals(GMA Rheumatology, data on file)應答者人數應答者人數(n=36)活動性axSpA的監測指標非活動性axSpA的監測指標應答者人數應答者人數(n=33)第二十二頁，共39頁。AS疾病活動度的增加是否會促進放射學進展？1Poddubn

19、yy D, et al. Arthritis Rheum 2012;64:13881389;2Kroon F, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:16231629;3Ramiro S, et al. Ann Rheum Dis 7 May 2014 E-pubASDAS，強直性脊柱炎疾病活動性評分；BASDAI， Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數；CRP, C反應蛋白；ESR，紅細胞沉降率；PRO, 患者報告結局評估AS的疾病活動度和放射學進展，需要：長期，縱向研究疾病活動度衡量指標包括PROs和APRsAS的12年縱向研究：ASDAS與病情進展相關3APRs：CRP

20、和ESRAS放射學進展橫斷面研究 （4 年）1,2 患者報告結局（PROs）AS放射學進展無相關性1 第二十三頁，共39頁。高疾病活動度與axSpA脊柱放射學進展相關納入德國GESPIC隊列177名axSpA患者（100名AS，77名nr-axSpA）疾病活動度與骨贅形成的關聯變量OR95%CIASDAS 時間平均值2.641.504.64ASDAS 調整CRP時間平均值1調整基線骨贅及吸煙狀態1.910.993.69CRP1.081.041.12BASDAI1.190.961.46病程10年的axSpA 患者中，ASDAS持續高水平與放射學進展相關，且不受CRP的影響P

21、oddubnyy D, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0113第二十四頁，共39頁。ASDAS較BASDAI能更佳捕獲放射學進展的變化采用采用ASDAS連續評分的模型連續評分的模型 a采用采用BASDAI連續評分和連續評分和CRP的模型的模型a變量多變量回歸模型多變量回歸模型 (95% CI)(n=183)多變量回歸模型多變量回歸模型 (95% CI)(n=184)既往既往mSASSS (072)1.03 (1.011.05) 1.03 (1.011.05) ASDAS0.72 (0.411.04) BASDAI (010) 0.21 (0.060.37

22、) CRP (mg/L)0.02 (0.000.04) 模型的模型的QIC54395665a模型具有時間滯后（2年時間滯后）和自動回歸性 （即2年前調節mSASSS ）； 反映2年內mSASSS單位的進展； 未納入模型中；QIC，獨立性模型標準下的類似-可能性 BASDAI和CRP結合模型也顯示與放射學進展相關采用ASDAS作為一個連續評分的模型，其QIC最低，表明ASDAS可以最佳捕獲放射學評分的變異性 Ramiro S, et al. EULAR 2014, Paris, #THU0102第二十五頁，共39頁。AS抗TNF治療：ASAS部分緩解及長期療效*不同研究：不宜進行頭對頭直接比較P

23、R, 部分緩解Patients (%)Patients (%)英利昔單抗 (5年)1Patients (%)阿達木單抗（5年）3 1Heldmann F, et al. Arthritis Rheum 2009;60 (Suppl. 10):520;2Davis J, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:346352;3Sieper J, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:700706;依那西普（第192周） 2 第二十六頁，共39頁。axSpA的抗TNF治療：早期應答預示更好的長期治療反應n第12周時達到ASDAS ID和ASAS PR AS患者

24、中阿達木單抗治療1和5年后達到長期緩解的最強預測因素 1n早期緩解的患者與12周時未達到緩解的患者相比，阿達木單抗治療1和5年后達到緩解的 可能性高10倍 (p0.001)1 1Sieper J, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:700706;2van der Heijde D, et al. EULAR 2014: Abstract SAT0338n類似地， 基線時具有極高疾病活動度且第12周時未達到ASDAS臨床重要改善的中軸SpA患者中，僅3% (1/30)在CZP治療48周時達到ASDAS疾病非活動目標 2 Wk 12 ASDAS IDWk 12 ASDAS

25、MIWk 12 ASAS PRWk 12 ASAS20Wk 12 ASAS40基基線線韌帶骨贅病程病程基基線線異常異常CRP0.010.11101000.010.1110100第第1年年ASAS PR第第1年年ASDAS IDWk 12 ASDAS IDWk 12 ASDAS MIWk 12 ASAS PRWk 12 ASAS20Wk 12 ASAS40基基線線韌帶骨贅病程病程基基線線異常異常CRPBL, baseline阿達木單抗在中國獲批的適應癥為類風濕關節炎和強直性脊柱炎第二十七頁，共39頁。抗TNF治療AS：12至24周可獲得最大改善1van der Heijde D, et al.

26、Arthritis Rheum 2006;54:21362143; 2Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616阿達木單抗1: ASAS40安慰劑 (n=107)阿達木單抗(n=208)*p0.05; *p0.001 vs 安慰劑 Patients with AS (%)因而，中軸SpA最長6個月的目標治療似乎是合適的2阿達木單抗在中國獲批的適應癥為類風濕關節炎和強直性脊柱炎第二十八頁，共39頁。結論（2）n臨床緩解和低疾病活動度是axSpA的關鍵治療目標nASDAS用于axSpA疾病活動度的監測，不僅結合了患者和醫師的視角，而且包含急性期反應物的客

27、觀指標n抗TNF治療12周達到ASDAS/ASAS應答預示更好的長期治療反應n高疾病活動度與AS的放射學進展縱向相關 第二十九頁，共39頁。內容n中軸脊柱關節炎（axSpA）的疾病負擔n疾病活動度監測在axSpA目標治療中的意義naxSpA預后因素研究進展第三十頁，共39頁。診斷：14-3-3自身抗體是AS的新型血清學標志n14-3-3 ：正常狀態下于細胞內廣泛表達nRA患者體內，14-3-3細胞外表達誘發自身抗體反應，14-3-3在RA的診斷中具有較高的敏感性和特異性nAS患者體內，14-3-3自身抗體水平可通過檢測其N-末端Pan 1表位為依據Maksymowych W, et al. P

28、resented at 2014 EULAR. THU0105結論：AS患者體內14-3-3自身抗體水平升高，而非14-3-3本身116例符合修訂的紐約標準AS患者，檢測血清14-3-3 Pan 1 AAb 肽(Pan 1) 表達，并和106例對照組比較。第三十一頁，共39頁。敏感度為72%，特異度為82%Maksymowych W, et al. Presented at 2014 EULAR. THU010514-3-3自身抗體與SIJ炎癥相關，并可預測2年放射學進展因素Pearson（r）P值SIJ炎癥0.440.0001CRP0.230.02基線mSASSS0.180.05mSASSS

29、0.340.001MMP-3-0.070.62(ns)ROC曲線下面積 0.8611標準誤差 0.0241295% CI 0.8139-0.9084P值： 0.0001第三十二頁，共39頁。預后：吸煙是否影響病活動度和放射學進展的相關性？nOASIS患者（127例）(71% 男性，平均年齡41歲，平均癥狀持續時間18年，82% HLA-B27 陽性)n隨訪12年，每半年進行一次臨床(ASDAS-CRP)和影像學(mSASSS)評估評估ASDAS-CRP和影像學損害的相關性評估基線吸煙狀態是否影響ASDAS-CRP與影像學進展之間的相關性Ramiro S, et al. Presented at

30、 2014 EULAR. THU0103分類評價的效應多變量回歸分析模型(95%CI)*吸煙狀態非吸煙患者的ASDAS(n = 78)0.35 (0.04; 0.65)吸煙患者的ASDAS (n = 49)1.94 (1.00; 2.87)5.5倍倍吸煙使疾病活動度對影像學的影響增加超過5倍第三十三頁，共39頁。與女性非吸煙者相比，男性吸煙者中這種影響則增至13.4倍不同亞組對ASDAS導致的影像學損傷比例比例Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0103第三十四頁，共39頁。職業是否影響病活動度對韌帶骨贅形成的影響？u目的：調查評估職業勞力

31、性活動和社會經濟學狀態是否以及如何影響AS疾病活動度和影像學損害的長期相關性。u方法和結果：OASISN=154隨訪12年每年2次評估：mSASSSASDAS-CRP使用GEE分析ASDAS和影像學進展的相關性:以職業的勞力性、受教育程度、基線月收入、基線全家月收入等作為變量，吸煙作為協變量u 結論：在AS患者中，勞力性職業性活動可增強疾病活動度對影像學進展的不利影響。Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262第三十五頁，共39頁。體力勞動增強疾病活動度對影像學進展的不利影響2年年mSASSS增值增值Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262 P值值（交互作用）（交互作用）2年年mSASSS增值增值(95% CI)職業職業藍領 (n = 65)0.0141.19 (0.58; 1.79)白領 (n = 71)0.20 (-0.23; 0.64)吸煙吸煙吸煙 (n=49)0.0011.9