1、第一章 概述【什么是藥物代謝動力學？】答：藥物進入機體后，出現兩種不同的效應。一是藥物對機體產生的生物效應，包括藥物對機體產生的治療作用和毒副作用，即所謂的藥效學（pharmacodynamics）和毒理學（toxicology）。另一個是機體對藥物的作用，包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄，即所謂的ASME、藥物代謝動力學是定量研究藥物在生物體內吸收、分布、排泄和代謝規律的一門學科。第二章 藥物體內轉運【藥物跨膜轉運的方式及特點】1.被動擴散：藥物是借助于在生物膜中的脂溶性順濃度差跨膜轉運的。藥物的脂溶性往往取決于離子化程度。特點：順濃度梯度轉運無選擇性，與藥物的油/水分配系數有關（通透系數P

2、）無飽和現象無競爭性抑制作用不需要能量 2.孔道轉運：水和某些電解質，與藥物的分子結構和大小有關。轉運速率主要取決于相應組織的血流速率以及生物膜的性質，而與脂溶性與pH梯度關系不大。 特點：主要為水和電解質的轉運轉運速率與所處組織及膜的性質有關 3.特殊轉運 （包括：主動轉運、載體轉運、受體介導的轉運）特點：逆濃度梯度轉運常需要能量有飽和性有競爭性抑制作用有選擇性4.其他轉運方式包括：易化擴散 類似于主動轉運，但不需要能量 胞飲 主要轉運大分子化合物【影響藥物吸收的因素有哪些】藥物和劑型的影響胃排空時間的影響首過效應腸上皮的外排疾病藥物相互作用【研究腦分布的常用方法】1.在體法：大鼠頸動脈注射

3、，取同側腦 （1）快速頸內動脈注射技術（2）靜脈給藥后腦部取樣技術（3）腦灌流技術（4）腦血管灌流/除去毛細血管技術2.離體法：（1）離體腦微血管片的制備（2）藥物攝取試驗3.原代腦微血管內皮細胞（BCEC）培養技術 （1）細胞攝取試驗（2）轉運試驗【研究藥物在胃腸道中吸收的常用方法】（1）在體回腸灌流法：在動物麻醉狀態下，不切斷血管和神經，將待研究的腸段兩端結扎，腸管插管，洗凈腸內容物，構成循環回路，使藥物在腸腔內循環。不同時間測定灌流液中藥物濃度變化，可以獲得藥物在腸內吸收情況。優點：本法能避免胃內容物和消化道固有生理活動對結果的影響。（2）腸外翻囊法：該方法可根據需要研究不同腸段的藥物吸

4、收或分泌特性及其影響因素。（3）Caco-2（Cancer colon）細胞模型：優點：可作為研究藥物吸收的快速篩選工具；在細胞水平上研究藥物在小腸黏膜中的吸收、轉運和代謝；可以同時研究藥物對黏膜的毒性；由于Caco-2細胞來源于人，不存在種屬的差異性；重現性好。缺點：酶和轉運蛋白的表達不完整，此外來源，培養代數，培養時間對結果有影響；缺乏粘液層，需要時可與HT-29細胞共同培養。（4）整體動物實驗法：灌胃，口服后與靜注相比。優點：能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的方法缺點：（1）不能從細胞或分子水平上研究藥物的吸收機制（2）生物樣品中的藥物分析方法干擾較多，較難

5、建立（3）由于試驗個體間的差異，導致試驗結果差異較大（4）整體動物或人體研究所需的藥量較大，周期較長藥物在其他部位吸收1.藥物在口腔黏膜中吸收：吸收快速避免首過效應2.藥物在直腸中吸收：避免首過效應，避免胃腸道刺激3.藥物透皮膚吸收：劑量小，局部給藥，脂溶性4.藥物在肺部中吸收：表面積大，吸收快，避免酶作用5.藥物在眼部吸收：簡單經濟，可以避免肝臟首過效應，對免疫反應不敏感，適合于蛋白質，多肽類藥物。6.藥物在鼻腔粘膜中吸收7.藥物在肌肉中吸收：注射容量有限嗎，肌肉血流量影響吸收速率【藥物血漿蛋白結合率常用測定方法的原理及注意事項】1. 平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結合的藥物不能通過半透膜這

6、一原理，將蛋白置于一個隔室內，用半透膜將它與另外一個隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過，而與血漿蛋白結合的藥物卻不能自由透過半透膜，待平衡后，半透膜兩側隔室的游離藥物濃度相等。注意事項：道南效應：由于蛋白質和藥物均帶電荷，膜兩側藥物濃度即使在透析達到平衡后也不會相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應。藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結合程度取決于藥物的特點及膜的化學特性，當結合程度很高時，就會對結果影響較大。可設立一個對照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴重，就應該考慮換膜或者采用其他研究方法。空白干擾：有時從透析膜上溶解下來的一些

7、成分會影響藥物的測定，如用紫外或熒光法，因此在實驗之前應該對膜進行預處理，盡可能去除空白干擾。膜完整性檢驗：透析結束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩定性，如有蛋白溢出，需換膜重復實驗。當藥物在水中不穩定或易被血漿中酶代謝時，不用此法應防止蛋白質的破壞。 優點：成本低，簡單易行缺點：費時，對不穩定的藥物不合適，易被血漿中酶代謝的藥不合適評價：試驗要求低，簡單易行，應用最為廣泛。缺點是比較費時，通常需要48小時左右才能達到平衡，故最好是在低溫環境下進行，以防止蛋白質可能被破壞。2.超過濾法ultrafiltration 原理：與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側加壓力或離心力，

8、將游離藥物快速通過濾膜進入另一隔室。而結合型藥物仍留在半透膜上的隔室內。注意事項： 1.不同型號的濾過膜對結合率測定的影響，隨著超濾膜截留蛋白質分子量的增大而結合率降低（有部分小分子量蛋白質及其結合的藥物滲透過膜，使濾過液的表觀游離藥物濃度增大）2.不同超濾時間對結合率的影響。超濾時間的延長，結合率有所增加（隨超濾時間增長，小分子溶劑流出量增加，濾過液中的游離藥物濃度因稀釋而降低）3.不同壓力下超濾對結合率的影響。壓力對結合率的影響是雙向的，隨著壓力的增大，使部分藥物蛋白結合物也滲透過膜，濾出液中藥物的相對濃度會增高，藥物蛋白結合率降低。（1） 根據藥物分子量大小采用適當孔徑的濾膜。（2） 注

9、意濾膜的吸附問題 （3） 過濾速度要適當快且過濾量不宜多，以免打破藥物和血漿蛋白的原有平衡優點：快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實驗，可用于那些不穩定的藥物血漿蛋白結合率測定。如采用微量超濾裝置，生物樣品量大大減少，故該方法可用于在體的血漿蛋白結合率測定。與平衡透析法一樣，要注意藥物與濾膜的結合問題以及濾膜的孔徑問題。缺點：不同型號的濾過膜，超濾時間，不同壓力評價：優點是快速，不僅設備簡單，而且通常僅需離心十幾分鐘至數十分鐘即可收集到足夠供測定的血漿超濾液，因此可用于不穩定藥物。如果微量超過濾裝置，蛋白量可少，故可用于在體的血漿蛋白結合率測定，但用量少的情況下，要特別注意與膜結合問題。【影響

10、藥物通過血腦屏障的因素】藥物因素：藥物的脂溶性；相對分子質量生理因素和病理因素：滲透壓；各種作用于中樞神經系統的藥物或毒物通過各種方式影響BBB功能；電荷的改變；各種原因引起的腦損傷；炎癥及炎癥介質通過各種機制促進BBB開放藥物相互作用：某些藥物可能通過作用于同一載體而影響藥物的轉運【血腦屏障的試驗方法】在體法：快速頸內動脈注射技術、靜脈注射給藥后腦部取樣技術、在位腦灌流技術、在位腦血管灌流/除去毛細血管技術、在體腦微透析技術離體法：離體腦微血管片技術（腦的來源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用的是新生牛腦。制備方法有離心法和過濾法。） 【原代腦微血管內皮細胞（BCEC）培養技術】：通常用新生

11、牛腦或10日齡的大鼠腦，獲得血管內皮細胞后，根據需要進行細胞攝取試驗和轉運試驗（正向轉運和逆向轉運）。【藥物的排泄】主要途徑：腎排泄；膽汁排泄；糞排泄；其他組織器官如肺、皮膚參與某些物質的排泄【多藥耐藥（MDR）】對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細胞對藥物敏感性降低，產生耐藥性，同時對其他結構類型的抗腫瘤藥物敏感性降低。細胞與藥物接觸后，可以通過多種方式產生耐藥性，如降低攝取，增加去毒功能、改變靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表達一類糖蛋白，促進藥物外排，降低細胞內藥物蓄積。這類糖蛋白屬于ABC類載體。【根據結構特征，外排轉運體分為】(P-糖蛋白（P-GP）、5種多藥耐藥相

12、關蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP） 人有兩種PDG家族：MDR1,MDR3;動物有三種：mdra,mdrb,mdr2【分類及種類】1. P-糖蛋白（P-GP）表達部位：在人中，P-GP主要表達于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細胞排出胞外，保護相應組織，免受毒物的危害。底物：鈣拮抗劑：維拉帕米抗癌藥：長春新堿、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋類固醇類：地塞米松、氫化可的松免疫抑制劑：環孢素A抗生素類：紅霉素其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現出對多種

13、藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質可以抑制P-GP轉運底物。多數抑制劑如維拉帕米、環孢素A等本身也是P-GP 底物，屬于競爭性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。 2. 多藥耐藥相關蛋白 (MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產生多藥耐藥的肺腫瘤細胞中發現的，是多種腫瘤細胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達，在肺和睪丸中表達量相對較高。MRP1是兩性有機陰離子轉運載體，也轉運脂溶性藥物或化合物，多數底物是葡萄糖醛酸結合或硫酸結合物。 3. 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)結構不同于P-GP和MRP家族。BCRP只有一個NBF和TM域

14、，為一半ABC載體。BCRPmRNA最早發現于胎盤中，但主要存在于細胞的頂側面膜上。V為35L左右主要分布于血液并與血漿蛋白大量結合，如香豆素，苯妥英鈉V為1020L左右主要分布于血漿和細胞外液，往往不易通過細胞膜，如溴化物，碘化物V為40L左右分布與血漿和細胞內液，細胞外液，表面其在體內的分布較廣，如安替比林V超過100L就遠遠超過體液總體街，在體內有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉-脂肪組織第三章 藥物的代謝研究藥物的生物轉化：即藥物的代謝，是藥物從體內消除的主要方式之一。藥物進入體內后部分藥物在體內各種代謝酶的作用下進行生物轉化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。【藥物在體內的生物

15、轉化主要有兩個步驟】相代謝反應：藥物在相反應中被氧化、還原或水解。相代謝酶有細胞色素P450酶、環氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。相代謝反應：藥物在相代謝反應中與一些內源性的物質（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結合或經甲基化、乙酰化排出體外。催化相代謝反應的酶有葡萄糖醛酸轉移酶、谷胱甘肽轉移酶、硫酸轉移酶、乙酰轉移酶、甲基轉移酶【藥物經生物轉化后的活性變化】1. 代謝物活性或毒性降低；2. 形成活性代謝物；3. 形成毒性代謝物；4. 前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內經代謝激活才能發揮作用。【細胞色素P450酶生物學特性】1. P450酶是一個多功能的酶系：

16、可以在催化一種底物的同時產生幾種不同的代謝物；2. P450酶對底物的結構特異性不強：可代謝各種類型化學結構的底物；3. P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4. P450酶具有多型性，是一個超級大家族：5. P450酶具有多態性：即同一屬的不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個體按代謝速度快慢分為強代謝型EMs和弱代謝型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈現出典型的多態性。6. P450酶具有可誘導和可抑制性。苯巴比妥可誘導，特非那定可抑制。【人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型】類型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特征

17、反應有：CYP1A2：非那西丁；CYP2C8：紫杉醇；CYP2C9：雙氯芬酸【影響藥物代謝的因素】1. 代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導或抑制；2. 種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動物和人體的代謝途徑和代謝產物可能是不同的；3. 年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現，這是因為機體的許多生理機能（如肝、腎功能等）與年齡有關；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內的代謝差異沒有動物顯著；4. 遺傳變異性：是造成藥物的體內過程出現個體差異的主要原因之一；5.

18、病理狀態：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當肝功能嚴重不足時，必然會對主要經肝臟代謝轉化的藥物的代謝產生非常顯著的影響。【從藥動學角度分析藥物的體內活性很低甚至無活性或體內具有較大毒性的可能原因】1. 吸收環節：藥物不易通過腸黏膜被吸收，導致生物利用度太低；吸收速度太慢，無法到達有效血濃度；2. 分布環節：藥物不易通過生物膜而進入靶器官發揮療效；3. 代謝環節：藥物首關消除較強或代謝太快，半衰期太短；藥物在體內形成的毒性代謝物。第四章 經典的房室模型理論房室模型：房室模型理論從速度論的角度出發，建立一個數學模型來模擬機體，它將整個機體視為一個系統，并將該系統按動力學特性劃分為若干個房室，并把機體

19、看成是若干個房室組成的完整的系統，稱之為房室模型（compartment model）房室模型劃分的依據：是藥物在體內各組織、器官的轉運速率而定的，只要藥物在其間的轉運速率或相似，就可以歸納為一個房室。但這里所指的房室只是數學模型中的一個概念，并不代表解剖學上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具抽象性和主觀隨機性。一房室：指藥物在體內迅速達到平衡，即藥物在全身各組織部位的轉運率是相同或者相似的，此時把整個機體視為一個房室，稱為一房室模型。二房室：將機體分為兩個房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉運速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止狀態的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外

20、周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經過一段時間才能達到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達到平衡（在應用房室模型研究藥物動力學特征時，常把機體描述為一些房室組成的系統，并假定藥物在各房室的轉運速率以及藥物從房室消除的速率均符合一級動力學。其動力學過程只符合線性動力學，指適合與描述屬于線性動力學特征藥物的體內過程）一級反應：反應的速度與反應物的量（或濃度成正比）dx/dt=-Kx1零級反應：反應速度不受反應物量的影響而始終恒定dx/dt=-Kx0=-k二級反應：反應速度與反應

21、物的量的二次方成正比dx/dt=-kx2【藥動學參數的生理及臨床意義】1. 藥峰時間tmax和藥峰濃度cmax藥物經血管外給藥后出現的血藥濃度最大值的時間和此時的濃度。用于制劑吸收速率的質量評價。藥物吸收快，則峰濃度高，達峰時間短。2. 表觀分布容積Vd是指藥物在體內達到動態平衡時，體內藥量與血藥濃度相互關系的一個比例常數，其本身不代表真實的容積，主要反映藥物在體內分布廣窄的程度。對于單室模型，有Vd=X/c。X：藥量 c：血藥濃度藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數及與血漿蛋白等生物物質結合率等因素。根據藥物的分布容積可粗略地推測其在體內的大致分布情況。如一個藥物Vd的為

22、3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細胞外液，這類藥物不易通過細胞膜，因而無法進入細胞內液，如溴化物和碘化物；如一個藥物的分布容積為40L，則這個藥物可以分布于血漿和細胞內液、細胞外液，表明其在體內分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達到100L以上，這一體積遠遠超過體液總容積，在體內往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。3.常數和消除半衰期 K是藥物從體內消除的一級速率常數，而消除半衰期（t1/2）是指血藥濃度下降一半所需的時間，兩者

23、都是反映藥物從體內消除速度的常數，且存在倒數關系。按一級消除的藥物則有t1/2=0.693/k4.濃度-時間曲線下面積AUC：評價藥物吸收程度的重要指標5.生物利用度（F）：是指藥物經血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環的速度和程度的一種量度。她是評價藥物吸收程度的重要指標。6. 清除率:CL= k·Vd 單位時間內，從體內消除的藥物的表觀分布容積數。反應藥物體內消除的參數。【一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數及計算】一房室靜注：c=c0e-kt lgc=lgc0-(k/2.303)t t1/2=0.693/k V=X0/c0 CL=kV AUC=c0/k=X0/kV動力學特征：血藥

24、濃度以恒定的速率隨時間遞減；消除半衰期與初濃度c0無關；AUC與給藥劑量x0成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時間的增加而增加，直到達到穩態Css。dX/dt=K0-KX (K0為滴注速率，X為體內藥量，K為一級消除速率常數)動力學特征：血濃隨時間遞增，當t時，e-kt0，血液濃度達到穩態，Css=K0/kV 穩態水平的高低取決于滴注速率， Css和k0成正比。到達穩態所需時間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無關，當t=3.32 t1/2時，c=0.9Css，當t=6.64 t1/2時，c=0.99Css，即經過6.64 t1/2時即可達到坪水平的99%。期望

25、穩態水平確定后，滴注速率即可確定：k0=CssVk【一房室靜注多次給藥】多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經多次重復給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內，從而達到預期療效。臨床上為達到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級過程處置的藥物連續多次給藥后，血濃呈現有規律的波動。隨著給藥次數的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達到穩態水平，此時若繼續給藥則血藥濃度在穩態水平上下波動。穩態“坪”濃度：為達到穩態后給藥期間內AUC與的比值，c=AUC/，該公式的實質：對穩態各個時間點的濃度的時間長度權重平均穩態水平分數fss，即藥物達到穩態水平的某一分數，計

26、算公式如下：fss=1-=> =1-fss => -nk=2.303lg(1-fss) 。當fss=90%時，=3.32t1/2，表示經3.32 t1/2可達到90%穩態水平；當fss=99%時，=6.64t1/2，表示經6.64 t1/2可達到99%穩態水平。上述的關系式表明：達到穩態某一百分比所需的時間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數和給藥間隔無關。負荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達到穩態的劑量稱為負荷劑量。X0*=X0/(1-e-K)，若t=t1/2，則負荷劑量=2X0，即如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。積累系數R：經重復多次給藥后，藥物在體內有蓄積的現象，其累計程度定義為

27、穩態平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章 非線性藥物動力學【線性藥代動力學】目前臨床使用的藥物中，絕大多數藥物在體內的轉運和消除速率常數呈現為劑量或濃度非依賴性，表現為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。 【非線性藥代動力學】臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸）；還有一些藥物以非線性的方式從體內消除，過去發現有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于酶促轉化時藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動轉運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內的轉運和消除速率常數呈現為濃度依賴性，此時藥物的消除呈現非一級過程，一些藥動學參數如藥物半衰期、清除率等不再為常數，AUC、C

28、max等也不再與劑量成正比關系。【通常用米氏方程來表示】1.當劑量或濃度較低時，CKm，C/dt=kC,相當于一級過程，低濃度時logC-t為一直線2.當劑量或濃度較高時，CKm，Dc/dt=Vm，相當于零級過程，高濃度時logC幾乎不隨t變化，原因是酶作用出現飽和，此時t1/2與初濃度成正比關系3.當劑量或濃度適中時，則米氏方程形式不變，藥物在體內的消除呈現為混合型【非線性藥動學特征】高濃度時為零級過程；低濃度時為近似的一級過程；消除速率和半衰期不再為常數，而與初濃度c0有關；AUC與劑量不成比例。【若某藥物存在非線性消除現象，如何設計一個試驗予以證實】lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作l

29、gc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學。面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，若AUC與X0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現飽和，即非線性吸收。【對于非線性消除的藥物，分別列出口服、靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度方程】靜注：dc/dt= -（KmC/（Km+C）靜滴：dc/dt=Ka/V-(KmC/(Km+C)口服：dc/dt=KaX0/V-(KmC/(Km+C)【非線性藥代動力學與線性藥代動力學的區別】（從速度方程

30、、消除速率常數和半衰期、AUC、CL來說明）非線性藥代動力學：高濃度時為零級過程，低濃度為一級過程；不為常數，與劑量和初始濃度C0相關；與劑量不成比例；CL=D/AUC與劑量相關，非常數線性藥代動力學：一級過程；與劑量無關；與劑量成正比關系；為常數【近年來非線性藥物動力學的研究進展】最近發現了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉唑；其他因素引起的藥物非線性消除現象，如在作用機制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產物對肝藥酶的抑制作用而導致的非線性藥動學現象；新技術在非線性藥動學研究中的應用，如采用穩定同位素標記等；藥物的非線性結合研究：除了吸收和代謝外，近年發現蛋白結合也可引起的

31、非線性代謝。第六章 非房室模型的統計矩方法【非房室模型統計矩方法的定義和內容】非房室模型的統計矩方法以概率論和數理統計學中的統計矩方法為理論基礎，對數據進行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現平均值、標準差等概念，反映了隨機變量的數字特征。在藥動學中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個反映量的函數；一階矩為MRT，反映藥物分子在體內的平均停留時間，是反映速度的函數；二階矩為VRT，反映藥物分子在體內的平均停留時間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優缺點比較。非房室模型優點：限制性假設較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數消除，這一點易被實驗證實；解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數據

32、的問題。例如，有的實驗對象其數據符合一房室模型，另有部分對象數據符合二房室模型，很難比較各參數。而用非房室模型分析，不管指數項有多少，都可以比較各組參數，如AUC、MRT、Cl等。缺點：不能提供藥時曲線的細節，只能提供總體參數。房室模型理論：將整個機體視為一個系統， 將藥物轉運速率相近的組織歸類為一個房室，機體是由若干個房室組成的一個完整的系統，稱之為房室模型。優點：能提供血藥濃度時間曲線的細節及局部參數缺點：經典的房室模型是依據藥物在其中的轉運速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有相對性抽象性主觀隨意性等缺陷，只適合于描述在體內屬于線性動力學特征

33、的藥物在使用房室模型時應注意其前提假設。相關參數的計算【各階統計矩】AUC：零階矩，血藥濃度-時間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUC0-=(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT：一階矩，反映藥物分子在體內的平均停留時間，稱為平均駐留時間MRT=AUMC/AUC 對于線性藥物動力學過程，符合指數函數衰減，其停留時間遵從“對數正態分布”。理論上，正態分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50%處；對數正態分布的累計曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MRT就表示消除給藥量63.2%所需要的時間，但是如果存在吸收項，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時間。【

34、MRT和半衰期的的關系】MRT為所有分子在體內停留的平均時間，全局參數；半衰期為藥物消除一辦所需的時間，為局部參數。一般情況下，t1/2<MRT對于二房室以上的模型，末端相的t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2。目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因為MRT是總體的參數，末端相半衰期是局部參數，不能替換。平均駐留時間方差VRT：二階矩，反映藥物分子在體內的平均停留時間的差異大小，是MRT的方差。為高階矩，誤差較大，結果難以肯定，應用價值很小。【清除率】靜脈給藥：CL=Div/AUC；血管外給藥：CL/F=D/AUC；靜脈滴注：CL

35、=k0/css【穩態表觀分布容積Vss 可在藥物單劑量靜注后通過CL與MRT的簡單相乘進行計算，即靜注給藥：Vss=CL*MRT【穩態“坪”濃度】當藥物以某一劑量、以相等的時間間隔多劑量給藥后，在穩態時一個劑量間期內血藥濃度-時間曲線下的面積等于單劑量給藥時藥-時曲線下的總面積。穩態坪濃度=AUC/t 第七章 藥物制劑生物利用度及生物等效性評價【評價生物利用度和生物等效性的意義】 在進行藥物兩種或兩種以上制劑的比較時，需要進行制劑生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的評價。藥物制劑的生物利用度是衡量藥物制劑中主藥成分進入血液循環速率和程度的一種量度。同一種藥物，不同的制劑，生物利用度是不同的

36、。同一制劑，不同廠家產品的生物利用度往往也是不同的。甚至同以廠家的制劑，不同的生產批次也可能出現生物利用度的差異，從而影響藥物療效和安全性。【藥學等效PE、生物等效BE和臨床等效之間的關系】藥學等效是指如果量藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質量標準，則可認為他們是藥學等效生物等效是指在人體內藥物的吸收速度和程度等效臨床等效是指在臨床試驗中藥物的響應，包括臨床療效和不良反應等效藥學等效制劑不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產工藝差異可能會導致藥物溶出或吸收加快或變慢。生物等效用于替代臨床試驗，前提是藥物經血液循環達到效應部位，隨著溶出等效、生物等效、臨床等

37、效的順序，花費的時間和金錢增加，所得結論的可靠性增加【了解藥物制劑的生物利用度有助于】1.指導藥物制劑的研制和生產 2.指導臨床合理用藥 3.尋找藥物無效或中毒的原因 4.提供評價藥物處方設計合理性的依據【生物利用度和生物等效性評價的主要參數】血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）；血藥濃度達峰時間（tmax）；血藥藥物峰濃度（Cmax） 通常用AUC反應藥物的吸收程度，同一受試者，AUC大，表示 吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受試者中比較兩個制劑AUC大小。Cmax和tmax的大小綜合反映藥物制劑的吸收、分布、排泄和代謝情況，同以受試者中，Cmax和tmax主要與藥物制劑有關。生物利用度：

38、藥物的活性成分從制劑中釋放吸收進入體循環的相對速度和程度（以AUC表示）。絕對生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100% 以靜脈給藥為標準，比較兩種給藥途徑的吸收差異； 相對生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100% 以其他給藥途徑為標準，比較兩種制劑的吸收差異。生物等效性：指藥學等效制劑或可替換藥物在相同實驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異，無統計學意義。【生物等效性實驗原則和方法】（1）受試者的選擇生物利用度實驗中對受試者有何要求： a) 性別。男性 b) 年齡，1850歲c

39、) 體重與身高。標準體重+/-10%,身高控制在160180cm d) 不吸煙不嗜酒 e) 身體健康，無心、肝、腎、消化道、代謝異常等病史，并進行健康體檢（心電圖、血壓、胸透、肝腎功能和血糖等） f) 無藥物過敏史、神經系統疾病史和低血糖史。 g) 無體位性低血壓史，心率在6090次/min h) 2周前至實驗期間未服用過其他任何藥物， i) 無影響藥物吸收，分布，排泄，代謝等因素。 j) 3個月內未用過已知對某臟器有損害的藥物k) 簽訂知情同意書（要點：全面告知，充分理解，自主選擇） （2）受試者的例數：對于一般制劑，要求18-24例。對于個體差異大的制劑，受試者的例數應相應增加。（3）參比

40、制劑選擇： a.生物等效性中對受試制劑的要求： 1.體外釋放度，穩定性和含量合格2.安全性符合要求3.必須有主管部門的批文4.受試制劑應為中試放大產品，經穩定性檢查合格，報送生產的同批制劑。b.生物等效性實驗中參比制劑的選取標準： 進行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑為參比制劑，進行相對生物利用度研究時，首先應考慮選擇國內已上市的相同機型的市場主導制劑或被仿制的制劑作為標準參比制劑。只有在國外沒有相應制劑時，才考慮選用其他類型的制劑為參比制劑。【生物利用度及生物等效性實驗設計】（1）交叉實驗設計和平行實驗設計的優缺點比較1.交叉實驗設計：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標準參比制劑。優

41、點：由于采用自身對照，能降低實驗個體間差異，凸顯實驗目的。缺點：受試者順應性低；數據丟失對數據處理麻煩；試驗周期延長；可能會有后遺效應2.平行試驗設計：優點：受試者順應性相對較高；數據缺失處理方便；試驗周期短；沒有后遺效應。缺點：試驗變異大。清洗期：交叉實驗設計中兩個周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產生干擾。存在不等性殘留效應，第二輪數據就無效了。后遺效應：在生物等效性試驗交叉設計中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產生的干擾稱為后遺效應。（2）取樣點的設計一個完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相、平衡相

42、和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3個點，消除相內有4-5個點，對于血藥濃度-時間曲線變化規律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點應相應增加。整個采樣時間至少應為3-5個半衰期，或采樣持續至峰濃度的1/10-1/20。 給藥方案和給藥劑量：給藥劑量一般與臨床劑量一致；受試制劑最好和參比制劑等劑量。（3）給藥方案和給藥劑量：給藥劑量一般與臨床劑量一致；受試者最好和參比制劑等劑量（4）數據分析【簡述生物等效性實驗中時間點的設計方法/藥動學實驗中藥-時曲線時間點的設計方法】時間點的設計原則：以較少的采樣，盡可能獲得血藥濃度經時曲線的變化形態信息，如峰時間，峰濃度，拐點，變化趨勢等。取樣期間

43、應考慮受試者的休息。設計方法具體如下： 1.取空白血樣2.一個完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相，平衡相，和消除相3.每個相內應有取樣點。吸收相，平衡相各2-3個點，消除相應有5-6個點，對于血藥濃度-時間曲線變化規律不明顯的制劑，如緩釋制劑，取樣點應增加。4.采樣期間至少應為3-5個半衰期或采樣持續至Cmax的1/10-1/20以后【證據有力程度】治療等效>生物等效 >藥學等效【生物等效性評價的統計學方法，如何判斷兩制劑生物等效。】常用的統計學方法有方差分析、雙單側t檢驗法、(1-2)%置信區間法和Wilcoxon方法。1. AUC0t的等效性評價雙單側t檢驗：t1、t2>

44、;t1-均成立；90%置信區間在規定的80%-125%之間。2. cmax等效性評價雙單側t檢驗：t1、t2>t1-均成立；90%置信區間在規定的70%-143%之間。3. tmax等效性評價：用Wilcoxon方法得到S>S。第八章 臨床藥物動力學定義：臨床藥物動力學是藥物動力學原理在臨床治療中的應用，具體地講是利用血藥濃度檢測數據對個體病人給藥劑量進行調整，使臨床用藥更加安全有效，這一工作有時也被稱為治療藥物檢測（TDM）研究目的：某種藥物的PK參數是在正常人體或一般病人得到的，藥品說明書中推薦的劑量也是對一般人群適用的，但在臨床上但在臨床上由于每個病人的生理、病理情況有所不同

45、，對藥物在體內的ADME會產生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對一部分人是適用的，而對于另一部分病人來說，有可能藥物消除慢，血濃超過中毒劑量而出現毒副反應。而臨床藥物動力學的目的就是為了避免這種情況的發生。【試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥物代謝能力的變化。】【吸收】1.進入老年后胃液分泌機能下降，胃內pH上升，消化道的運動性能降低，腸粘膜上皮細胞有減少趨勢2.同時隨著全身血液循環速度的減慢，消化道的血流量隨之下降，這些都對藥物的胃腸道吸收產生不利的影響。【分布】1.隨著年齡的增大，人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，這就會引起藥物血漿蛋白結合率下降，游離藥物所占比例增大

46、，藥物向組織分布的程度也會隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對本身血漿蛋白結合率比較高的藥物的影響會比較明顯。2.隨著年齡的增加體內脂肪所占比例也會上升，這也會對藥物分布產生一定影響。對油-水分配系數較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物的分布容積會有所增加。3.年齡增加對大多數藥物來說使消除速度會變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數藥物在老年人組織中的濃度是增加的。【代謝】1.隨著年齡的增加，P450酶的活性逐漸下降，使機體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內的半衰期延長。年齡增加對不同種類的肝P450酶活性的影響有

47、所不同，對CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用較明顯，對于CYP2C9、CYP2D6 的活性影響相對不明顯。2.除P450酶外，年齡增加可能會導致藥物脫水酶活性增加，結合酶活性降低。【排泄】1.年齡增加會引起腎血流量的減少（腎血流量的減少􀃆GFR降低􀃆腎消除減慢􀃆半衰期延長）2.腎小管對藥物分泌能力下降3.血漿蛋白結合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球濾過量增加，從而產生排泄加快的影響。【兒童的藥物動力學】1.在胎兒體內的藥物動力學（1）由于胎盤屏障，多數藥物不易從母體進入胎兒體內，但一些極性較大的藥物可

48、能通過被動擴散轉運到胎兒體內。（2）胎兒的肝藥酶系統不發達，腎臟的排泄能力低下，大部分進入胎兒的藥物最終通過羊水或其他途徑又回到母體內，由母體完成其消除過程。（3）胎兒的血漿蛋白含量較低，從而導致藥物的游離濃度相對較高，使藥物更易分布到胎兒的一些重要器官產生毒副作用，所以臨床上對孕婦用藥應格外慎重。2.在新生兒（33-日）和乳兒（110個月）體內的藥物動力學新生兒又分成成熟兒和非成熟兒，對成熟兒童來說，出生后肝微粒體酶活性急劇增加，如出生后一日的酶活性為正常人的25%，出生后五日的活性即可達到正常人的1525%，而對結合型代謝的增加更快，出生后三日即可達到正常人的50%。相比之下，未成熟兒童的

49、代謝能力增加要緩慢的多，這是臨床上導致灰嬰綜合征的主要原因。【肝、腎疾患對藥物代謝分別會產生什么影響？】 肝功能不全1.CYP（肝藥酶）含量和活性下降：急性肝病時CYP活性幾乎不發生變化或輕度變化，慢性肝病、肝硬化時CYP活性明顯下降。肝硬化時CYP總量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低。與P450酶相比，肝病對葡萄糖醛酸結合酶與硫酸結合酶的活性影響較小2.肝清除率下降：肝硬化時由于肝細胞廣泛被破壞，導致CYP的量和功能明顯降低，肝內在清除率下降3.藥物與血漿蛋白結合率降低：與藥物結合的主要血漿蛋白均在肝臟中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白質的功能下降，血漿蛋白質

50、濃度降低，導致藥物的血漿蛋白結合率下降，血藥游離型藥物增加，促進藥物向組織中的分布，使藥物的作用增強。此外，內源性抑制物蓄積，能與藥物競爭血漿蛋白的結合部位4.肝血流量減少：肝硬化時由于肝外側枝循環的形成，門靜脈血流的5070%不經肝而進入大循環，導致肝血流量明顯減少。5.首過效應降低生物利用度增加：肝硬化時門靜脈回流受阻，肝血流量減少；肝內在清除率降低；肝攝取比下降（對藥物在體內動力學的影響是多方面的，首先是肝藥酶活性會有所降低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關系，同時肝功能不全時血漿蛋白的濃度降低，會導致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時會引起膽管閉塞癥，對藥物的膽排泄會產生影

51、響）腎功能不全時1.大多數水溶性藥物可經腎臟直接排出體外，腎功不全是這類藥物的半衰期延長。2.一些脂溶性藥物在肝臟經I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產物仍具有活性作用，腎功不全時這樣的代謝物就會在體內蓄積，并可能導致毒副作用。3.腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結合率高的藥物的體內過程會有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會促進藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內的分布容積增大。【試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學試驗的設計要點】 應由有經驗的臨床藥理研究人員和有經驗的醫師根據臨床前研究結果進行設計和試驗。1. 受試者：以正常成年人進行試驗，試驗前和試驗后進

52、行體格檢查，受試者最好男女相等；例數一般為10-30例。2. 受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進行。參考動物的試驗劑量如ED50、LD50、慢毒劑量和藥代動力學參數共同討論預測劑量，然后以這個預測劑量的分數劑量（<1/10預測劑量）作為人體試驗的初試劑量，試驗前還必須確定試驗的最大劑量，一般等于臨床應用該類藥物的最大劑量。根據藥物的安全范圍大小，根據需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，若達到最大劑量仍未出現毒性反應即可終止試驗。如在劑量遞增過程中出現了某種不良反應，雖未達到規定的最大劑量，也應終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗，不得參加劑量遞增和累積試驗。3. 給藥途徑：按臨

53、床推薦的給藥途徑。根據新藥的藥物動力學、藥效學性質和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準備好搶救措施。4. 取血時間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學試驗結果，也可根據預實驗數據進行設計。5. 血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標準同生物利用度實驗。6. 數據處理：藥物的消除動力學性質，即屬于線性還是非線性動力學，一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關系進行判斷；模型判別，即判斷藥物體內過程屬于何種房室模型；藥物的消除途徑，可通過尿藥排泄量得出尿排泄分數和腎清除率、肝清除率；主要藥物動力學參數，包括t1/2、cmax、tmax、Ka、K、V等。【

54、試述腎衰病人給藥劑量調整方法】（1）速率常數比較法：計算出病人消除速率k后，可與正常人相比得出要調整的劑量。（X0）病人=K病人/K正常*（X0）正常（2）Ritschel一點法病人給予一受試劑量X（試驗）后，經時間t取血分別測定血藥濃度C*和肌酐濃度Ccr根據病人的肌酐濃度求出肌酐清除率，在進一步計算出病人的消除速率常數k。根據k計算該試驗劑量下的穩態最小血藥濃度Cssmin（試驗）根據希望的穩態血藥濃度Cssmin（希望）計算出要調整的劑量X（調）第九章 藥代動力學與藥效動力學結合模型藥代-藥效結合模型：是通過將傳統的藥動學和藥效學模型有機結合而成，用于揭示藥效學和藥動學之間內在聯系的模型

55、。【藥物在體內所產生作用的特點】大多數藥物在體內所產生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點：1. 一旦藥物到達作用部位即可產生相應的藥理效應；2. 一旦藥物從作用部位消除，其所產生的相應的藥理效應也隨之消失；3. 藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關系。（此外，所選擇的效應指標還應具有可連續定量測定、對濃度相對敏感和可重復性等特點）【血藥濃度-效應曲線的類型及含義】1. 血藥濃度-效應的S形曲線形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點上的濃度和效應都是嚴格的一一對應關系，這表明效應藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2. 血藥濃度-效應的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃

56、度-效應的曲線呈現明顯的逆時針滯后環。給藥后每一時間點上的濃度和效應不是嚴格的一一對應關系，效應的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應室不在血液室，因而出現效應滯后與血藥濃度的現象。3. 血藥濃度-效應的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應的曲線呈現明顯的順時針環，給藥后每一時間點上的濃度和效應也不是嚴格的一一對應關系，與血藥濃度上升期相比，下降期內同樣的血藥濃度所對應的效應明顯減弱，這表明藥物在體內可能出現了快速耐受性。【藥效學模型的類型及表述方程，藥效學參數的意義】1. 線性模型如藥物的效應與濃度之間呈直線關系，則可用線性模型來描述兩者之間的關系，其表達式為E=Sc+E0 E為效應強度；S

57、為直線斜率；E0為給藥前的基礎效應。該模型能預報給藥前的基礎效應，但不能預報藥物最大效應。2. 對數線性模型是線性模型的另一種形式，其特征為藥物效應強度與對數濃度或對數效應強度與對數濃度之間呈直線關系： E=Slgc+I 或者lgE=Slgc+I。其中I為無生理意義的一種經驗的常數，該模型能夠預報最大效應的20%-80%之間的藥物效應強度，但不能預報藥物的基礎效應和最大效應。3. Emax模型：E= 該模型可預報最大效應，用以反應藥物的內在活性。EC50為產生50%最大效應所需的濃度，反應藥物與作用部位親和力。適用于藥物效應隨濃度呈拋物線遞增的情形。4. Hill模型E= 式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數，當s=1時，簡化為Emax模型；當s小于1時，曲線較為平坦；當s大于1時，曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應增大。特點是可以預報最大效應。【PK-PD模型中效應室的含義】Sheiner在血藥濃度與效應之間的關系