1、. 臨床挑戰(zhàn)與對(duì)策臨床挑戰(zhàn)與對(duì)策 .l IOF統(tǒng)計(jì)：全球2億骨質(zhì)疏松癥患者，其中80%為絕經(jīng)后女性l 美國(guó)、歐洲和日本共計(jì)7500萬(wàn)患者l 中國(guó)截止2000年骨質(zhì)疏松癥患者共8826萬(wàn)，其中85%為女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率：骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率：.骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率（一）n 絕大部分絕經(jīng)后女性受到骨質(zhì)疏松骨折的影響1: 60-70歲女性中，每3個(gè)中有1個(gè)80歲以上女性中，每3個(gè)中有2個(gè)n 50歲以上男性每4個(gè)中有1個(gè)n 女性髖部骨折發(fā)生率是男性的23倍，但是骨折后1年內(nèi)死亡率男性則是女性的2倍n 女性髖部骨折的危險(xiǎn)性大于乳腺癌、心梗、腦卒中發(fā)生率的總和.n 骨痛 骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)癥狀，可影響患者日常

2、生活骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)癥狀，可影響患者日常生活n 骨折 骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的后果，是老年人致殘、致死的重要原因之一骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的后果，是老年人致殘、致死的重要原因之一 好發(fā)部位為椎體、股骨上端、橈骨遠(yuǎn)端、踝關(guān)節(jié)等好發(fā)部位為椎體、股骨上端、橈骨遠(yuǎn)端、踝關(guān)節(jié)等 在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開(kāi)窗等室內(nèi)日常活動(dòng)中即可發(fā)生在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開(kāi)窗等室內(nèi)日常活動(dòng)中即可發(fā)生骨折再發(fā)生率高骨折再發(fā)生率高n 生活質(zhì)量降低影響生活質(zhì)量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限影響生活質(zhì)量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限n 死亡率高老年人髖部骨折老年人髖部骨折1 1年后死亡率較同年齡、同性別而無(wú)髖部骨折者高年后死亡率較同年齡、同性別而無(wú)髖部骨

3、折者高15152020n 住院和醫(yī)療保健費(fèi)用高昂.世界人口老齡化趨勢(shì) 2000年統(tǒng)計(jì)，中國(guó)老齡人口占全球1/4 至2050年，中國(guó)老齡人口占總?cè)丝?1%.Normal bone Osteoporosis骨質(zhì)疏松的定義骨質(zhì)疏松的定義(WHO1993)(WHO1993)骨質(zhì)疏松是以骨量低下、骨組織微結(jié)骨質(zhì)疏松是以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，并導(dǎo)致骨脆性增加，構(gòu)破壞為特征，并導(dǎo)致骨脆性增加，易致骨折的一種疾病易致骨折的一種疾病.預(yù)預(yù) 防防 第第 一一 次次 骨骨 折折 婦女有過(guò)一次脊椎骨折后，再次發(fā)生脊婦女有過(guò)一次脊椎骨折后，再次發(fā)生脊椎骨折的危險(xiǎn)增加椎骨折的危險(xiǎn)增加11倍。倍。12Melto

4、n et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3. DXA測(cè)定骨密度的特點(diǎn) 低幅射低幅射 安全性安全性（4小時(shí)飛行輻射劑量）小時(shí)飛行輻射劑量） 準(zhǔn)確度高準(zhǔn)確度高 可以診斷和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。可以診斷和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。 低骨量是最重要的預(yù)測(cè)第一低骨量是最重要的預(yù)測(cè)第一 次骨折危險(xiǎn)因素的最佳定量指標(biāo)。次骨折危險(xiǎn)因素的最佳定量指標(biāo)。 精密性好精密性好 可隨訪治療可隨訪治療 的效果的效果.Marchalls薈萃分析薈萃分析BMD下降下降1SD的骨折相對(duì)危險(xiǎn)性的骨折相對(duì)危險(xiǎn)性 BMDBMD測(cè)定部位測(cè)定部位骨

5、折相對(duì)危險(xiǎn)性骨折相對(duì)危險(xiǎn)性髖部髖部腰椎腰椎橈骨遠(yuǎn)端橈骨遠(yuǎn)端1.7橈骨近端橈骨近端2.2跟骨跟骨2.02.02.42.4脊椎脊椎2.3股骨頸股骨頸1.811項(xiàng)前瞻性研究觀察9萬(wàn)人年骨折2000例Marshall D et al,BMJ 1996;312:1254.骨密度是早期診斷骨質(zhì)疏松癥骨密度是早期診斷骨質(zhì)疏松癥 和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的金指標(biāo)和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的金指標(biāo).骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新趨勢(shì) NORA（美國(guó)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估學(xué)會(huì))研究：15萬(wàn)絕經(jīng)后婦女（白種人）有高達(dá)82%的婦女發(fā)生骨折，而且T值均未達(dá)到骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 The S

6、tudy of Osteoporosis Fracture（研究骨質(zhì)疏松性骨折試驗(yàn)）研究骨質(zhì)疏松性骨折試驗(yàn)） ：有42%髖部骨密度正常的絕經(jīng)后婦女發(fā)生髖部骨折。 提出提出：如果僅以骨密度作為骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，將會(huì)使許多具有高危因素的絕經(jīng)后婦女處于危險(xiǎn)境地。因此，將骨密度骨密度與臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)因素臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)因素綜合考慮來(lái)預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)估骨折高危患者的新趨勢(shì)。. 在發(fā)生骨折的絕經(jīng)后婦女人群中，在發(fā)生骨折的絕經(jīng)后婦女人群中，82的的T值是大于值是大于，52的的T值介于值介于1和之間（骨量減少）和之間（骨量減少）僅根據(jù)骨密度不能全面地評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)僅根據(jù)骨密度不能全面地評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn).怎樣可以更好地評(píng)估

7、患者的絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)？.臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FRAX WHO制訂 通過(guò)檢測(cè)股骨頸BMD結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素更好地評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn) 個(gè)體化地預(yù)測(cè)10年內(nèi)發(fā)生骨折的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 髖部骨折 主要部位骨質(zhì)疏松性骨折.骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素量化Kanis等人在12個(gè)全球大樣本前瞻性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行一系列metaanalysis，從而達(dá)到對(duì)每個(gè)骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)因素量化的目的歐洲脊椎骨質(zhì)疏松研究歐洲前瞻性骨質(zhì)疏松研究羅切斯特研究（英國(guó)）卡莫斯研究（加拿大）廣島研究（日本）庫(kù)奧皮奧研究（芬蘭）謝菲爾德研究（英國(guó)）謝菲爾德研究（英國(guó)）哥德堡哥德堡I I 研究（瑞典）研究（瑞典）哥德堡哥德堡 IIII研究（瑞典）研究（瑞典

8、）鹿特丹研究（荷蘭）鹿特丹研究（荷蘭）OFELYOFELY研究（法國(guó)）研究（法國(guó)）達(dá)博研究（澳大利亞）達(dá)博研究（澳大利亞）骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素量化骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素量化Kanis等人在等人在12個(gè)全球大樣本前瞻性隊(duì)列研究的基個(gè)全球大樣本前瞻性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行一系列礎(chǔ)上進(jìn)行一系列metaanalysis，從而達(dá)到對(duì)每從而達(dá)到對(duì)每個(gè)骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)因素量化的目的個(gè)骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)因素量化的目的歐洲脊椎骨質(zhì)疏松研究歐洲脊椎骨質(zhì)疏松研究歐洲前瞻性骨質(zhì)疏松研究歐洲前瞻性骨質(zhì)疏松研究羅切斯特研究（英國(guó)）羅切斯特研究（英國(guó)）卡莫斯研究（加拿大）卡莫斯研究（加拿大）廣島研究（日本）廣島研究（

9、日本）庫(kù)奧皮奧研究（芬蘭）庫(kù)奧皮奧研究（芬蘭）謝菲爾德研究（英國(guó)）謝菲爾德研究（英國(guó)）哥德堡哥德堡I I 研究（瑞典）研究（瑞典）哥德堡哥德堡 IIII研究（瑞典）研究（瑞典）鹿特丹研究（荷蘭）鹿特丹研究（荷蘭）OFELYOFELY研究（法國(guó)）研究（法國(guó)）達(dá)博研究（澳大利亞）達(dá)博研究（澳大利亞）.= 年齡= 性別= 骨密度= 骨折史= 家族史= 吸煙= 酗酒（3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)酒精單位/天）= 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎= 糖皮質(zhì)激素治療 FRAX Model 中的臨床危險(xiǎn)因素=每個(gè)危險(xiǎn)因子都是評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素每個(gè)危險(xiǎn)因子都是評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素 =存在一個(gè)以上的危險(xiǎn)因子即增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)存在一個(gè)以上的危險(xiǎn)因子

10、即增加骨折的風(fēng)險(xiǎn).根據(jù)中國(guó)婦女股骨頸骨密度（T值）計(jì)算的10年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的概率（%）年齡=60歲Number of BMD T-score (femoral neck)CRF -3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.502.114.03.43.1(10-14)(7.0-9.9)(5.0-7.6)(2.3-4.6)(3.7-6.2)(2.8-5.2)(2.1-4.3)2175.04.5(14-22)(9.5-16)(6.6-13)(4.7-11)(3.6-9.1)(2.9-8.0)(2.5-7

11、.4)3241813(19-32)(13-25)(8.8-21)(6.3-17)(4.7-14)(3.8-13)(3.3-12)43425191512109.1(25-40)(18-32)(13-26)(10-22)(7.8-18)(6.2-16)(5.3-15)545342620161413.降低骨折風(fēng)險(xiǎn)= 重視除低骨密度外其他危險(xiǎn)因素的評(píng)估= 減少在骨折風(fēng)險(xiǎn)不確定情況下的過(guò)度治療.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷 骨質(zhì)疏松癥的診斷骨質(zhì)疏松癥的診斷(骨折和骨密度）不是骨折和骨密度）不是病因診斷病因診斷 首先需排除其他各種原因所致的繼發(fā)性首先需排除其他各種原因

12、所致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥。 經(jīng)全面的病史、癥狀和異常體征和必要經(jīng)全面的病史、癥狀和異常體征和必要的輔助檢查進(jìn)行病因分析。的輔助檢查進(jìn)行病因分析。 .防治骨質(zhì)疏松藥物防治骨質(zhì)疏松藥物抑制骨吸收藥物促進(jìn)骨形成藥物膳食補(bǔ)充劑雌激素SERMs鮭魚(yú)降鈣素鮭魚(yú)降鈣素雙膦酸鹽PTH氟化物制劑鈣、維生素D.Hollis BW, Wagner CL. CMAJ, 2006, 174(9): 1287 維生素維生素D D的健康效應(yīng)的健康效應(yīng).活性維生素活性維生素D治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制腸鈣吸收腸鈣吸收PTHPTH合成合成/ /釋放釋放甲狀旁腺增殖甲狀旁腺增殖骨吸收性細(xì)胞因子骨吸收性細(xì)胞因子

13、成骨細(xì)胞分化成骨細(xì)胞分化骨基質(zhì)合成骨基質(zhì)合成骨生長(zhǎng)因子骨生長(zhǎng)因子肌力肌力神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性平衡功能平衡功能骨吸收骨吸收骨質(zhì)量骨質(zhì)量跌倒傾向跌倒傾向骨折率骨折率.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)（NOF）北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)（NAMS）被權(quán)威組織認(rèn)識(shí)到的鈣劑的重要性各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素D的充足攝入為基礎(chǔ)NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Founda

14、tion./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23. In 1997,America Academy of Medical Science committee considered ，Vitamin D status is best assessed by measuring serum concentrations of 25(OH) D Standardization of nutrition status of VitD（Serum 25-(OH)D level）： ： 20 ng/ml （ 50 nmol/

15、L ） ： 20-29 ng/ml （ 5075 nmol/L ） sufficiency： 30 ng/ml （ 75 nmol/L ） Standardization of nutrition status of VitDSCSE of DRIs. Washington, DC: NAP,1997. Dawson-Hughes B, et al. Osteoporosis Int, 2005, 16(7):713. Vieth R, et al. Vitamin D. 2005: 995. Hathcock JN, et al. Am J Clin Nutr, 2007, 85(1):6.

16、 Pepper KJ, et al. Endocr Pract. 2009 ; 15(2): 95103. YES ! DESPITE BEING ON AN TC MVT58% 30 ng/mlBeard et al 2006.National Osteoporosis Foundation: March 2007 RecommendationsRecommended Intake for Adults 50 Years1. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Os

17、teoporosis. Available at: /physguide/index.asp. Accessed April 24, 2007.2. National Osteoporosis Foundation. National Osteoporosis Foundations Updated Recommendations for Calcium and Vitamin D3 Intake. Available at: /prevention/calcium_and_VitmaminD.htm. Accessed Ap

18、ril 24, 2007.中國(guó)國(guó)家營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)對(duì)中國(guó)國(guó)家營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)對(duì)vitDvitD的推薦量的推薦量.Percentage of Serum 25(OH)D.Serum PTH in different groups . 已有骨質(zhì)疏松癥（T=-2.5)；已發(fā)生過(guò)脆性骨折；已有骨量減少（2.5 T -1.0） 并伴有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素者骨質(zhì)疏松藥物治療適應(yīng)癥（中國(guó)） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松診治指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松診治指南（2006）.防治骨質(zhì)疏松藥物作用機(jī)制防治骨質(zhì)疏松藥物作用機(jī)制Ca2+維生素維生素D骨骨轉(zhuǎn)換、塑型轉(zhuǎn)換、塑型Ca2+代謝代謝攝取攝取骨吸收骨吸收骨形成骨形成雌激素雌激素SERMS雙膦酸

19、鹽雙膦酸鹽鮭魚(yú)降鈣素鮭魚(yú)降鈣素PTH氟化物制劑氟化物制劑.Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%骨密度的丟失骨密度的丟失10% 骨密度的丟失骨密度的丟失骨小梁變細(xì)骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失水平骨小梁的喪失 20% 強(qiáng)度降低強(qiáng)度降低 70% 強(qiáng)度降低強(qiáng)度降低骨微結(jié)構(gòu)的重要性正常的骨小梁正常的骨小梁正常骨骨質(zhì)疏松骨. 抗吸收藥物對(duì)骨質(zhì)量的最理想作用抗吸收藥物對(duì)骨質(zhì)量的最理想作用有效抑制骨轉(zhuǎn)換有效抑制骨轉(zhuǎn)換充分充分礦化礦化微損傷的微損傷的生理性修復(fù)生理性修復(fù)保留骨的結(jié)構(gòu)特征保留骨的結(jié)構(gòu)特征長(zhǎng)期，安全有效長(zhǎng)期，安全有效.抗吸收藥物對(duì)骨更新率的最佳降低幅度

20、是多少?Adapted from Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000; 15 621.骨強(qiáng)度骨強(qiáng)度骨更新骨更新轉(zhuǎn)換過(guò)度轉(zhuǎn)換過(guò)度 應(yīng)力梯級(jí)增加 (脆弱區(qū)域) 穿孔增加 骨小梁連接減少骨轉(zhuǎn)換不足骨轉(zhuǎn)換不足 微損傷蓄積 由于礦化過(guò)度導(dǎo)致骨脆性增加.骨轉(zhuǎn)換的血清標(biāo)志物 骨形成骨形成 縮寫(xiě)縮寫(xiě)骨堿性磷酸酶骨堿性磷酸酶 ALP (BSAP)骨鈣素骨鈣素OCI型前膠原型前膠原C-前肽前肽PICPI型前膠原型前膠原N-前肽前肽PINP骨吸收骨吸收I型膠原型膠原N-末端肽交聯(lián)末端肽交聯(lián)NTX I型膠原型膠原N-末端肽交聯(lián)末端肽交聯(lián)CTX抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶TR

21、APDelmas PD. J Bone Miner Res 16:2370, 2001.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 治療有效性的觀察指標(biāo)治療有效性的觀察指標(biāo) 疼痛和活動(dòng)情況骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)骨密度 最終目的最終目的預(yù)防預(yù)防骨折發(fā)生骨折發(fā)生.抗骨吸收藥物的循證依據(jù)抗骨吸收藥物的循證依據(jù)(1) 隨機(jī)臨床試驗(yàn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)椎椎體體髖髖部部應(yīng)用指征應(yīng)用指征雙膦酸鹽雙膦酸鹽FIT2027例例,3年年阿倫膦酸鈉阿倫膦酸鈉 10mg qd+預(yù)防預(yù)防治療治療降鈣素降鈣素PROOF1255例例,5年年鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑鮭魚(yú)降鈣素鼻噴劑200IU qd+ -治療治療選擇性雌激選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑素調(diào)節(jié)劑MORE7705例例,3年年雷

22、洛昔芬雷洛昔芬60mg qd+-預(yù)防預(yù)防治療治療HRTWHI16608例，例，5.2年年倍美力倍美力+安宮黃體酮安宮黃體酮0.625mg/d+2.5mg/d+預(yù)防預(yù)防-.抗骨吸收藥物的循證依據(jù)（抗骨吸收藥物的循證依據(jù)（2） 骨骼外作用骨骼外作用副作用副作用注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)雙膦酸鹽雙膦酸鹽-極少數(shù)病人藥物極少數(shù)病人藥物返流或食管潰瘍返流或食管潰瘍嚴(yán)格遵照正確用藥方法，嚴(yán)格遵照正確用藥方法，食道炎食道炎/胃十二指潰瘍患者胃十二指潰瘍患者慎用，重度腎功能不全者慎用，重度腎功能不全者禁用禁用降鈣素降鈣素快速、強(qiáng)烈鎮(zhèn)快速、強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛痛偶有鼻刺激偶有鼻刺激罕有鼻出血罕有鼻出血過(guò)敏體質(zhì)者慎用過(guò)敏體質(zhì)者慎用選擇

23、性雌激素選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑浸潤(rùn)性乳腺癌浸潤(rùn)性乳腺癌血脂調(diào)節(jié)血脂調(diào)節(jié)少見(jiàn)靜脈栓塞，少見(jiàn)靜脈栓塞，潮熱，下肢痙攣潮熱，下肢痙攣有靜脈栓塞病史及血栓傾有靜脈栓塞病史及血栓傾向者，如長(zhǎng)期臥床和久坐向者，如長(zhǎng)期臥床和久坐期間禁用，有嚴(yán)重圍絕經(jīng)期間禁用，有嚴(yán)重圍絕經(jīng)期癥狀者暫時(shí)不用期癥狀者暫時(shí)不用HRT結(jié)腸癌結(jié)腸癌緩解雌激素缺緩解雌激素缺乏的癥狀乏的癥狀少見(jiàn)靜脈栓塞，少見(jiàn)靜脈栓塞，乳腺癌增加，中乳腺癌增加，中風(fēng)增加，冠心病風(fēng)增加，冠心病增加？增加？絕對(duì)禁忌：雌激素依賴性絕對(duì)禁忌：雌激素依賴性腫瘤，血栓性疾病，不明腫瘤，血栓性疾病，不明原因陰道出血及活動(dòng)性肝原因陰道出血及活動(dòng)性肝病和結(jié)締組織病等病和結(jié)

24、締組織病等.雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用.42雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展雙膦酸藥物的研發(fā)進(jìn)展1970 1980 1990 2000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強(qiáng)的含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強(qiáng)的抗骨吸收效果，效果強(qiáng)于抗骨吸收效果，效果強(qiáng)于依替膦酸約依替膦酸約10,000倍倍R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms

25、of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759. 雙膦酸鹽的抗骨吸收能力雙膦酸鹽的抗骨吸收能力R1R2Potency羥乙基膦酸鹽羥乙基膦酸鹽OHCH21雙氯膦酸鹽雙氯膦酸鹽CCl10替洛膦酸鹽替

26、洛膦酸鹽HCH2-S-phenyl-Cl10帕米屈膦酸鹽帕米屈膦酸鹽OHCH2CH2NH2100阿倫膦酸鹽阿倫膦酸鹽OH(CH2)3NH21000利塞膦酸鹽利塞膦酸鹽OHCH2-3-pyridine5000依班膦酸鹽依班膦酸鹽OHCH2CH2N(CH3)(pentyl)10000唑來(lái)膦酸鹽唑來(lái)膦酸鹽OHCH2-(imidazole)50000 OH R1 OHO = P C P = O OH R2 OH.44雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)的藥代分布布Data from Chen T, et al. J Clin Pharmacol. 2002;42:12281236.24 小時(shí)小

27、時(shí)藥物在骨組織的結(jié)合率受到骨丟失活躍狀態(tài)以及腎功能等因素的影響。骨丟失活躍的患者結(jié)合率更高腎功能降低患者藥物的 排出會(huì)相應(yīng)減少，骨結(jié)合增加。雙膦酸藥物進(jìn)入體內(nèi)后24小時(shí)內(nèi)有1/32/3的藥物以原型形式排出，絕大部分在給藥最初幾小時(shí)內(nèi)即排出。24小時(shí)骨組織結(jié)合率唑來(lái)膦酸61%阿侖膦酸56%利塞膦酸35%氯曲膦酸27%.與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍的部位濃集BoneBone喪失骨吸收能力BPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.從細(xì)胞學(xué)角度看雙膦酸藥物的作

28、用機(jī)制.平均百分比改變平均百分比改變尿尿NTxBSAP骨轉(zhuǎn)換始終維持于絕經(jīng)前的正常范圍-70-60-50-40-30-20-100年數(shù)年數(shù)012345678910福善美福善美 10 mg福善美福善美 20 mg/ 5 mg/安慰劑安慰劑福善美福善美 5 mg年數(shù)年數(shù)012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100NTx =尿1型膠原N端肽 BSAP =血漿骨骼特異性堿性磷酸酶.應(yīng)用10年持續(xù)增加腰椎BMD01234567891002468101214年數(shù)年數(shù)平均百分比改變平均百分比改變 (SE) 福善美福善美 5 mg (n=78)福善美福善美 10 mg (n

29、=86)福善美福善美20 mg/ 5 mg/安慰劑安慰劑 (n=83).骨折減少骨折減少 (%)腕骨腕骨X線顯示線顯示椎體骨椎體骨折折多椎體多椎體 54%27%45%87%48%阿侖磷酸鈉：降低各部位骨折危險(xiǎn)的一致性 (絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女: n = 3658) 30%非椎體骨折非椎體骨折髖骨髖骨痛性椎痛性椎體骨折體骨折36%骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)疏松性非椎體骨折非椎體骨折.阿倫膦酸鈉用藥指南阿倫膦酸鈉用藥指南_ 10 mg (one pill) once a day _ 70 mg (one pill) once a week 早晨空腹，用至少早晨空腹，用至少200ml白開(kāi)水服藥物，服藥后白開(kāi)水服藥物

30、，服藥后至少至少30min后才進(jìn)食，服后才進(jìn)食，服藥后可行走、可站立、藥后可行走、可站立、可坐，不能臥床。可坐，不能臥床。.MA-50結(jié)論結(jié)論 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性，一年一次靜脈給予唑來(lái)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性，一年一次靜脈給予唑來(lái)膦酸膦酸5mg，治療，治療3年可以顯著降低：年可以顯著降低：椎體骨折椎體骨折 (變形性骨折變形性骨折70%, 臨床骨折臨床骨折77%)髖部骨折髖部骨折 (41%)非椎體骨折非椎體骨折 (25%) 與安慰劑比較具有顯著增加與安慰劑比較具有顯著增加BMD作用作用 36個(gè)月內(nèi)骨形成與骨吸收指標(biāo)降低至絕經(jīng)前水個(gè)月內(nèi)骨形成與骨吸收指標(biāo)降低至絕經(jīng)前水平，療效持續(xù)平，療效持續(xù)1. Bla

31、ck DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.51雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較：雙膦酸藥物降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的比較：唑來(lái)膦酸具有最強(qiáng)效果唑來(lái)膦酸具有最強(qiáng)效果1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA.

32、 1999;282:1344. 3. Actonel Prescribing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124. 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 5 mg1阿倫膦酸阿倫膦酸(FIT)4利塞膦酸利塞膦酸(VERT-NA)2,3椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn) (%)非頭對(duì)頭研究結(jié)果非頭對(duì)頭研究結(jié)果70%01020304050607060%71%65%55%41%62%48%65%第一年第一年第二年第二年第三年第三年.骨質(zhì)疏松治療新方向.對(duì)骨重塑的調(diào)節(jié) 骨重塑的每一步都由眾多因素調(diào)節(jié) 對(duì)骨重塑過(guò)程中破骨和成骨的調(diào)節(jié)是對(duì)將引導(dǎo)骨質(zhì)疏松的藥物作用機(jī)制的研究 在骨重塑中的調(diào)節(jié)機(jī)制 骨形成: Wnt/-catenin 信號(hào)途徑 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 信號(hào)途徑.對(duì)骨重塑的調(diào)節(jié) 骨形成: Wnt/-catenin 途徑 刺激: Wnt 信號(hào)蛋白與frizzled/LRP5/6 受體結(jié)合 抑制: Dkk1, 硬化素與受體結(jié)合，拮抗Wnt 骨吸收: RANKL/RANK/OPG 途徑 刺激: RA