1、非小細胞肺癌圍手術期免疫治療相關不良反應管理的臨床診療建議（2021）要點1  概述目前對于免疫相關不良反應的具體發生機制尚不十分明確，一些主要的潛在機制包T細胞對抗存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強；已存在的自身免疫抗體；炎癥細胞因子水平增高；細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抗體與表達CTLA-4抗體的正常組織直接結合的成分介導的免疫反應增強。然而，激活的免疫系統也可能會攻擊人體正常的器官系統，引起一系列的免疫相關不良反應（irAE），常見的irAE包括皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、輸液反應，少見的irAE包括神經毒性、血液毒性、

2、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。1.1  irAE預防1.1.1  特殊人群的免疫治療   在臨床實踐過程中，需充分評估患者的可能獲益與潛在風險，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障礙、器官抑制等特殊人群中，應用免疫治療應當更加謹慎，需充分評估圍手術期免疫治療的安全性和手術本身的安全性。1.1.2  圍手術期患者的選擇   免疫檢查點抑制劑（PD-1/L1或CTLA-4單抗等）已經證實可用于治療局部晚期或轉移性NSCLC，針對可手術期NSCLC的輔助/新輔助免疫治療的臨床試驗正在開展當中（表1，表2）。1.2  

3、irAE評估與檢查免疫治療前的評估與常規篩查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我們篩選出特殊人群，早期識別和干預。在開始免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療之前，醫師必須評估患者發生irAE的易感性，主要包括：現病史、既往史（特別是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、個人史、家族史、一般狀況、基線實驗室檢驗和影像學檢查胸腹盆計算機斷層掃描（CT）、頭顱磁共振成像（MRI）等（表4）。所有患者都應該在治療開始前被告知免疫治療潛在的不良反應。在出現不良反應時，患者應該直接向治療團隊報告癥狀。一旦出現irAE，需要及時治療，防止加重或惡化。1.2.1  新輔助治療之后的術

4、前評估1.2.2  術后評估1.2.3  常規評估1.3  圍手術期治療方案的探索目前正在探索中的新輔助免疫治療的期臨床研究，包括Check Mate 816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等，設計了ICIs聯合化療的新輔助方案，這也是前期I期/期臨床試驗中，MPR/pCR率最高的方案。圍手術期免疫治療的方案選擇，暫無高級別的循證醫學證據支持。1.4   圍手術期irAE1.4.1  術前irAE1.4.2  術中中轉開胸率1.4.3  術后irAE及并發癥總體而言，可手術非小細胞肺癌（

5、NSCLC）患者的新輔助免疫治療相對安全，免疫單藥治療所有級別和3級AE發生率分別為23%-57%和4.5%-13%。既往的經驗和數據告訴我們，在晚期腫瘤患者中，多種irAE類型均有出現的可能，影響患者預后；而對于可手術的肺癌患者，圍手術期irAE也必然會對其后續治療產生深遠影響。2  irAE治療2.1  irAE分級irAE涉及全身多個系統及器官，具體分級根據受累靶器官不同而有所差異，一般而言，1級-2級不良反應無需住院治療，患者無癥狀或癥狀輕微；3級不良反應需住院治療，患者出現顯著癥狀或癥狀持續加重；4級不良反應需考慮收入重癥監護病房治療，患者出現威脅生命的癥狀或體征

6、（表5）。2.2  一般原則堅持以“預防、評估、檢查、治療、監測”作為免疫檢查點抑制劑安全管理的重要原則，做到早期發現、準確診斷、精準治療；鼓勵與特定疾病的專科醫生密切協商；復雜病例或多系統irAE可能需要轉診至三級醫療機構進行診治，對于危重癥irAE需爭分奪秒，避免延誤最佳治療時機；出現2級irAE應暫停ICIs治療，若癥狀或/和實驗室檢驗降至1級及以下可恢復治療；若癥狀持續>1周，應開始糖皮質激素（GC）治療；出現3級-4級irAE患者，應給與GC治療，癥狀逐步恢復至1級及以下后開始減量，總體療程一般維持在4周-6周；對于出現4級irAE（非替代治療可控制的內分泌irAE）

7、患者，需永久停用ICIs治療；對于2級irAE持續6周以上、GC無法在12周內減量至潑尼松10mg以下的患者也許考慮永久停用ICIs治療；若靜脈GC3 d（72h）癥狀無改善患者，應考慮免疫調節劑或其他方案治療；在ICIs治療過程中，允許使用滅活或滅活制劑的疫苗，但不建議在ICIs治療期間接種活疫苗。2.3  預防原則在大劑量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d），尤其是沖擊量GC期間或者合并消化道出血高危因素的患者，考慮加用質子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；對于潑尼松20mg/d，持續4周或4周以上者，需考慮預防卡氏肺孢子蟲肺炎；對更長時間使用GC（潑尼松>20mg/d，持續

8、6周-8周以上）的患者，可考慮使用抗真菌藥物預防真菌感染；長期使用GC的患者有發生骨質疏松癥的風險，推薦口服補充維生素D和鈣劑，并監測骨代謝指標，必要時考慮加用抗骨質疏松藥物治療；GC使用期間，應注意患者宣教，避免人多密集場所或避免接觸感染源；加強個人防護（戴口罩、勤洗手等）；注意飲食衛生及食量控制，避免大幅度體重增加；監測血糖、血壓、電解質等。2.4  GC使用原則GC是由腎上腺皮質分泌的甾體類激素，對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等方面起著重要調節作用，具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫調節等功能。通常認為，GC通過經典的基因組效應（轉錄機制）發揮作用，即脂溶性GC可以自由或經轉

9、運蛋白透過細胞膜進入細胞內，與胞漿內糖皮質激素受體結合，導致胞漿內糖皮質激素受體構象改變，與熱休克蛋白90（HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侶解離。解離后的分子伴侶與靶基因特異序列激素反應原件（GRE）或負性糖皮質激素反應原件（nGRE）相結合，影響細胞核的轉錄和翻譯過程，上調免疫蛋白的合成，下調炎癥介質的釋放，從而完成抗炎、免疫調節。因基因轉錄和蛋白質合成需要一定的時間，因此經典的基因組效應需要數小時或數天產生顯著臨床作用。  臨床上irAE治療很大程度上依賴于早期使用GC，目前國內外各大指南對于GC劑量及療程意見大致相同，個別存在細節差異，具體可

10、參考表7。總體而言，對于1級irAE不推薦應用GC或免疫調節劑，無需暫停ICIs；對于2級irAE需暫停ICIs，建議局部或全身中等量中GC（0.5mg/kg/d-1mg/kg/d）；3級-4級irAE需永久停用ICIs，建議全身大劑量乃至沖擊劑量中效GC，可在GC應用后3d-5d內根據癥狀加用免疫調節劑或其他治療手段。2.5  靜注免疫球蛋白（IVIG）IVIG通過抑制致病性自身抗體的產生、抑制補體產生、抑制Fc受體、下調致病性細胞因子和黏附分子、抑制T細胞功能等多種機制，達到免疫調節作用，被廣泛用于各種重癥irAE的治療，包括格林巴利綜合征、重癥肌無力、大皰性皮疹、SJS/TEN

11、、DRESS、血小板減少等抗體介導或伴炎癥反應的irAE。  IVIG是一種相對安全的治療藥物，副作用發生率為1%，常見副作用包括頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發熱、寒戰、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹。2.6  其他治療藥物/方法2.6.1  腫瘤壞死因子（TNF-）抑制劑2.6.2  白細胞介素6受體（IL-6R）抑制劑2.6.3  抗CD20單抗2.6.4  霉酚酸酯（MMF）2.6.5  環孢素A（CsA）2.6.6  血漿置換目前irAE治療中涉及的還包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、

12、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、艾曲波帕等藥物，但多為個案報道，尚未形成共識或診療意見，臨床治療過程中對于部分難治性irAE經多學科討論后給予個體化治療。3  irAE監測3.1  ICIs治療中監測3.2  ICIs治療后監測3.3  GC及免疫調節劑治療后監測4  危重及難治性irAE的管理盡管輕度irAE（1級-2級）和大部分3級-4級的irAE經過早期GC的治療后可控制良好，但仍有一小部分irAE臨床表現嚴重或不能通過類固醇有效控制，屬于危重或難治類型，患者后續可能因irAE未控制、類固醇使用繼發的不良反應或原發腫瘤進展等原因危及生命。4.1

13、 免疫相關性肺炎臨床上需重點關注，早期識別，給與及時干預。對于3級及以上肺炎，推薦收入重癥加強護理病房（ICU）治療，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗以評價肺部情況，對于不典型病變可考慮進行活檢。對于經驗性使用廣譜抗生素，予以大劑量靜脈類固醇激素治療如（甲基）潑尼松龍1 mg/kg/d-4mg/kg/d或等效藥物，根據患者癥狀及影像改善情況，逐步減量。患者對激素治療可能不敏感，建議對皮質類固醇治療2d無好轉的患者加用免疫抑制劑治療，可選擇英夫利西單抗、霉酚酸酯或環磷酰胺。指南均建議GC減量應該非常緩慢謹慎，4周-8周逐漸減停。建議可靜脈注射免疫球蛋白，建議ICU的支持，支氣管鏡檢查指導治療

14、應該成為常規，可以糾正經驗治療的偏差。4.2  免疫相關性心臟毒性治療前應進行詳細心血管相關基線檢查（表4），發生嚴重心臟毒性需立即請心內科會診，完善心電圖檢查、心肌損傷標志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標志物（紅細胞沉降率、C反應蛋白、白細胞等）、甲狀腺功能，并動態觀察心電圖、心肌損傷標志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）的變化，完成心臟彩超和（或）心肌增強MRI檢查。如明確有心肌損害，應給予患者持續心電監護，停用ICIs。如考慮為重癥心肌炎，應立即給予甲基潑尼松龍沖擊，1g/d，持續3d-5d，NCCN/美國臨床腫瘤學會（ASCO）/CSCO指南均推薦治療至心功能恢復基線后，在4周-6周內逐漸減量。激素治療24h無改善時考慮加用免疫球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、IL-6R抑制劑、英夫利昔單抗（但應注意的是，英夫利昔單抗與心力衰竭有關，對中-重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗）等。4.3  免疫相關性神經系統不良反應嚴重的神經毒性及其基本的處理原則包括：格蘭巴雷綜合癥（GBS）：重癥肌無力：無菌性腦膜炎：橫斷性脊髓炎：4.4  免疫相關性皮膚不良反應在真實世界中，銀屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和難治性，因此鼓勵患者一出現癥