1、視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關，是不同于多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的獨立疾病實體。NMO臨床上多以嚴峻的視神經炎（optic neuritis，ON）和縱向延長的長節段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM為特征表現，常于青壯年起病，女性居多，復發率及致殘率高。傳統概念的NMO被認為病變僅局限于視神經和脊髓。隨著深化爭辯發覺

2、，NMO的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現。這些病變多分布于室管 膜四周AQP4高表達區域，如延髓最終區、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室四周、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質等。AQP4-IgG的高度特異性進一步擴展了對NMO及其相關疾病的爭辯。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標準的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發或復發性ON（ON/r-ON） 、單發或復發性LETM（LETM/r-LETM）、伴有風濕免疫疾病或風濕免疫相關自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，它們具有與NMO相像的發病機制及臨床特征，部分病例最終演化為NMO。2007年Wingerchu

3、k等把上述疾病統一命名為視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。在隨后的觀看爭辯中發覺：（1）NMO和NMOSD在生物學特性上并沒有統計學差異；（2）部分NMOSD患者最終轉變為NMO；（3）AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在肯定的異質性，但目前的免疫治療策略與NMO是相像或相同的。鑒于上述緣由，2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定了新的NMOSD診斷標準，取消了NMO的單獨定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗

4、體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進一步對NMOSD進行分層診斷，分為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應的診斷細則。1、NMOSD的流行病學特征目前為止，國際上尚無精確的NMOSD流行病學數據，從已有的小樣本流行病學資料顯示，NMOSD的患病率在全球各地區均比較接近，約為（1-5）/（10萬人·年），但在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感。在特發性炎性脫髓鞘（IIDDS）疾病構成比例上，NMOSD明顯高于白種人群。如在NMOSD:MS比例上，白色人種約為1:100，

5、非白色人種約為40:60。在性別構成上，NMOSD女性明顯高發，女男患病比例高達（9-11）：1。NMOSD首次發病見于各年齡階段，以青壯年居多， 中位數年齡為39歲。NMOSD常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、橋本氏病等發生共病現象。NMOSD為高復發、高致殘性疾病，90以上患者為多時相病程；約60的患者在1年內復發，90的患者在3年內復發，多數患者遺留有嚴峻的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙。2、NMOSD的臨床表現及分型2.1 NMOSD的臨床表現與MRI影像特征 NMOSD有6組核心臨床癥候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最終區綜合征的臨床及影像表現最具特征性

6、。需要強調的是每組核心臨床癥候與影像同時對應存在時支持NMOSD的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現或影像特征，其作為支持診斷的特異性會有所下降（ON的MRI特征可以為陰性，后三組臨床癥候可以為陰性）。結果見表1、 圖1-3。2.2 NMOSD的臨床表現形式2.2.1 NMO：傳統NMO被認為病變僅局限于視神經和脊髓。早在18世紀，由德維克和他的同學高爾特描述了一組臨床上單時相快速進展的嚴峻的視神經和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病（Devic disease）。隨后爭辯發覺80-90的NMO病例臨床表現為多時相復發過程，約50合并有腦內受累表現。2.2.2 ON/r-ON：部分NMOS

7、D在疾病的某一階段或是整個病程中均表現為單一的視神經受累癥候。ON可以為單次或復發病程，每次ON發作可為單眼、相繼雙眼或同時受累。部分病例在隨后病程演化過程中消滅其他部位受累表現。2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個病程中突出表現為單一的脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學病變長度多超過3個椎體節段，且多為橫貫性受損。部分早期病例脊髓受累長度可以短于3個椎體節段或不完全橫貫受累。部分病例在隨后病程演化過程中消滅其他部位受累表現。2.2.4 延髓最終區綜合征：部分NMOSD 病例在疾病的某一階段或是首次發作中突出表現為頑固性呃逆、惡心、嘔

8、吐等與影像對應的延髓最終區受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續，亦可無任何癥候。2.2.5 其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨或合并消滅與NMOSD腦內特征影像對應的臨床癥候。（1）腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復視、共濟失調等；（2）下丘腦癥候：困倦、發作性睡病樣表現、頑固性低鈉血癥、體溫調整障礙等；（3）大腦半球白質或胼胝體癥候：淡漠、反應遲緩、認知水平下降、頭痛等；（4）可無任何癥候。在臨床觀看中，以上幾種類型可以以不同形式組合；合并或不合并AQP4-IgG陽性；合并或不合并風濕相關自身免疫性疾病， 如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風濕自身免疫性相

9、關抗體陽性，如ANA、SSA、SSA等狀況。2.3 NMOSD的試驗室檢查2.3.1 腦脊液（CSF）：多數患者急性期CSF白細胞10×106/L，約1/3患者急性期CSF白細胞50×106/L，但很少超過 500×106/L。部分患者CSF中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸粒細胞；CSF寡克隆區帶（OB）陽性率20，CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。2.3.2 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫標志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認的特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉染免疫熒光法（cell based transfect

10、ion immunofluorescence assay，CBA）及流式細胞法，其特異度高達90以上，敏感度高達 70。酶聯免疫吸附法測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）AQP4-IgG較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進展和復發猜測評價尚有爭議。因此，對ELISA 結果中低滴定度的AQP4-IgG陽性病例和不典型臨床表現者應當謹慎推斷。推舉接受CBA法檢測AQP4-IgG或兩種以上方法動態反復驗證。2.3.3 血清其他自身免疫抗體檢測：約近50NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗

11、甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。2.3.4 NMOSD是否存在異質性始終存在爭議：臨床觀看發覺，有20-30的NMOSD患者AQP4-IgG陰性。最近報道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽性較高。這些病例發病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過程相對較輕，復發不頻繁，臨床上亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報道，仍需要進一步觀看爭辯。2.4 NMOSD的視功能相關檢查  （1）視敏度：（

12、最佳矯正）視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴峻者僅存在光感甚至全盲。（2） 視野：可表現為單眼或雙眼受累，表現為各種形式的視野缺損。（3）視覺誘發電位：多表現為P100波幅降低及潛伏期延長，嚴峻者引不出反應。（4）OCT 檢查：多消滅較明顯的視網膜神經纖維層變薄且不易恢復。3、NMOSD的診斷NMOSD的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據，以AQP4-IgG作為診斷分層，并參考其他亞臨床及免疫學證據做出診斷，還需排解其他疾病可能。目前國際上廣為應用的相關診斷標準主要有以下幾種。3.1 2006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標準  （1）必

13、要條件：1）視神經炎； 2）急性脊髓炎。（2）支持條件：1）脊髓MRI特別病變超過3個椎體節段以上； 2）頭顱MRI不符合MS診斷標準；3）血清NMO-IgG陽性。具備全部必要條件和2條支持條件，即可診斷NMO。3.2 2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定的NMOSD診斷標準  見表2。新的標準將NMO納入NMOSD統一命名，以AQP4-IgG作為分層，分為AQP4-IgG陽性與陰性組，列舉了6大臨床特征性表現，其中ON、急性脊髓炎及延髓最終區綜合征最具特征性。強調影像學特征與臨床特征的全都性，對AQP4-IgG陰性NMOSD提出了更加嚴格的MRI附加條件。此外，伴隨自身免疫

14、疾病或自身免疫抗體陽性患者，CSF細胞數輕度上升及視神經軸索損害等證據亦提示支持NMOSD診斷，最終強調了除外其他疾病。需要指出的是，無論是2006年NMO診斷標準還是2015年NMOSD的診斷標準均存在著肯定的診斷特異度及敏感度問題，2015年NMOSD診斷標準著重強調了AQP4-IgG的診斷特異性，但是任何一項化驗檢查均存在肯定的假陽性及假陰性狀況。所以推舉對AQP4-IgG進行多種方法、多時間節點重復驗證。此外，新的NMOSD診斷標準亦無法規范下列狀況的疾病分類歸屬問題：對于AQP4-IgG（ ）病例：（1）無臨床癥候；（2）合并腫瘤 自身免疫腦炎抗體（ ）等。對于AQP4-IgG（-）

15、或未知結果病例： （1）臨床發作 無前3項核心癥候 有/無影像支持；（2）臨床發作 核心癥候 無影像支持；（3）臨床發作 無DIS或rON；rLETM。對于上述狀況，均不符合2015年NMOSD標準的脫髓鞘疾病，建議定期進行臨床、影像及免疫標記物的隨訪觀看，并進一步查找證據和其他可能疾病相鑒別。4、NMOSD的鑒別診斷對于早期NMOSD或臨床、影像特征表現不典型的病例，應當充分進行試驗室及其他相關檢查。留意與其他可能疾病相鑒別，并進行動態隨訪。4.1 不支持NMOSD的表現  見表3。4.2 相關鑒別疾病  （1）其他炎性脫髓鞘病：MS（表4）、急性播散性腦脊髓炎

16、、假瘤型脫髓鞘等；（2）系統性疾病：系統性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結節病、系統性血管炎等。（3）血管性疾病：缺血性視神經病、脊髓硬脊膜動靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；（4）感染性疾病：結核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；（5）代謝中毒性疾病：中毒性視神經病、亞急性聯合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等；（6）遺傳性疾病：Leber視神經病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質養分不良等；（7）腫瘤及副腫瘤相關疾病：脊髓膠質瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；（8）其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。5、NMOSD的治療NMOSD治療應當遵循在循證醫學證

17、據的基礎上，結合患者的經濟條件和意愿，進行早期、合理治療。目前NMOSD的治療推舉主要是基于一些小樣本臨床試驗、回顧性爭辯、以及專家共識并借助其他自身免疫性疾病治療閱歷而得出。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復治療。5.1 急性期治療主要目標：NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發癥。適應對象：為有客觀神經功能缺損證據的發作或復發期患者。主要藥物及用法如下：5.1.1 糖皮質激素（以下簡稱激素）：激素治療短期內能促進NMOSD急性期患者神經功能恢復（A級推舉），延長激素用藥對預防NMOSD的神經功能障礙加重或復發有肯定作用

18、。（1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。（2）推舉方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍1g靜脈點滴，1次/d，共3d；500mg靜脈點滴，1次/d，共3d；240mg靜脈點滴，1次/d，共3d；120mg靜脈點滴，1次/d，共3d；潑尼松60mg口 服，1次/d，共7d；50mg口服，1次/d，共7d；挨次遞減至中等劑量30-40mg/d時，依據序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相連接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg口服，1次/d，長期維持。（3） 留意事項：部分NMOSD患者對激素有肯定依靠性，在減量過程中病情再次加

19、重，對激素依靠性患者，激素減量過程要慢，可每1-2周減5-10mg，至維持量（每天5-15mg），與免疫抑制劑長期聯合使用。大劑量激素治療可引起心律失常，應留意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應持續3-4h，以免引起心臟副反應，一旦消滅心律失常應準時處理，甚至停藥。應用質子泵抑制劑預防上消化道出血，對于年齡較大或有卒中危急因素的患者應進行卒中預防。激素其他常見副作用包括電解質紊亂，血糖、血壓、血脂特別，上消化道出血，骨質疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應留意補鉀補鈣，應用維生素D，較長時間應用激素可加用二膦酸鹽。盡量把握激素用量和療程，以預防激素引起的骨質疏松、股骨頭壞死等并發癥。5.1.2 血漿

20、置換（plasma exchange，PE）： 部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差，用PE治療可能有效（B級推舉），對 AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有肯定療效，特殊是早期應用。建議置換5-7次，每次用血漿1-2L。5.1.3 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）：對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差的患者，可選用IVIg治療（B級推舉）。免疫球蛋白用量為0.4g/（kg·d），靜脈點滴，連續5d為1個療程。5.1.4 激素聯合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，因經濟狀況

21、不能行IVIg或PE治療者，可以聯用環磷酰胺治療。5.2 序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預防復發，削減神經功能障礙累積。適應對象：對于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復發型NMOSD 應早期預防治療。臨床上應當謹慎評估，目前尚無有效手段區分單時相及多時相NMOSD；反之，將單時相AQP4-IgG陰性的NMOSD進行過度免疫干預也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab）等。二線藥物包括：環磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD預防治療，特殊適用于不宜應用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。5.2

22、.1 硫唑嘌呤：能削減NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展。（1）推舉用法：按體重2-3mg/（kg·d）單用或聯合口服潑尼松按體重0.75/（kg·d）， 通常在硫唑嘌呤起效以后（4-5個月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。（2）留意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應，應留意定期監測血常規和肝功能。有條件的醫院在應用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉移酶（TMTP）活性或相關基因檢測，避開發生嚴峻不良反應。5.2.2 嗎替麥考酚酯： 能削減NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展。（1） 推舉用法：1-1.5g/d，口服。（

23、2）留意事項：起效較硫唑嘌呤快，白細胞削減和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。5.2.3 利妥昔單抗： 利妥昔單抗是一種針對B細胞表面CD20的單克隆抗體，臨床試驗結果顯示B細胞消減治療能削減NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展，具有顯著療效。（1）推舉用法：按體表面積375mg/m2 靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000mg靜脈滴注，共用2次（間隔2周）。國內治療閱歷表明，中等或小劑量應用對預防NMOSD仍有效，且副反應小，花費相對較少。用法為：單次500mg靜脈點滴，6-12個月后重復應用；或100mg靜脈點滴，1次/周，連用4周，6-12個月后

24、重復應用。（2）留意事項：為預防靜脈點滴的副反應，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點滴速度要慢，并進行監測。大部分患者治療后可維持B淋巴細胞消減6個月，可依據CD19/CD20陽性細胞或CD27 記憶細胞監測B淋巴細胞，若B淋巴細胞再募集可進行第2療程治療。既往有文獻報道接受利妥昔單抗治療腫瘤或類風濕關節炎時發生進行性多灶性白質腦病，但所報道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。5.2.4 環磷酰胺：小樣本臨床試驗表明，環磷酰胺對削減NMOSD復發和減緩神經功能障礙進展有肯定療效。為二線藥物，可用于其他治療無效者。（1）推舉用法：600mg靜脈滴注，1次/2周，連續5個月；600mg

25、靜脈滴注， 每個月1次，共12個月。年總負荷劑量不超過10-15g。（2）留意事項：監測血常規、尿常規，白細胞削減應準時減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發、性腺抑制、月經不調、停經和出血性膀胱炎。預防出血性膀胱炎可同時應用美司鈉（Uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當應用止吐藥對抗。5.2.5 米托蒽醌： 臨床試驗表明米托蒽醌能削減NMOSD復發。為二線藥物，對于反復發作而其他方法治療效果不佳者可選用。（1）推舉方法：按體表面積（10-12）mg/m2 靜脈滴注，每個月1次，共3個月，后每3個月1次再用3次，總量不超過100mg/m2。（2）留意事項：

26、其主要副作用為心臟毒性和治療相關的白血病，據報道應用米托蒽醌治療致使發生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風險分別為12、0.4 和0.4。使用時應留意監測其心臟毒性，每次注射前應檢測左室射血分數（LEVF），若LEVF50或較前明顯下降，應停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發效應，整個療程結束后，也應定期監測LEVF。5.2.6 激素：小劑量潑尼松維持治療能削減NMOSD復發，可以聯合免疫抑制劑使用。5.2.7 甲氨蝶呤：小樣本臨床爭辯表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能削減NMOSD復發和功能障礙進展，其耐受性和依從性較好，價格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經濟條件

27、不能擔當其他免疫抑制劑的患者。推舉15mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。5.2.8 IVIg：間斷小劑量IVIg治療能削減NMOSD的復發，但僅有開放臨床試驗報道有效，尚缺乏大樣本隨機對比爭辯。5.2.9 環孢素：推舉劑量2-3mg/（kg·d），2次/d，通過監測血藥濃度調整劑量，留意腎毒性。應留意的是，一些治療MS的藥物，如干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會導致NMOSD的惡化。另外，NMOSD長期免疫抑制治療的風險尚不明確，依據長期應用免疫抑制劑治療其他疾病的閱歷推想可能有潛在增加機會性感染和腫瘤的風險。5.3 對于生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險爭辯發覺，NMOSD患者妊

28、娠期復發的幾率與非妊娠期相像，有復發的可能；NMOSD患者產后復發幾率顯著增高，需要堅持免疫抑制治療。需要特殊關注的是生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險：對于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長期應用免疫抑制劑可對胎兒或新生兒產生不良影響。5.3.1妊娠和哺乳期藥物使用建議：（1）激素的使用建議：1）妊娠各個時期均可以使用潑尼松龍（A級推舉）；2）哺乳期可使用潑尼松龍；3）甲潑尼松龍的胎盤轉運率與潑尼松龍相像，產生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。（2） 丙種球蛋白的使用建議：1）妊娠期可使用IVIg（A級推舉）；2）哺乳期可使用IV

29、Ig（D級）。（3）硫唑嘌呤的使用建議：1）整個妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需2mg/（kg·d）（B級推舉）；2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級）。（4） 環孢素A的使用建議：1）整個妊娠期可使用最低有效劑量環孢素A（B級推舉）；2）不應阻擋服用環孢素A的母親進行哺乳（D級） 。（5）他克莫司的建議：1）整個妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級）；2）不應阻擋服用他克莫司的母親進行哺乳（D級） 。5.3.2 妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（1）環磷酰胺：除極特殊狀況，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環磷酰胺：1）環磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危急或器官功能衰竭風險時才考慮使用（C級推舉）；2）沒有證據推舉哺乳期使用環磷酰胺。（2）麥考酚酸酯：1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（D級）；2）在方案懷孕前至少6周，應停用麥考酚酸酯（D級）；3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數據， 因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯（D級）。（3）甲氨蝶呤：1）妊娠期應避開使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個月停用甲氨蝶呤（D級）；2）在受孕前3個月內接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，應在妊娠之前至整個孕期補充葉酸（5mg/d）（B級推舉）；3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應馬上停用甲氨蝶呤，連續補充葉酸（5mg/d），由當地專家認