1、腫瘤微環境異質性腫瘤微環境異質性對療效的影響對療效的影響腫瘤微環境異質性在健康的組織中，細胞間質在抑制腫瘤發生中發揮了重要的作用。然而在細胞向癌細胞轉化的過程中微環境發生了改變，這種改變使得癌細胞在體內更容易發育。這種微環境改變包括成纖維細胞的產生、免疫細胞的遷移和脈管系統的發育三個方面。這樣微環境的不同造成了只有某一些突變下的腫瘤細胞才能良好的生存，這也就進一步造成了腫瘤的異質性。微環境異質性的起源與影響成纖維細胞成纖維細胞位于細胞間質，維持組織的框架結構。成纖維細胞可以轉化為癌相關成纖維細胞（CAF）。癌相關成纖維細胞增殖更快、細胞分泌增多，可以顯著的促進癌癥發生。細胞分泌出的蛋白水解酶可

2、以導致組織的重塑；促血管生成因子可以導致新血管形成、細胞外基質沉積。微環境異質性的起源與影響脈管系統腫瘤的脈管系統是一個動態系統，部分由原有的脈管分化而來，部分重新形成。由于脈管系統具有組織特異性，在腫瘤中的脈管系統依然保持一定原有組織的特性。由于血管分布不均勻、組織混亂，腫瘤組織內部的壓力經常變化，部分組織甚至處于缺氧或者營養不良狀態。微環境異質性的起源與影響脈管系統腫瘤組織內的血管密度不均勻使得腫瘤內的異質性增加，使得不同部分組織進行藥物治療收到的效果不同。在許多癌癥（如結直腸癌、肺癌、乳腺癌等）中微血管密度可以成為一項重要的預評估治療效果的數據。微環境異質性的起源與影響免疫細胞免疫系統可

3、以識別并抑制腫瘤組織生長，不論是先天性免疫還是適應性免疫都有預防腫瘤發生的作用，但是免疫抑制機制可以阻斷這一過程。在腫瘤環境中免疫細胞受到CAF分泌物、脈管系統分布、腫瘤細胞的影響，其產生和識別功能都與正常免疫細胞有很大不同。許多研究表明，特殊的微環境特點（如巨噬細胞介導的免疫抑制）可以使得腫瘤治療效果下降。此外，在一些癌癥中，高含量的B細胞預示著較好的治療效果。腫瘤間質的抗藥性成纖維細胞早期實驗表明，在損傷或者放射性條件下，成纖維細胞可以更好的支持腫瘤細胞生長。最近的研究也證實，成纖維細胞分泌的多種物質（如干細胞生長因子HGF、促血管生成血小板生長因子C）與藥物抑制作用呈顯著正相關，意味著它

4、們可以使腫瘤細胞產生藥物抗性。腫瘤間質的抗藥性脈管系統由于腫瘤內的脈管系統分布不均勻，導致藥物難以對整個腫瘤組織發揮作用。部分化療藥物可能會誘導內皮細胞產生白細胞介素-6、組織金屬蛋白酶抑制劑等物質以保護腫瘤細胞。此外，血管周圍的細胞對于腫瘤組織也具有一定的保護作用。腫瘤間質的抗藥性免疫細胞在抑制血管生成的療法中，癌癥相關巨噬細胞（TAMs）可以分泌出生物因子來補充損失的血管內皮生長因子（VEGF）。在放療后，檢測到前列腺癌患者血清中介導巨噬細胞轉運的因子濃度上升，在乳腺癌患者中的研究發現，CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞和巨噬細胞都與癌癥的復發生有關。針對腫瘤微環境的藥物成纖維細胞目前有數

5、種金屬蛋白酶抑制劑藥物正處于研發階段當中，但是在研發過程中發現此類藥物對癌癥的作用并不明顯。對此可能的一個解釋是雖然癌癥組織中都含有金屬蛋白酶，但是癌癥僅僅在早期階段對金屬蛋白酶存在依賴性。與此同時，針對腫瘤間質的藥物同樣效果不太理想。針對腫瘤微環境的藥物脈管系統目前針對脈管內皮生長因子A（VEGFA）信號通路的藥物是針對腫瘤細胞微環境藥物中最為成功的。貝伐單抗（bevacizumab ）已經獲得了FDA的認證，它在和化療的共同作用下可以用于治療早期的非小細胞肺癌（NSCLC）和轉移性結直腸癌。針對腫瘤微環境的藥物免疫細胞近期FDA批準了數個針對癌癥的免疫調節藥物，比如用于治療前列腺癌的普羅文

6、奇以及針對耐藥患者和黑色素瘤的伊匹單抗，后者可以靶向結合免疫檢查點蛋白CTLA-4，并加強抗腫瘤效應T細胞的功能。治療前景展望目前，針對腫瘤基質的治療策略在臨床上面臨著許多挑戰，包括確定人類腫瘤細胞基質的成分、正確認識人類腫瘤中的異質性以及這種異質性與藥物反應、耐藥性的關系等。此外，在不同時期腫瘤基質的復雜性應當從細節進行全面的分析。對于腫瘤基質介導的抗藥性反應的了解將會對治療方式的革新產生深遠的影響，使得個性化醫療成為可能。模擬腫瘤環境方法比較體外腫瘤細胞培養：細胞易于獲取，可以通過添加生物因子并評估對腫瘤的影響。但是無法完全模擬腫瘤微環境，并且缺失脈管系統、免疫細胞。模擬腫瘤環境方法比較人類腫瘤細胞系異種移植研究：可以較好的模擬體內的微環境，包括了成纖維細胞和脈管系統。但是腫瘤細胞和微環境內其他細胞不同源，且微環境內沒有免疫細胞。更重要的是，細胞系無法體現腫瘤的異質性。模擬腫瘤環境方法比較患者腫瘤細胞異種移植研究：可以較好的模擬體內的微環境，來自患者的腫瘤細胞可以體現腫瘤的異質性。但是腫瘤細胞和微環境內其他細胞不同源，且微環境內沒有免疫細胞。模擬腫瘤環境方法比較同種移植研究：包含了免疫細胞，但是可用的小鼠細