1、編輯ppt第十一章第十一章 食品安全性毒理學(xué)評價食品安全性毒理學(xué)評價和危險度評價和危險度評價編輯ppt教學(xué)目標(biāo) 熟悉：熟悉：安全性評價的基本內(nèi)容；安全性評價的基本內(nèi)容；危險度評價的基本過程。危險度評價的基本過程。 掌握（概念）：掌握（概念）：安全性、危險性、可接受危險度、實際安安全性、危險性、可接受危險度、實際安全劑量、毒理學(xué)安全性評價、危險度評價全劑量、毒理學(xué)安全性評價、危險度評價編輯ppt本章主要內(nèi)容 第一節(jié)第一節(jié) 毒理學(xué)安全性評價的概念和毒理學(xué)安全性評價的概念和 發(fā)展進(jìn)程發(fā)展進(jìn)程 第二節(jié)第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序毒理學(xué)安全性評價程序 第三節(jié)第三節(jié) 食品安全性的風(fēng)險評價食品安全性的風(fēng)險評

2、價編輯ppt安全性評價目的安全性評價目的 食品是否可安全食用。食品是否可安全食用。 食品添加劑食品添加劑 新資源食品新資源食品 轉(zhuǎn)基因食品轉(zhuǎn)基因食品 食品容器、包裝材料食品容器、包裝材料 新化學(xué)品越來越多新化學(xué)品越來越多編輯ppt第一節(jié)第一節(jié) 毒理學(xué)安全性評價的概念及毒理學(xué)安全性評價的概念及發(fā)展進(jìn)程發(fā)展進(jìn)程 一、基本概念一、基本概念 二、安全性評價程序的發(fā)展進(jìn)程二、安全性評價程序的發(fā)展進(jìn)程 三、食品安全性評價及意義三、食品安全性評價及意義 四、風(fēng)險分析在食品安全性評價中的四、風(fēng)險分析在食品安全性評價中的 應(yīng)用應(yīng)用編輯ppt一、基本概念一、基本概念 (1)(1)毒性與危險性毒性與危險性 毒性毒性

3、指化學(xué)物質(zhì)造成機(jī)體損害的固有能力。 危險性危險性(risk)(risk)即危險度即危險度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。編輯ppt一、基本概念一、基本概念(2)(2)安全性安全性 危險度和安全性都屬于統(tǒng)計學(xué)概念。 危險度指化學(xué)毒物在一定條件下造成機(jī)體損害的概率； 安全性指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。 安全性只能是相對的，絕對安全或危險度為零的情況是不存在的。編輯ppt一、基本概念一、基本概念 (3)(3)可接受的危險度與實際安全劑量可接受的危險度與實際安全劑量 可接受的危險度是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承

4、受的危險度。表15-1 美國社會可能引起死亡危險度增加10-6倍的某些活動。編輯ppt一、基本概念一、基本概念(4)(4)危險度評價危險度評價 危險度評價是在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。 。編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價l危險度評價的構(gòu)成危害性認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評價接觸評定危險度特征分析。 編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (一一) )危害性認(rèn)定危害性認(rèn)定 目的是確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和

5、特點如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (一一) )危害性認(rèn)定危害性認(rèn)定 1 1危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù) (1)待評化學(xué)毒物的資料 (2)人群流行病學(xué)調(diào)查資料 (3)毒理學(xué)試驗資料 2 2危害性效應(yīng)的分類危害性效應(yīng)的分類 (1)有閾值效應(yīng) 化學(xué)物質(zhì)對于機(jī)體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，如引起生理生化過程的異常改變、病理組織學(xué)的變化等，只有達(dá)到某一劑量水平時才能發(fā)生，低于此劑量即檢測不到，屬于有閾值效應(yīng)，這樣的化學(xué)毒物應(yīng)按有閾值毒物進(jìn)行評價。 (2)無閾值效應(yīng)編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (二二) )劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價反

6、應(yīng)關(guān)系評價 其目的是在認(rèn)定待測物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)研究結(jié)果，闡明不同劑量水平的待測物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，進(jìn)行實驗動物與人群之間以及不同人群之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系的推導(dǎo)，確定合適的劑量-反應(yīng)曲線，并獲得特定接觸劑量下評價人群危險度的基準(zhǔn)值。編輯ppt1 1有閾值化學(xué)毒物的劑量有閾值化學(xué)毒物的劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價反應(yīng)關(guān)系評價 (1)(1)參考劑量參考劑量RfD為日平均接觸劑量的估計值。人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平待評物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險度可低至不能檢出的程度。編輯pp

7、t1 1有閾值化學(xué)毒物的劑量有閾值化學(xué)毒物的劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價反應(yīng)關(guān)系評價 (2)(2)不確定系數(shù)（不確定系數(shù)（ UF) UF) 或安全系數(shù)或安全系數(shù)(SF)(SF) 由于人對于多數(shù)化學(xué)毒物的毒性要比動物敏感，把從實驗動物得到的NOAEL或LOAEL縮小一定倍數(shù)來校正誤差，確保安全。這一縮小的倍數(shù)即為不確定系數(shù)(UF)或安全系數(shù)(SF)，又稱為外推系數(shù)或轉(zhuǎn)換系數(shù)。編輯ppt1 1有閾值化學(xué)毒物的劑量有閾值化學(xué)毒物的劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價反應(yīng)關(guān)系評價 (3)確定RfD時需要考慮的問題 應(yīng)首先對人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動物實驗結(jié)果進(jìn)行分析，明確劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL或LOAEL，然

8、后用NOAEL或LOAEL除以不確定系數(shù)UF。 UF又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)(UFs)和修正系數(shù)(MF)兩部分。計算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF編輯ppt影響UFs的數(shù)值 從一般人群推導(dǎo)到敏感亞群或敏感個體的不確定性，取10倍系數(shù) 從實驗動物資料外推到人的不確定性，取10倍系數(shù)。 從亞慢性毒性試驗資料推導(dǎo)慢性毒性試驗結(jié)果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)。 當(dāng)以LOAELLOAEL替代NOAENOAEL計算RfDRfD時，最大可取10倍系數(shù)。 當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整(如受試物種太少，缺乏生殖毒性資料等)，最大可取10倍系數(shù)。編輯ppt編輯ppt三、危險度管理三、危險度管

9、理 對于那些毒性較高，易于造成環(huán)境污染和危害人體健康，又并非工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必需(如有替代品)的化學(xué)毒物，可認(rèn)為弊大于利，禁止其繼續(xù)使用。 而對于另一些化學(xué)毒物，如鉛、汞、錳等重金屬，雖然對于人體可能造成一定的危害，但由于是重要的工業(yè)原料，在國民經(jīng)濟(jì)建設(shè)中具有多種用途，可以產(chǎn)生很大的社會和經(jīng)濟(jì)效益，又沒有其它適宜的物質(zhì)可以取代，經(jīng)過綜合分析之后可認(rèn)為利大于弊，可以繼續(xù)使用，但必須建立相應(yīng)的控制和管理措施，使其對環(huán)境與健康的危害低于可接受的危險度水平。編輯ppt第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義20世紀(jì)以來，隨著工業(yè)科技特別是化學(xué)工業(yè)的迅猛發(fā)展，人類在日常生活和生產(chǎn)中接觸和使用的新化學(xué)品與日俱增

10、。 目前已知的人類可能接觸或銷售的500萬種化學(xué)物質(zhì)中，進(jìn)行了化學(xué)品毒性登記的只有10萬余種，每年在以1000種的速度不斷涌現(xiàn)。 我國生產(chǎn)的化學(xué)品約為4000多種。編輯ppt第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義 一、基本概念一、基本概念 毒理學(xué)安全性評價是通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。編輯ppt第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義 二、安全性評價程序的概況及意義二、安全性評價程序的概況及意義 為了保證人類的健康、生態(tài)系統(tǒng)的平衡和良好的環(huán)境質(zhì)量。編輯ppt第二節(jié) 毒理

11、學(xué)安全性評價的概念及其意義1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)食品安全性毒理學(xué)評價程序1991年12月頒發(fā)了農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序。 1984年9月20日中華人民共和國藥品管理法，1988年衛(wèi)生部頒布新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則 1987年5月28日國家標(biāo)準(zhǔn)化妝品安全性評價程序和方法 1993年5月發(fā)布了食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法(試行) 1987年國務(wù)院發(fā)布化學(xué)危險品安全管理條例編輯ppt編輯ppt第三節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則 在毒理學(xué)安全性評價時，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序，不同的

12、化學(xué)物質(zhì)所選擇的程序不同，一般根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的種類和用途來選擇國家標(biāo)準(zhǔn)、部委和各級政府發(fā)布的法規(guī)、規(guī)定和行業(yè)規(guī)范中相應(yīng)的程序。編輯ppt第三節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則 一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗。 凡屬我國首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項目進(jìn)行測試，特別是對其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機(jī)會較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個階段的試驗。編輯ppt第三節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則一、毒理學(xué)安全

13、性評價程序的選用原則 對于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和致突變試驗進(jìn)行核對，如實驗結(jié)果與國外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實驗，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評價。 如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實驗結(jié)果與國外資料或產(chǎn)品不相同，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗。編輯ppt第三節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 二、試驗前的準(zhǔn)備工作二、試驗前的準(zhǔn)備工作 ( (一一) ) 收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料 (1)1)化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) (2)(2)組成成分和雜質(zhì)組成成分和雜質(zhì) (3)(3)理化性質(zhì)理化性質(zhì) (

14、4)(4)化學(xué)物的定量分析方法化學(xué)物的定量分析方法 (5)(5)原料和中間體原料和中間體 ( (二二) )了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況 ( (三三) ) 選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗 ( (四四) )選擇實驗動物的要求選擇實驗動物的要求編輯ppt第三節(jié) 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 常用的安全性評價的毒理學(xué)項目常用的安全性評價的毒理學(xué)項目 編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目 ( (一一) ) 第一階段第一階段( (急性毒性試驗急性毒性試驗) ) 了解受試化學(xué)物的急性毒作用強(qiáng)度、性質(zhì)和可

15、能的靶器官，為急性毒性定級、進(jìn)一步試驗的劑量設(shè)計和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。 (1)(1)急性毒性試驗急性毒性試驗 (2)(2)動物皮膚、黏膜試驗動物皮膚、黏膜試驗 (3)(3)吸入刺激閾濃度試驗吸入刺激閾濃度試驗編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目 ( (二二) )第二階段第二階段( (亞急性毒性試驗和致突變試驗亞急性毒性試驗和致突變試驗) ) 了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機(jī)體健康可能造成的潛了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗設(shè)計提供依據(jù)，并且初

16、步評價受試化學(xué)性毒性試驗設(shè)計提供依據(jù)，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性。物是否存在致突變性或潛在的致癌性。 (1)30d(1)30d亞急性毒性試驗或亞急性毒性試驗或20d20d蓄積試驗蓄積試驗 (2)(2)致突變試驗致突變試驗 原核細(xì)胞基因突變試驗原核細(xì)胞基因突變試驗 真核細(xì)胞染色體畸變試驗：真核細(xì)胞染色體畸變試驗：編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目 ( (三三) )第三階段第三階段( (亞慢性毒性試驗和代謝試驗亞慢性毒性試驗和代謝試驗) ) (1)(1)亞慢性毒性試驗包括亞慢性毒性試驗包括90d90d亞慢性毒性試驗和致亞慢性毒性

17、試驗和致畸試驗、繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察，畸試驗、繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察，也可根據(jù)受試化學(xué)物的性質(zhì)進(jìn)行其中某一項試驗。也可根據(jù)受試化學(xué)物的性質(zhì)進(jìn)行其中某一項試驗。 (2)(2)代謝試驗代謝試驗( (毒物動力學(xué)實驗毒物動力學(xué)實驗) ) 了解化學(xué)物在體內(nèi)了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。器官和組織中的分布。編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目 ( (四四) )第四階段第四階段( (慢性毒性試驗和致癌試驗慢性毒性試驗和致癌試驗) ) 預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的

18、毒作用，尤其是進(jìn)行性預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。 本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，這些試驗本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，這些試驗所需時間周期長，可以考慮二者結(jié)合進(jìn)行。所需時間周期長，可以考慮二者結(jié)合進(jìn)行。 編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目 ( (五五) )人群接觸資料人群接觸資料 人群資料是受試化學(xué)物對人體毒作用和致癌危險人群資料是受試化學(xué)物對人體毒作用和致癌危險性最直接、可靠的證據(jù)，在化學(xué)安全性評價中具性最直接、可靠的證據(jù)，在化學(xué)安全性評價中具有決定性作用。有決定性作用。 這些資料的來源除了皮膚刺激試驗的數(shù)據(jù)來自于這些資料的來源除了皮膚刺激試驗的數(shù)據(jù)來自于志愿者外，中毒事故的調(diào)查與記載可提供人體中志愿者外，中毒事故的調(diào)查與記載可提供人體中毒劑量和效應(yīng)的材料，而人群流行病學(xué)更是再評毒劑量和效應(yīng)的材料，而人群流行病學(xué)更是再評價的寶貴資料。價的寶貴資料。 需注意的是應(yīng)將因素分