1、編輯ppt第十一章第十一章 食品安全性毒理學評價食品安全性毒理學評價和危險度評價和危險度評價編輯ppt教學目標 熟悉：熟悉：安全性評價的基本內容；安全性評價的基本內容；危險度評價的基本過程。危險度評價的基本過程。 掌握（概念）：掌握（概念）：安全性、危險性、可接受危險度、實際安安全性、危險性、可接受危險度、實際安全劑量、毒理學安全性評價、危險度評價全劑量、毒理學安全性評價、危險度評價編輯ppt本章主要內容 第一節第一節 毒理學安全性評價的概念和毒理學安全性評價的概念和 發展進程發展進程 第二節第二節 毒理學安全性評價程序毒理學安全性評價程序 第三節第三節 食品安全性的風險評價食品安全性的風險評

2、價編輯ppt安全性評價目的安全性評價目的 食品是否可安全食用。食品是否可安全食用。 食品添加劑食品添加劑 新資源食品新資源食品 轉基因食品轉基因食品 食品容器、包裝材料食品容器、包裝材料 新化學品越來越多新化學品越來越多編輯ppt第一節第一節 毒理學安全性評價的概念及毒理學安全性評價的概念及發展進程發展進程 一、基本概念一、基本概念 二、安全性評價程序的發展進程二、安全性評價程序的發展進程 三、食品安全性評價及意義三、食品安全性評價及意義 四、風險分析在食品安全性評價中的四、風險分析在食品安全性評價中的 應用應用編輯ppt一、基本概念一、基本概念 (1)(1)毒性與危險性毒性與危險性 毒性毒性

3、指化學物質造成機體損害的固有能力。 危險性危險性(risk)(risk)即危險度即危險度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、引起疾病甚至導致死亡的預期概率。編輯ppt一、基本概念一、基本概念(2)(2)安全性安全性 危險度和安全性都屬于統計學概念。 危險度指化學毒物在一定條件下造成機體損害的概率； 安全性指化學毒物在特定條件下不引起機體出現損害效應的概率。 安全性只能是相對的，絕對安全或危險度為零的情況是不存在的。編輯ppt一、基本概念一、基本概念 (3)(3)可接受的危險度與實際安全劑量可接受的危險度與實際安全劑量 可接受的危險度是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承

4、受的危險度。表15-1 美國社會可能引起死亡危險度增加10-6倍的某些活動。編輯ppt一、基本概念一、基本概念(4)(4)危險度評價危險度評價 危險度評價是在綜合分析人群流行病學觀察、毒理學試驗、環境監測和健康監護等多方面研究資料的基礎上，對化學毒物損害人類健康的潛在能力進行定性和定量的評估，以判斷損害可能發生的概率和嚴重程度。 。編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價l危險度評價的構成危害性認定劑量-反應關系評價接觸評定危險度特征分析。 編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (一一) )危害性認定危害性認定 目的是確定待評化學毒物在一定條件下與機體接觸后，能否產生損害效應；效應的性質和

5、特點如何；化學毒物與損害效應之間有無因果關系。編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (一一) )危害性認定危害性認定 1 1危害性認定的科學依據危害性認定的科學依據 (1)待評化學毒物的資料 (2)人群流行病學調查資料 (3)毒理學試驗資料 2 2危害性效應的分類危害性效應的分類 (1)有閾值效應 化學物質對于機體產生的一般毒效應，如引起生理生化過程的異常改變、病理組織學的變化等，只有達到某一劑量水平時才能發生，低于此劑量即檢測不到，屬于有閾值效應，這樣的化學毒物應按有閾值毒物進行評價。 (2)無閾值效應編輯ppt二、危險度評價二、危險度評價 ( (二二) )劑量劑量- -反應關系評價反

6、應關系評價 其目的是在認定待測物質具有危害性的基礎上，依據人群流行病學調查資料和毒理學研究結果，闡明不同劑量水平的待測物質與接觸群體中出現的最為敏感的關鍵的有害效應發生率之間的定量關系，進行實驗動物與人群之間以及不同人群之間的劑量-反應關系的推導，確定合適的劑量-反應曲線，并獲得特定接觸劑量下評價人群危險度的基準值。編輯ppt1 1有閾值化學毒物的劑量有閾值化學毒物的劑量- -反應關系評價反應關系評價 (1)(1)參考劑量參考劑量RfD為日平均接觸劑量的估計值。人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平待評物質的條件下，預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。編輯pp

7、t1 1有閾值化學毒物的劑量有閾值化學毒物的劑量- -反應關系評價反應關系評價 (2)(2)不確定系數（不確定系數（ UF) UF) 或安全系數或安全系數(SF)(SF) 由于人對于多數化學毒物的毒性要比動物敏感，把從實驗動物得到的NOAEL或LOAEL縮小一定倍數來校正誤差，確保安全。這一縮小的倍數即為不確定系數(UF)或安全系數(SF)，又稱為外推系數或轉換系數。編輯ppt1 1有閾值化學毒物的劑量有閾值化學毒物的劑量- -反應關系評價反應關系評價 (3)確定RfD時需要考慮的問題 應首先對人群流行病學調查資料與毒理學動物實驗結果進行分析，明確劑量-反應關系，確定NOAEL或LOAEL，然

8、后用NOAEL或LOAEL除以不確定系數UF。 UF又可分為標準化不確定系數(UFs)和修正系數(MF)兩部分。計算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF編輯ppt影響UFs的數值 從一般人群推導到敏感亞群或敏感個體的不確定性，取10倍系數 從實驗動物資料外推到人的不確定性，取10倍系數。 從亞慢性毒性試驗資料推導慢性毒性試驗結果的不確定性，最大可取10倍系數。 當以LOAELLOAEL替代NOAENOAEL計算RfDRfD時，最大可取10倍系數。 當用于推導的資料庫不完整(如受試物種太少，缺乏生殖毒性資料等)，最大可取10倍系數。編輯ppt編輯ppt三、危險度管理三、危險度管

9、理 對于那些毒性較高，易于造成環境污染和危害人體健康，又并非工農業生產所必需(如有替代品)的化學毒物，可認為弊大于利，禁止其繼續使用。 而對于另一些化學毒物，如鉛、汞、錳等重金屬，雖然對于人體可能造成一定的危害，但由于是重要的工業原料，在國民經濟建設中具有多種用途，可以產生很大的社會和經濟效益，又沒有其它適宜的物質可以取代，經過綜合分析之后可認為利大于弊，可以繼續使用，但必須建立相應的控制和管理措施，使其對環境與健康的危害低于可接受的危險度水平。編輯ppt第二節 毒理學安全性評價的概念及其意義20世紀以來，隨著工業科技特別是化學工業的迅猛發展，人類在日常生活和生產中接觸和使用的新化學品與日俱增

10、。 目前已知的人類可能接觸或銷售的500萬種化學物質中，進行了化學品毒性登記的只有10萬余種，每年在以1000種的速度不斷涌現。 我國生產的化學品約為4000多種。編輯ppt第二節 毒理學安全性評價的概念及其意義 一、基本概念一、基本概念 毒理學安全性評價是通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質的毒性及潛在的危害，決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度的減小其危害作用、保護人民身體健康的目的。編輯ppt第二節 毒理學安全性評價的概念及其意義 二、安全性評價程序的概況及意義二、安全性評價程序的概況及意義 為了保證人類的健康、生態系統的平衡和良好的環境質量。編輯ppt第二節 毒理

11、學安全性評價的概念及其意義1994年8月10日批準通過中華人民共和國國家標準食品安全性毒理學評價程序1991年12月頒發了農藥安全性毒理學評價程序。 1984年9月20日中華人民共和國藥品管理法，1988年衛生部頒布新藥(西藥)毒理學研究指導原則 1987年5月28日國家標準化妝品安全性評價程序和方法 1993年5月發布了食品功能毒理學評價程序和檢驗方法(試行) 1987年國務院發布化學危險品安全管理條例編輯ppt編輯ppt第三節 毒理學安全性評價程序的內容 一、毒理學安全性評價程序的選用原則一、毒理學安全性評價程序的選用原則 在毒理學安全性評價時，需根據受試物質的種類來選擇相應的程序，不同的

12、化學物質所選擇的程序不同，一般根據化學物質的種類和用途來選擇國家標準、部委和各級政府發布的法規、規定和行業規范中相應的程序。編輯ppt第三節 毒理學安全性評價程序的內容 一、毒理學安全性評價程序的選用原則一、毒理學安全性評價程序的選用原則 一般來說，投產之前或登記、銷售之前，必須進行第一、二階段的試驗。 凡屬我國首創的化學物質一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關項目進行測試，特別是對其中產量較大、使用面廣、接觸機會較多或化學結構提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進行全部四個階段的試驗。編輯ppt第三節 毒理學安全性評價程序的內容 一、毒理學安全性評價程序的選用原則一、毒理學安全

13、性評價程序的選用原則 對于有一定毒性資料的仿制品，若生產單位能證明其產品的理化性質、純度、雜質成分及含量均與國外原產品相似，并經一項急性毒性試驗和致突變試驗進行核對，如實驗結果與國外產品或文獻資料一致，一般不再繼續進行實驗，可參考國外有關資料或規定進行評價。 如產品質量或毒理學實驗結果與國外資料或產品不相同，必須進行第一、二階段的試驗。編輯ppt第三節 毒理學安全性評價程序的內容 二、試驗前的準備工作二、試驗前的準備工作 ( (一一) ) 收集化學物質有關的基本資料收集化學物質有關的基本資料 (1)1)化學結構化學結構 (2)(2)組成成分和雜質組成成分和雜質 (3)(3)理化性質理化性質 (

14、4)(4)化學物的定量分析方法化學物的定量分析方法 (5)(5)原料和中間體原料和中間體 ( (二二) )了解化學物質的使用情況了解化學物質的使用情況 ( (三三) ) 選用人類實際接觸和應用的產品形式進行試驗選用人類實際接觸和應用的產品形式進行試驗 ( (四四) )選擇實驗動物的要求選擇實驗動物的要求編輯ppt第三節 毒理學安全性評價程序的內容 常用的安全性評價的毒理學項目常用的安全性評價的毒理學項目 編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學項目三、不同階段安全性評價的毒理學項目 ( (一一) ) 第一階段第一階段( (急性毒性試驗急性毒性試驗) ) 了解受試化學物的急性毒作用強度、性質和可

15、能的靶器官，為急性毒性定級、進一步試驗的劑量設計和毒性判定指標的選擇提供依據。 (1)(1)急性毒性試驗急性毒性試驗 (2)(2)動物皮膚、黏膜試驗動物皮膚、黏膜試驗 (3)(3)吸入刺激閾濃度試驗吸入刺激閾濃度試驗編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學項目三、不同階段安全性評價的毒理學項目 ( (二二) )第二階段第二階段( (亞急性毒性試驗和致突變試驗亞急性毒性試驗和致突變試驗) ) 了解多次重復接觸化學物對機體健康可能造成的潛了解多次重復接觸化學物對機體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗設計提供依據，并且初

16、步評價受試化學性毒性試驗設計提供依據，并且初步評價受試化學物是否存在致突變性或潛在的致癌性。物是否存在致突變性或潛在的致癌性。 (1)30d(1)30d亞急性毒性試驗或亞急性毒性試驗或20d20d蓄積試驗蓄積試驗 (2)(2)致突變試驗致突變試驗 原核細胞基因突變試驗原核細胞基因突變試驗 真核細胞染色體畸變試驗：真核細胞染色體畸變試驗：編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學項目三、不同階段安全性評價的毒理學項目 ( (三三) )第三階段第三階段( (亞慢性毒性試驗和代謝試驗亞慢性毒性試驗和代謝試驗) ) (1)(1)亞慢性毒性試驗包括亞慢性毒性試驗包括90d90d亞慢性毒性試驗和致亞慢性毒性

17、試驗和致畸試驗、繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察，畸試驗、繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察，也可根據受試化學物的性質進行其中某一項試驗。也可根據受試化學物的性質進行其中某一項試驗。 (2)(2)代謝試驗代謝試驗( (毒物動力學實驗毒物動力學實驗) ) 了解化學物在體內了解化學物在體內的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。器官和組織中的分布。編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學項目三、不同階段安全性評價的毒理學項目 ( (四四) )第四階段第四階段( (慢性毒性試驗和致癌試驗慢性毒性試驗和致癌試驗) ) 預測長期接觸可能出現的

18、毒作用，尤其是進行性預測長期接觸可能出現的毒作用，尤其是進行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無作用劑量和判斷化學物能否應用于實際提供依據。作用劑量和判斷化學物能否應用于實際提供依據。 本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，這些試驗本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，這些試驗所需時間周期長，可以考慮二者結合進行。所需時間周期長，可以考慮二者結合進行。 編輯ppt三、不同階段安全性評價的毒理學項目三、不同階段安全性評價的毒理學項目 ( (五五) )人群接觸資料人群接觸資料 人群資料是受試化學物對人體毒作用和致癌危險人群資料是受試化學物對人體毒作用和致癌危險性最直接、可靠的證據，在化學安全性評價中具性最直接、可靠的證據，在化學安全性評價中具有決定性作用。有決定性作用。 這些資料的來源除了皮膚刺激試驗的數據來自于這些資料的來源除了皮膚刺激試驗的數據來自于志愿者外，中毒事故的調查與記載可提供人體中志愿者外，中毒事故的調查與記載可提供人體中毒劑量和效應的材料，而人群流行病學更是再評毒劑量和效應的材料，而人群流行病學更是再評價的寶貴資料。價的寶貴資料。 需注意的是應將因素分