1、聚乙二醇干擾素藥理學(xué)與藥代動力學(xué)湖南省人民醫(yī)院藥學(xué)部黃艾平 主任藥師 1抗菌藥抗菌藥PK/PDPK/PD理論的產(chǎn)生背景理論的產(chǎn)生背景 近十多年來，人們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥近十多年來，人們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥物按照物按照NCCLSNCCLS藥敏試驗的分界點來判斷藥敏試驗的分界點來判斷藥敏試驗結(jié)果，常藥敏試驗結(jié)果，常常與藥代動力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符。常與藥代動力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符。 這一發(fā)現(xiàn)引起了實驗和臨床抗感染專家的重視，他們這一發(fā)現(xiàn)引起了實驗和臨床抗感染專家的重視，他們努力探索，希望在藥代動力學(xué)努力探索，希望在藥代動力學(xué)(PK)(PK)和藥效動力學(xué)和藥效動

2、力學(xué)(PD)(PD)模型模型的基礎(chǔ)上，將臨床轉(zhuǎn)歸，致病菌是否清除以及藥敏試驗結(jié)的基礎(chǔ)上，將臨床轉(zhuǎn)歸，致病菌是否清除以及藥敏試驗結(jié)果結(jié)合起來，以建立一個全新的方法來指導(dǎo)臨床用藥。果結(jié)合起來，以建立一個全新的方法來指導(dǎo)臨床用藥。 在專家學(xué)者們的努力下，這一研究工作取得了許多卓在專家學(xué)者們的努力下，這一研究工作取得了許多卓著的成就和發(fā)現(xiàn)，一個著的成就和發(fā)現(xiàn)，一個全新的抗菌藥全新的抗菌藥PKPKPDPD理論理論呈現(xiàn)在我呈現(xiàn)在我們的面前。們的面前。2 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個方面結(jié)合在研

3、究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過濃度的時間過程程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。 藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD) 研究藥物的作用機(jī)制以及藥物研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果濃度與藥物效果、藥物、藥物毒性的關(guān)系。毒性的關(guān)系。抗菌藥臨床藥理學(xué)的研究范疇 對于抗菌藥物而言，對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥學(xué)的核心問題，這是抗菌藥

4、學(xué)的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來。將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來。3抗菌藥臨床藥理學(xué)的研究范疇 a干擾素：1957發(fā)現(xiàn)感染細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核產(chǎn)生的干擾病毒復(fù)制的一組多活性的蛋白質(zhì)（作用弱，重現(xiàn)性差，可能作用于早期）； 1967發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生的具有吞噬殺滅宿主細(xì)胞的一類活性物質(zhì)； 1978發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞相鄰的正常細(xì)胞產(chǎn)生的具有阻止病毒侵入，作用于細(xì)胞膜的跨膜糖蛋白；4干擾素干擾素 干擾素：1986發(fā)現(xiàn)由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生具

5、有免疫調(diào)節(jié)作用；5 IFN- 又稱型干擾素或干擾素：1998發(fā)現(xiàn)主要由活化的Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。其生物學(xué)功能主要是免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)多種抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC-I/II分子，活化單核、巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)起溶菌活性及分泌IL-1,6,8，TNF-a等。IFN-還能活化中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞合成的粘附分子，促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育和抑制TH2細(xì)胞活化與增殖，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體類型向調(diào)理素方向轉(zhuǎn)變(加速感染細(xì)胞壞死加速感染細(xì)胞壞死)）。678慢性丙型肝炎患者對干擾素治療的病毒學(xué)應(yīng)答反應(yīng)過程IFN抗病毒機(jī)制：1。產(chǎn)生抗病毒蛋白，誘導(dǎo)抗病毒；2。上調(diào)MHC的表達(dá)，被特異性CTL殺傷。相

6、對應(yīng)HCV-RNA下降也分為兩期:在第一期誘導(dǎo)期干擾素通過抑制HCV的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而導(dǎo)致循環(huán)血液中的早期病毒清除。此外，游離病毒的降解也發(fā)生在IFN應(yīng)答者的誘導(dǎo)階段的早期。這一階段對IFN的治療應(yīng)答是劑量依賴型的。 這一階段是病毒水平下降最快的.第二階段，也就是維持階段，大概始于開始治療后14到28天，持續(xù)于整個治療期間。在這一階段，免疫系統(tǒng)開始清除HCV感染的細(xì)胞。IFN持續(xù)治療的目的就是要清除HCV感染細(xì)胞，這一作用依賴于療程的長短。普通干擾素普通干擾素40 kDa-分枝狀長鏈分枝狀長鏈干擾素干擾素910聚乙二醇化改善了干擾素的藥理學(xué)特性聚乙二醇化改善了干擾素的藥理學(xué)特性 聚乙二醇化（PEG

7、）的蛋白1： 延長血漿半衰期 降低清除率 降低免疫原性 聚乙二醇化蛋白的特征依賴1,2： PEG部分的結(jié)構(gòu)（例：大小，分支，結(jié)合鍵的強(qiáng)度） 結(jié)合位點1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets11普通干擾素代謝快、半衰期短，因此需要一周3次注射。嚴(yán)重影響了治療的實施，并且有效性也很有限。提高普通干擾素的劑量對藥代學(xué)特征沒有明顯的改善，還是需要每周3次給藥。對干擾素實施聚乙二醇化的目的是優(yōu)化藥代動力學(xué)特征，降低其從體內(nèi)清除的速率，減緩代

8、謝速度，保持其在體內(nèi)的活性。pegIFN alfa 2a的藥代動力學(xué)曲線：到達(dá)有效濃度的速度更快，更長時間維持有效濃度。它的穩(wěn)定血藥濃度可以維持1整周，谷峰比更低，峰濃度相關(guān)的副反應(yīng)也更少。 12兩種聚乙二醇干擾素：兩種聚乙二醇干擾素：pegIFN a-2a vs pegIFN a-2b 兩種兩種聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素的區(qū)別的區(qū)別pegIFN a-2b (12KD)pegIFN a-2a (40KD)干擾素干擾素 a-2b干擾素 a-2aPEG 結(jié)構(gòu)小的, 線性的 12KD PEG大的, 分枝狀的 40KD PEG位置異構(gòu)體146結(jié)合鍵不穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯鍵 穩(wěn)定的酰胺鍵141516普通

9、干擾素和兩代聚乙二醇干擾素： 藥物動力學(xué)特征PEGASYS的分布容積更小 （分布容積越低，藥物越集中于脈管系統(tǒng)/充盈良好的器官，如肝腎。這樣1.越有利于藥物從血液/肝臟中清除病毒;2.血液容量的個體差異小，不需要依據(jù)體制調(diào)整劑量）更低的清除率，更長的半衰期，藥物作用越持久；峰谷比低，藥物血漿濃度越穩(wěn)定17多次注射后平均濃度時間曲線左邊的圖表示了使用PEG-Intron 0.5, 1.0, 及1.5 g/kg 每周1次注射的平均濃度時間曲線。血漿藥物濃度波動明顯。在用藥后84、148和160小時無法檢測到血漿中的PEG-Intron ，這提示生物利用度不夠，在下一劑用藥前藥物的抗病毒活性下降。右

10、邊的圖表示了使用PEGASYS 180 g每周1次注射后的平均濃度時間曲線。一次用藥所維持的濃度足以在7天的用藥間歇期提供持續(xù)的抗病毒作用。6-8week18小分子PEG干擾素?zé)o法在一周內(nèi)持續(xù)抑制HCV RNA-不穩(wěn)定，谷峰比大，下一次給藥前的時間里無法有效抑制病毒 19PEGASYS (聚乙二醇 - 2a 干擾素 40KD) 無需因體重而改變劑量PEGASYS (聚乙二醇干擾素 alfa-2a 40KD) 分布容積有限，主要分布于血液和組織間液而不是組織中。其分布容積小 (8 12 L).2PEGASYS 的療效與安全性也不隨患者的體重不同而改變。20聚乙二醇干擾素：劑量與給藥PEG-Int

11、ron (聚乙二醇干擾素 alfa-2b 12KD)為白色凍干粉末，溶于2-ml瓶子內(nèi)供皮下注射用。由于體重對表觀清除率以及活性有統(tǒng)計學(xué)上的顯著影響，因而需要根據(jù)患者的體重作出劑量調(diào)整。3PEG-Intron 單一用藥的推薦劑量為1.0 g/kg/周，要按體重進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)與RBV聯(lián)合用藥時，推薦劑量為1.5 g/kg/周。RBV的推薦劑量為800mg/d，分兩次給藥。1 pegIFN alfa 2a：固定劑量給藥180ug/week, 聯(lián)合用藥時利巴韋林劑量（G1 1000-1200，G2/3 800mg/day）, 為穩(wěn)定的水溶液制劑，可供直接注射。21PEG附著與降解除了增加藥物的穩(wěn)定

12、性外，PEG分子為高度水溶性，能加強(qiáng)溶解性差的藥物的生物利用度。1,2聚乙二醇干擾素 alfa-2b 12KD的PEG分子在注射后很快從INF分子上斷裂, 因此在體內(nèi)只能起到類似于普通干擾素的作用，而后IFN通過腎臟排泄。2 而聚乙二醇化 alfa-2a 40KD的PEG分子不容易與IFN分離, 需要在肝臟等器官中經(jīng)過非特異性蛋白酶代謝后，才能通過腎臟和膽道排泄，因此比alpha 2b的半衰期更長，清除更慢。3因為2a需要經(jīng)過一個代謝的過程才能排泄，并且是部分通過腎臟排泄，2b是直接并且更加迅速的通過腎臟排泄，在肌苷清除率50的患者中，就需要調(diào)整2b的劑量，2a僅在肌苷清除率20ml/min的

13、患者中需要調(diào)整劑量22干擾素常見不良反應(yīng)干擾素常見不良反應(yīng)l IFN a的不良反應(yīng) “流感樣”癥候群l 骨髓抑制l 精神異常l 甲狀腺疾病l 食欲減退l 體重減輕、腹瀉l 皮疹l 脫發(fā)l 注射部位無菌性炎癥等2324 【藥理毒理：干擾素作用機(jī)制】 聚乙二醇干擾素-2a（以下稱本品）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素-2a（以下稱普通干擾素）結(jié)合形成的長效干擾素。干擾素可與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，包括抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。本品具有非聚乙二醇結(jié)合的-干擾素（普通干擾素）的體外抗病毒和抗增殖活性。 2

14、5聚乙二醇干擾素-2a 派羅欣適應(yīng)癥派羅欣適應(yīng)癥1.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎本品適用于治療成人慢性乙型肝炎。患者不能處于肝病失代償期，慢性乙型肝炎必須經(jīng)過血清標(biāo)志物（轉(zhuǎn)氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）確診。通常也需獲取組織學(xué)證據(jù)。 2.慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品適用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者。患者必須無肝臟失代償表現(xiàn)，慢性丙型肝炎須經(jīng)血清標(biāo)記物確證（抗HCV抗體和HCV RNA）。通常診斷要經(jīng)組織學(xué)確證。治療本病時本品最好與利巴韋林聯(lián)合使用。在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以采用本品單藥治療。尚未對轉(zhuǎn)氨酶正常的患者進(jìn)行本品單藥治療的研究。 規(guī)格: 180ug/0.5ml/

15、支 135ug/0.5ml/支2627 【用法用量】 1.標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量1.1 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎用于慢性乙型肝炎患者時本品的推薦劑量為每次180g，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他劑量和療程尚未進(jìn)行充分的研究。281.2 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎本品單藥或與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用時的推薦劑量為每次180g，每周1次，腹部或大腿皮下注射。聯(lián)合治療時同時口服利巴韋林。與本品聯(lián)合治療的利巴韋林的劑量取決于病毒的基因型：基因型2或3型劑量為每日口服800mg；基因型1型劑量為根據(jù)體重每日口服1000-1200mg（見表10）。利巴韋林應(yīng)在進(jìn)餐時服用。慢性丙型肝炎的治療療程：與利巴韋林聯(lián)

16、合治療慢性丙型肝炎的療程決定于病毒基因型。HCV基因型1型不論病毒載量如何均應(yīng)治療48周，HCV基因型2/3型不論病毒載量如何應(yīng)治療24周（見表1）。29 不論病毒基因型如何，本品單藥治療的推薦療程為48周。30 【禁忌】 對活性成分、-干擾素或本品的任何賦型劑過敏自身免疫性慢性肝炎嚴(yán)重肝功能障礙或失代償性肝硬化新生兒和3歲以下兒童，因為本產(chǎn)品含有苯甲醇有嚴(yán)重心臟疾病史，包括6個月內(nèi)有不穩(wěn)定或未控制的心臟病（見【注意事項】）有嚴(yán)重的精神疾病或嚴(yán)重的精神疾病史，主要是抑郁妊娠和哺乳當(dāng)本品和利巴韋林聯(lián)合使用時，請同時參閱利巴韋林說明書中的【禁忌】部分。31 【藥物過量】 已有連續(xù)每天給藥的報告，最少為連續(xù)已有連續(xù)每天給藥的報告，最少為連續(xù)2天每日注天每日注射本品一次（而不是間隔一周注射），最大為連射本品一次（而不是間隔一周注射），最大為連續(xù)一周每天注射、總劑量達(dá)續(xù)一周每天注射、總劑量達(dá)1260g/周。這些患者周。這些患者未出現(xiàn)特殊的或嚴(yán)重的不良事件而必須中斷治療未出現(xiàn)特殊的或嚴(yán)重的不良事件而必須中斷治療。已分別進(jìn)行了使用。已分別進(jìn)行了使用540g/周和周和630g/周治療腎周