1、慢性阻塞性肺病肺外表現(xiàn)的研究進展【關鍵詞】 慢性阻塞性肺病; 肺外表現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病 (Chronic 0bstructive Pulmonary Disease，COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的可預防、可治療的慢性氣道炎癥性疾病1。2006版慢性阻塞性肺病全球創(chuàng)議(GOLD)首次在強調COPD肺部病變特點的同時也著重指出其不是單純的一種肺臟疾病，而是具有顯著的肺外表現(xiàn) (Extrapulmonary Effects，肺外效應)，包括心血管事件發(fā)生風險增高、骨骼肌耗損、骨質疏松、抑郁和焦慮、營養(yǎng)不良和體質量指數(shù)下降等。肺外表現(xiàn)與患者疾病嚴重性相關，對其進行全面深入的認識，有助于

2、更加全面評估COPD患者的病情并提供更佳的治療,改善癥狀和預后。本文就COPD的肺外表現(xiàn)及主要發(fā)生機制的研究進行綜述。1 心血管事件發(fā)生風險增高COPD患者較非COPD者心血管疾病發(fā)生風險增加 23倍。Sabit等發(fā)現(xiàn)COPD患者較健康者動脈硬化發(fā)生率增高，且重度患者較輕-中度患者動脈硬化程度更嚴重2。COPD患者主動脈硬化程度與氣道阻力嚴重程度相關;主動脈脈搏波傳導速度(PWV)加快及其全身炎癥反應與PWV的相關性，均表明COPD患者可過早出現(xiàn)年齡相關的血管改變。近年的研究認為COPD可能是缺血性心臟病和心源性猝死的重要危險因素，發(fā)生機制尚未完全明確，可能與氣流受限、缺氧、全身炎癥反應與氧化

3、應激、血管內皮功能減退、彈性蛋白的生成和降解失衡、治療藥物使用可能有關。1.1 氣流受限:肺功能受損不僅使COPD患者心血管事件發(fā)生風險升高，而且使心血管疾病進展、惡化速度顯著加快。第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)均是反映COPD患者氣流受限程度，評估其肺功能受損情況的常用指標。大量研究證實， FEV1是預測COPD患者發(fā)生心血管疾病的危險因素，也是預測其心血管疾病死亡率的獨立指標。FEV1每下降10 %，發(fā)生冠心病死亡事件增加約28 %，非致命冠脈事件則增加20 %。另外， FEV1/FVC也是COPD患者發(fā)生冠心病事件的獨立危險因素，比

4、FEV1更具體地衡量氣流受限程度。1.2 缺氧:缺氧使COPD全身炎癥反應和氧化應激增加，細胞粘附分子表達上調，可引起血流動力學變化。缺氧誘導血脂異常使脂質過氧化增加，標志著氧化應激發(fā)生3。缺氧也可影響腎臟血液循環(huán)，使腎血流量減少和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，導致周圍血管收縮和氧化應激增加。1.3 全身炎癥反應:全身炎癥反應促使充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常發(fā)生風險提高4，可能是COPD患者動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的機制。最新的研究顯示，全身炎癥反應可能對心臟病發(fā)作的預測發(fā)揮重要作用，也可能是發(fā)揮關鍵作用的導火線，使血管內膽固醇和脂質沉著物的不穩(wěn)定性增加，容易剝離脫落，堵塞血管，最終導

5、致心臟病發(fā)作5。Mills等發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白(CRP)的濃度和增幅與主動脈PWV有關，因此，全身炎癥反應可能使COPD患者動脈硬化的發(fā)生增加6，并促使COPD患者繼發(fā)心血管疾病風險提高，這種理論為新的治療干預措施即通過“靶向治療”直接或間接減少肺部炎癥，達到降低心血管疾病發(fā)生風險的目的提供依據(jù)7。有間接證據(jù)已經(jīng)表明，通過治療COPD患者全身或肺內局部炎癥可以降低其心血管疾病的發(fā)病率或死亡率，但尚無臨床試驗證實。1.4 血管內皮功能:血管內皮細胞凋亡和再生維持平衡可能對動脈粥樣硬化的進展程度和速度發(fā)揮決定性作用。COPD患者肺臟及全身血管內皮均存在不同程度的功能障礙。COPD缺氧使血管內皮損傷，

6、內皮素生成增多，導致血管收縮，加重心臟負擔。血管內皮細胞損傷促使巨噬細胞異常聚集和脂質過度沉積，同時內皮細胞不斷受損及繼發(fā)功能異常使內皮損傷后修復障礙，是促使動脈粥樣硬化斑塊形成始動因素和必要條件。血管內皮細胞功能障礙使COPD患者血管通透性增加、平滑肌增生，單核細胞遷移、脂質沉積和炎癥細胞因子激活，導致不可逆的動脈硬化粥樣斑塊形成。血管受損使機體反應性促使骨髓或其他組織釋放內皮祖細胞，遷移、聚集于損傷部位發(fā)揮修復作用，恢復內皮功能。COPD患者循環(huán)中內皮祖細胞數(shù)量減少可預測未來心血管事件發(fā)生8。目前研究認為COPD患者全身血管循環(huán)內皮祖細胞數(shù)量均降低9，但矛盾的是，其在肺血管的數(shù)量卻是增加的

7、10，具體機制尚不明確。1.5 彈性蛋白的生成和降解失衡:COPD肺氣腫嚴重程度與支氣管動脈硬化程度相關，是獨立于年齡、性別和吸煙年限的因素。動脈尤其是大動脈彈性蛋白分解、膠原生成增加使COPD患者動脈硬化的發(fā)生增加。COPD患者肺臟彈性蛋白分解導致肺泡支撐結構減少，肺順應性下降，膠原生成增生，肺氣腫進一步加重11。此外，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)與肺氣腫的發(fā)生有關，增加動脈硬化發(fā)生風險12。Lee等發(fā)現(xiàn)COPD和肺氣腫患者的B淋巴細胞、T淋巴細胞均對彈性蛋白反應增強，同時循環(huán)中彈性蛋白抗體生成增加，彈性蛋白的生成與降解失衡，從而加重肺氣腫13。1.6 治療藥物:目前沒有任何證據(jù)表明，支

8、氣管擴張劑包括2受體激動劑和抗膽堿藥或茶堿對COPD患者的全身炎癥反應治療的同時對其心血管疾病發(fā)生風險的提高有任何影響。吸入性糖皮質激素(ICS)沒有顯著降低COPD患者發(fā)生急性心肌梗死的風險。2 骨骼肌耗損(SMW)不同時期及嚴重程度的COPD患者均存在不同程度的SMW，說明SMW是COPD的重要特征。SMW具有骨骼肌重量減輕、剩余骨骼肌功能障礙兩大特征。骨骼肌重量減輕主要與骨骼肌細胞線粒體功能異常、收縮蛋白減少，或與肺內氣體交換異常使骨骼肌功能發(fā)揮所需的外環(huán)境發(fā)生變化如缺氧、酸中毒或二氧化碳潴留有關。SMW明顯限制患者的運動耐力和降低生活質量。大多數(shù)COPD患者腿部肌肉發(fā)生疲勞是促使其最終

9、停止體力活動的真正原因。Mador等認為大部分COPD患者參加極量運動后，參與運動的肌肉均可發(fā)生收縮疲勞，表明其骨骼肌肌力減退，運動耐力下降。COPD患者肌肉活檢也證實骨骼肌纖維中抗疲勞的I型肌纖維減少，而極易疲勞的型肌纖維增加，兩者比例失調使骨骼肌容易發(fā)生疲勞。COPD患者外周肌肉功能異常還與全身炎癥反應有關。COPD患者骨骼肌中細胞色素氧化酶活性增強，參與異常的骨骼肌消耗。持續(xù)存在全身炎癥反應和氧化應激直接誘導骨骼肌細胞凋亡，而外周組織炎癥細胞的激活、異常聚集，釋放大量活性氧和單線態(tài)氧，進一步加劇全身炎癥反應和增加肌細胞凋亡，形成惡性循環(huán)。此外，COPD患者骨骼肌功能與體內性激素水平下降有

10、關。目前研究認為，骨骼肌耗損(SMW)主要與全身炎癥反應和氧化應激、低氧血癥、酸中毒、合成代謝的激素減少、性激素水平下降、廢用性萎縮、糖皮質激素應用等有關14,15。3 骨質疏松COPD患者合并骨質疏松發(fā)生率高達36%60%。GOLD指出，期COPD患者中75%出現(xiàn)骨量減少，1015%的輕中度患者可出現(xiàn)骨量減少。COPD患者易發(fā)生骨質疏松與缺氧和營養(yǎng)不良、運動能力下降、吸煙、骨血液循環(huán)障礙、糖皮質激素使用、全身炎癥反應等可能有關。3.1 缺氧與營養(yǎng)不良:COPD患者的肺功能指標與營養(yǎng)狀態(tài)是影響其骨密度的相關因素。COPD患者骨密度顯著減少與FEV1/FVC正相關。缺氧使COPD患者成骨細胞活性

11、減弱，骨鈣含量減少，骨密度下降。COPD患者長期缺氧、胃腸淤血，加上納差、進食減少，營養(yǎng)攝取和吸收不足，機體處于負氮平衡，骨細胞功能障礙和膠原合成減少，同時胃腸道淤血也影響鈣吸收，加速骨質疏松的發(fā)生。3.2 戶外活動能力下降:運動減少是COPD患者骨量丟失的最主要原因。COPD患者存在不同程度的肺功能減退，活動受限，戶外活動明顯減少，骨骼機械應力下降，成骨細胞活性降低;日光照射少，內源性維生素D合成不足，加上胃腸淤血引起的鈣吸收障礙，最終導致骨密度降低，骨量丟失加重。3.3 吸煙:COPD患者骨密度降低程度與煙堿吸入量呈正相關。煙堿可直接或間接刺激破骨細胞，加速骨吸收，同時激活堿性磷酸酶，使骨

12、的吸收和生成失衡。煙草中尼古丁、氰化物等毒性物質科抑制胃腸道吸收鈣，且干擾成骨細胞的功能，使成骨減少，破骨增加，導致骨質疏松16。3.4 骨骼血循環(huán)障礙:COPD患者的骨骼存在血液循環(huán)障礙，動脈供血減少或靜脈淤血及血管外滲出增加可能使破骨細胞活性增強，破骨增加，引起骨質疏松。3.5 糖皮質激素使用:老年COPD患者長期使用糖皮質激素可誘發(fā)和加重老年性骨質疏松，發(fā)生骨折或骨壞死。接受ICS治療的COPD患者骨密度較未吸入激素者均顯著減少，但近期使用ICS不增加骨折風險。使用糖皮質激素引起股骨頭壞死，可能與骨髓內血流循環(huán)障礙使骨細胞缺血壞死、重建和修復困難及在血管內皮損傷基礎上血小板增多繼發(fā)的動脈

13、栓塞有關。長期、全身應用糖皮質激素的COPD患者合并真菌感染并不少見，使用氟康唑抗真菌治療降低了性激素水平，可導致骨密度降低。此外，全身使用糖皮質激素不僅使維生素 D代謝紊亂，降低維生素 D活性，間接抑制腸道吸收鈣，而且可直接促使腎小管排鈣，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，刺激破骨細胞活性增強，抑制成骨細胞活性，骨吸收增加，骨生成減少，引起骨量減少或骨質疏松。3.6 全身炎癥反應:COPD患者血液中白細胞介素-l5(IL-15)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等促破骨細胞活性因子增多，而胰島素樣生長因子-I(IGF-I)等促成骨細胞活性因子減少，使骨的吸收與生成失衡，從而導致骨質疏松。4 抑郁和焦慮CO

14、PD患者存在不同程度的心理紊亂，最主要的是抑郁或焦慮。約50%的COPD患者同時存在抑郁、焦慮。這主要與疾病的反復發(fā)作和遷延不愈、疾病困擾、肺功能每況愈下、營養(yǎng)不良和體重下降等諸多因素使患者的勞動力、生活自理能力喪失、長期居家靜養(yǎng)，社交活動明顯減少，同時診療費用不斷增加，家庭經(jīng)濟地位下降有關。另外，抑郁、焦慮也與肺疾病的全身性特征有關。但也有研究認為COPD患者存在不同程度的抑郁和(或) 焦慮可能僅僅是疾病的生理學反應，也可能與全身炎癥反應有關，因為TNF-a或一氧化氮(NO)等細胞因子在抑郁的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。此外，一些常用的治療藥物如2-受體激動劑、茶堿、喹諾酮類抗生素、大劑量糖皮質

15、激素也可誘發(fā)或加重抑郁、焦慮障礙。5 其他肺外效應除此以外，COPD尚存在其他肺外效應。如COPD患者神經(jīng)系統(tǒng)存在異常，自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，尤其在低體重患者表現(xiàn)得更明顯。自主神經(jīng)反射被慢性缺氧及全身炎癥反應激活后，可引起心律不穩(wěn)定，導致心律失常。此外，COPD患者貧血總患病率與慢性心衰患者接近。前者是23.1%17，后者是23.3%。Rodríguez研究還發(fā)現(xiàn)，COPD患者可能容易患胃食管反流病(GERD)。GERD患者發(fā)生COPD的相對風險為1.17，而COPD患者發(fā)生GERD的相對風險為1.46。認為GERD與COPD常常并存，且COPD患者尤其容易發(fā)生GERD，而GERD患

16、者發(fā)生COPD的傾向性并不太明顯，但是一旦患COPD，可能會加重GERD的病情18。二者之間存在關聯(lián)的機制尚不太明確。6 結 論COPD不僅僅是一個單純的肺部疾病，而是具有廣泛的肺外效應的全身性疾病。因此，對COPD患者的病情進行全面的臨床評估，不僅需要考慮其肺部疾病的嚴重程度，還需考慮到COPD肺外表現(xiàn)的影響。同時，在臨床處理COPD的過程中，也應當同步處理COPD的肺外效應。COPD的肺外表現(xiàn)對各種肺外組織和全身各個系統(tǒng)均產生極其廣泛的影響，目前對其發(fā)生機制尚不太明確，也缺乏特異的治療方法，但充分認識COPD是一個全身性疾病的概念，對 COPD肺外效應進行全面研究和探索可以加快對新的治療方

17、法、治療策略的研究進展，為COPD患者提供更好更全面的治療，改善預后，提高生活質量。【參考文獻】1 Brines R，Thome M，Clinical consen. SUS on COPDJ.RespirMed：COPD Update，2O07，3(2)：4248.2 Sabit R,Bolton CE ,Edwards PH，et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary diseaseJ. Am Respir Crit Care Med，2007，175:1259-1265.3 Sav

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27、管疾病的一種標志物）風險增高相關，而與年齡、性別、吸煙狀態(tài)和膽固醇水平等因素無關。 根據(jù)一項以人群為基礎的前瞻性隊列研究的結果，慢性阻塞性肺病（COPD）與腦微出血（腦內小血管疾病的一種標志物）風險增高相關，而與年齡、性別、吸煙狀態(tài)和膽固醇水平等因素無關。 “抑郁癥、體位不穩(wěn)定性、認知和功能受損是已知的腦內小血管疾病的后果，同時也是慢性阻塞性肺病患者中常見的肺外表現(xiàn)，”比利時Ghent大學醫(yī)院的Lies Lahousse醫(yī)生及其同事說，“但尚不清楚慢性阻塞性肺病是否與腦內小血管疾病的發(fā)生相關。” 該研究納入了參加鹿特丹掃描研究的165例慢性阻塞性肺病患者和645例非慢性阻塞性肺病患者。鹿特丹掃

28、描研究是一項以人群為基礎的隊列研究，使用MRI評估年齡相關的腦變化。 結果顯示，即使在校正年齡、性別、吸煙狀態(tài)、動脈粥樣硬化性大血管病變、抗血栓劑的使用、總膽固醇、甘油三酯和血清肌酐之后，慢性阻塞性肺病患者的腦微出血患病率仍顯著高于肺功能正常患者比值比（OR），1.7;95%置信區(qū)間（CI）：1.152.47;P=0.007）。根據(jù)在線發(fā)表于7月19日的美國呼吸與重癥醫(yī)學雜志上的這篇文章的數(shù)據(jù)，慢性阻塞性肺病患者深部或小腦天幕下微出血的患病率也增加2倍以上（OR,3.3;95%CI:1.975.53;P<0.001）。 對基線時無微出血的患者進行的縱向分析顯示，在中位數(shù)為3.42年的時間段內，慢性阻塞性肺病可獨立預測深部或小腦天幕下微出血風險增加6倍（OR,7.1;95%CI:2.124.5;P=0.002）。 “我們的結果與之前的兩項橫斷面研究一致，顯示慢性阻塞性肺病患者腦白質病變體積顯著增加，這是腦內小血管疾病的另一標志物，并且已知與深部或小腦天幕下區(qū)域的微出血相關。”盡管慢性阻塞性肺病患者中微出血發(fā)生率增高與吸煙狀態(tài)無關，但研究者發(fā)現(xiàn)，在吸煙者中，腦微出血的患病率顯著增高。既往研究顯示，慢性阻塞性肺病患者動脈粥樣硬化性大血管病變患病率增高，在這項分析中也考慮了這一因素。 研究者認為，鑒于腦微出血可能造成認知和功能障礙，該研究結果有助于識