1、調脂策略實踐與探索調脂策略實踐與探索馬馬 依依 彤彤調脂策略實踐與探索馬依彤大大 綱綱調脂達標現狀調脂達標現狀1降低降低LDL-C為首要的調脂策略為首要的調脂策略2相關循證醫學評價相關循證醫學評價3其它調脂策略其它調脂策略4面臨問題探討和展望面臨問題探討和展望5調脂策略實踐與探索馬依彤TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl無高血壓且其他無高血壓且其他 危險因素數危險因素數20%20%為冠心病等危癥。為冠心病等危癥。* * *急性冠脈綜合征、缺血性心血管病合并糖尿病為極高危。急性冠脈綜合征、缺血性心血管病合并糖尿病為極

2、高危。中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.調脂策略實踐與探索馬依彤危險等級危險等級TLC開始開始藥物治療開始藥物治療開始治療目標值治療目標值低危：10年危險性5%高于目標值TC6.99mmol/l(270mg/dl)LDL-C4.92mmol/l(190mg/dl)TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)中危：10年危險性5%-10%高于目標值TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)TC5.18mmol/l(200mg/dl)L

3、DL-C3.37mmol/l(130mg/dl)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10%-15%高于目標值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)極高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目標值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)TC3.11mmol/l(120mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中華心血管病雜志 20

4、07; 35: 390-413.血脂異常患者開始調脂治療的血脂異常患者開始調脂治療的TC和和LDL-C值及其目標值值及其目標值調脂策略實踐與探索馬依彤臨床實踐中與指南要求的差距臨床實踐中與指南要求的差距EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al. Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation

5、 2001大約一半人群接受大約一半人群接受降脂治療降脂治療需要進行降脂治需要進行降脂治療的目標人群療的目標人群不到一半的人達不到一半的人達到治療目標到治療目標調脂策略實踐與探索馬依彤中國患者中國患者“達標達標”現狀堪憂現狀堪憂第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素多中心協作研究.中華心血管雜志.2007;35:420-427LDL-CLDL-C達標率達標率% %n=137LDL-C160mg/dln=118LDL-C130mg/dln=153 LDL-C130mg/dl*n=361LDL-C100mg/dl#n=1325LDL-C70mg/dln=209485.4%78.0%61.4%30.5

6、%22.3%33.8%*基線LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl為達標目標值#基線LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%為達標目標值24%血脂異常患者依據血脂異常患者依據20042004年年ATPATP不同危險分層不同危險分層LDL-CLDL-C達標率達標率低危中危高危極高危所有患者中度高危調脂策略實踐與探索馬依彤大大 綱綱調脂達標現狀調脂達標現狀1降低降低LDL-C為首要的調脂策略為首要的調脂策略2相關循證醫學評價相關循證醫學評價3其它調脂策略其它調脂策略4面臨問題探討和展望面臨問題探討和展望5調脂策略實踐與探索馬依彤調脂首要策略調脂首要策略降低降低LDL

7、-C免疫免疫基因基因他汀類他汀類其他調其他調脂藥物脂藥物新型新型藥物藥物生活方式生活方式降低降低LDL-C循證醫學循證醫學試金石試金石調脂策略實踐與探索馬依彤降低降低LDL-C治療策略治療策略探索性治療探索性治療膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑飲食、運動飲食、運動基石藥物基石藥物他汀他汀貝特類、煙酸貝特類、煙酸等其他藥物等其他藥物新型調脂藥物治療新型調脂藥物治療免疫、基因治療免疫、基因治療調脂藥物調脂藥物生活方式改變生活方式改變調脂策略實踐與探索馬依彤治療性生活方式改變（治療性生活方式改變（TLC）基本要素）基本要素要素要素建議建議使使LDL-C增加的營養素增加的營養素飽和脂肪酸飽和脂肪酸*總

8、熱量的總熱量的7膳食膽固醇膳食膽固醇200mg/d能夠降低能夠降低LDL-C的膳食成分的膳食成分植物固醇植物固醇2g/d可溶性纖維素可溶性纖維素10-25g/d總熱量總熱量保持理想體重保持理想體重體力活動體力活動足夠中等強度鍛煉足夠中等強度鍛煉消耗熱量消耗熱量200kcal/d *反式脂肪酸也能升高LDL-C，不宜多攝入調脂策略實踐與探索馬依彤評估評估LDL對對TLC的效應的效應若若LDL未達標，未達標，考慮藥物治療考慮藥物治療開始代謝綜合癥開始代謝綜合癥的治療的治療強化減重治療強化減重治療增加體力活動增加體力活動開始生活開始生活方式治療方式治療檢查患者檢查患者TLC的依的依從性從性初診初診二

9、次二次就診就診N診視診視治療性生活方式改變（治療性生活方式改變（TLC）步驟）步驟3 3個月個月4 46 6月月調脂策略實踐與探索馬依彤LDL-C參與動脈粥樣硬化致心血管事件參與動脈粥樣硬化致心血管事件多種危險因素多種危險因素 內皮功能紊亂內皮功能紊亂( (炎癥的啟動因子炎癥的啟動因子) ) OX-LDL OX-LDL浸潤浸潤形成泡沫細胞形成泡沫細胞 ( (關鍵環節關鍵環節) ) 細胞因子、炎性介質、生物酶細胞因子、炎性介質、生物酶 及平滑肌細胞增值遷移及平滑肌細胞增值遷移動脈粥樣硬化斑塊動脈粥樣硬化斑塊 破裂破裂動脈粥樣硬化血栓動脈粥樣硬化血栓 心腦血管事件心腦血管事件 122313調脂策略

10、實踐與探索馬依彤CRP=C反應蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞單核細胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細胞巨噬細胞泡沫細胞泡沫細胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細胞平滑肌細胞CRP斑塊不穩定斑塊不穩定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內皮功能受損內皮功能受損LDL-C參與動脈粥樣硬化致心血管事件參與動脈粥樣硬化致心血管事件調脂策略實踐與探索馬依彤*可信限未報告可信限未報告95% CI， 14%-41%.95

11、% CI， 16%-37%.95% CI， 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321降低降低LDL-C可減少冠心病事件和總死亡率可減少冠心病事件和總死亡率-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C*腦卒中腦卒中心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率非致死性非致死性/ /致死性致死性冠心病冠心病總死亡總死亡平平均均改改變變調脂策略實踐與探索馬依彤ATP：CHD患者患者LDL-C達標值達標值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 19

12、93;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新更新ATP IATP III1993200119882004著眼于著眼于LDL-C水平，水平，未區分未區分CHD患患者者CHD患者，患者，LDL-C100mg/dL高危高危CHD患者，患者，如基線如基線LDL-C100mg/dL,可選擇使可選擇使LDL-C70mg/dL調脂策略實踐與探索馬依彤中國血脂指南指出：高危患者應強化中國血脂指南指出：高危患者應強化LDL-C治療治療治

13、療目標值治療目標值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)極高危極高危: : 1) 1)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 2)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+ +糖尿病糖尿病LDL-C100 (2.59)高危高危: : 1) 1) 冠心病或其等危癥冠心病或其等危癥 2) 102) 10年危險性年危險性10-15%10-15%LDL-C130 (3.37)中危中危: :（1010年危險性年危險性5%-10%5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危低危: :（1010年危險性年危險性5%5%）危險等級危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁調脂策略實踐

14、與探索馬依彤他汀類藥物作用機制他汀類藥物作用機制調脂策略實踐與探索馬依彤Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC， et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 降低降低LDL-C是他汀獲益的重要機制是他汀獲益的重要機制WOSCOPE-PI0510152025304S-PI4S-RXLIPID-PICARE-S-RXHPS-PIHPS-RXTNT-PI)CARE-PILIPID-S-PITNT-RX07090110130150170190210LDL Cholesterol

15、(mg/dl)心血管事件心血管事件(%)二級預防AFCAPS-PIAFCAPS-S-RXWOSCOPE-RX一級預防RX - Statin therapyPI- Placebo調脂策略實踐與探索馬依彤他汀類藥物局限性他汀類藥物局限性1高危患者高危患者高危患者高危患者u強化降脂達標率低，大劑量用藥存在潛在風險強化降脂達標率低，大劑量用藥存在潛在風險u他汀增量的局限性與膽固醇逃逸現象他汀增量的局限性與膽固醇逃逸現象u高危患者合并癥多，服用藥物多高危患者合并癥多，服用藥物多ACS伴發伴發EH、DM吸煙、肥胖吸煙、肥胖高高LDL-C低低HDL-C高齡、家族史高齡、家族史調脂策略實踐與探索馬依彤他汀類藥

16、物應用局限他汀類藥物應用局限2他汀他汀6規則規則80 mg Statin 102040LDL-C下降下降 (%)-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀初始劑量能使LDL-C降低20%30%，而劑量倍增僅能使LDL-C再額外降低約6%調脂策略實踐與探索馬依彤其他調脂藥物治療：兼有降其他調脂藥物治療：兼有降LDL-C作用作用高膽固醇血癥高膽固醇血癥植物型調脂藥，可降低植物型調脂藥，可降低LDL-C、TC，升高，升高HDL-C；降低降低LDL脂質過氧化敏感性和抗血小板聚集脂質過氧化敏感性和抗血小板聚集高脂血癥高脂血癥,其降甘油三酯

17、其降甘油三酯及混合型高脂血癥作用及混合型高脂血癥作用較膽固醇作用明顯較膽固醇作用明顯混合型高血脂癥，高甘油三酯癥，混合型高血脂癥，高甘油三酯癥，低高密度脂蛋白血癥低高密度脂蛋白血癥及高血漿脂蛋白（及高血漿脂蛋白（a）血癥）血癥樹脂類（膽酸螯合劑）樹脂類（膽酸螯合劑）脂質抗氧化劑脂質抗氧化劑普羅布考普羅布考煙酸煙酸貝特類藥物貝特類藥物FH (家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥) FCH (家族性混合性高脂血癥家族性混合性高脂血癥)多廿烷醇多廿烷醇policosanol調脂策略實踐與探索馬依彤免疫治療免疫治療抗動脈粥樣硬化疫苗抗動脈粥樣硬化疫苗v針對動脈粥樣硬化發生過程中脂質沉積相針對動脈粥樣硬

18、化發生過程中脂質沉積相關免疫反應為靶點進行干預。關免疫反應為靶點進行干預。1Nilsson J,et al. Curr Opin Investig Durg, 2006,7:815-819.2Tsouli SG,et al.Angiology,2006,57:615-622.被認為參與疾病過程的動被認為參與疾病過程的動脈血管內預先存在的免疫脈血管內預先存在的免疫反應反應作用于促進動脈粥樣硬化作用于促進動脈粥樣硬化的內源性蛋白（的內源性蛋白（CETP）氧化型氧化型LDL相關疫苗相關疫苗正方正方1外源性抗外源性抗LDL抗體明顯抑制動脈粥樣硬化抗體明顯抑制動脈粥樣硬化反方反方2抗抗LDL抗體對頸動脈

19、斑塊患者抗體對頸動脈斑塊患者IMT無影響無影響CETP疫苗疫苗調脂策略實踐與探索馬依彤LDL-C基因組研究基因組研究尋找新的治療靶點尋找新的治療靶點v家系研究表明血漿家系研究表明血漿LDL-C的遺傳度約的遺傳度約40 1 。v最近確認了參與血漿最近確認了參與血漿LDL-C及其他脂質和脂蛋及其他脂質和脂蛋白有關的單核苷酸多態性（白有關的單核苷酸多態性（SNP） 2-3。v染色體染色體1P13.3區的一個區的一個SNP與心肌梗死降低與心肌梗死降低20有關有關2 ， 而該降低程度遠大于根據而該降低程度遠大于根據LDL-C降低降低水平所預計的程度。水平所預計的程度。v終生處于較低終生處于較低LDL-C

20、水平對于冠狀動脈疾病的水平對于冠狀動脈疾病的預防勝于晚年時同等程度的預防勝于晚年時同等程度的LDL-C降低所能預降低所能預防的程度防的程度4。1Pilia G,et al. Plos Genet, 2006,2:e132.2Willer CJ,et al.Net Genet,2008,40:189-197.3Sandhu MS,et al. Lenet, 2008,371:483-491.4Cohen JC,et al.N Engl J Med,2006,354:1264-1272.調脂策略實踐與探索馬依彤新型調脂藥物新型調脂藥物膽固醇吸收抑制劑（依折麥布膽固醇吸收抑制劑（依折麥布 ）作用靶點

21、作用靶點u通過選擇性抑制膽固醇通過選擇性抑制膽固醇在腸道中的吸收而發揮降在腸道中的吸收而發揮降脂作用，他汀與膽固醇吸脂作用，他汀與膽固醇吸收抑制劑聯用具有阻止膽收抑制劑聯用具有阻止膽固醇合成與吸收的雙重作固醇合成與吸收的雙重作用，從而具有協同降用，從而具有協同降LDL-C水平的作用。水平的作用。u其最近相關其最近相關ENHANCE研究、研究、SEAS研究爭論較研究爭論較多。多。調脂策略實踐與探索馬依彤大大 綱綱調脂達標現狀調脂達標現狀1降低降低LDL-C為首要的調脂策略為首要的調脂策略2相關循證醫學評價相關循證醫學評價3其它調脂策略其它調脂策略4面臨問題探討和展望面臨問題探討和展望5調脂策略實

22、踐與探索馬依彤調脂策略的基石藥物調脂策略的基石藥物他汀的循證醫學回顧他汀的循證醫學回顧 針對特定的高危患者群，使他汀應用范圍針對特定的高危患者群，使他汀應用范圍更廣泛更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照不僅僅與安慰劑對照 與常規治療或活性藥物對照與常規治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發生率亡率和心血管事件發生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT L

23、LT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現代治療的穩定型冠心病患者，證實在已接受現代治療的穩定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用證實了他汀在卒中二級預防的作用2007ARMYDA證實了他汀在心血管介入圍手術期的作用證實了他汀在心血管介入圍手術期的作用調脂策略實踐與探索馬依彤他汀的他汀的2008年循證醫學年循證醫學vENHANCE研究研究 “LDL-C假說假說”受到質疑受到質疑 Vs “他汀的調脂外作用他汀的調脂外作用

24、”vJUPITER研究研究 “健康人健康人”也可從他汀治療中獲益也可從他汀治療中獲益vDECREASE研究研究 調脂外作用減少心血管不良事件的有利證據調脂外作用減少心血管不良事件的有利證據調脂策略實踐與探索馬依彤依折麥布依折麥布 ENHANCE研究研究辛伐他汀辛伐他汀 80 mg隨隨機機024Months36912151821隨機前階段隨機前階段家族性高膽固醇血癥患者家族性高膽固醇血癥患者:LDL-c 210 mg/dL 篩選篩選登記導入登記導入安慰劑導入安慰劑導入洗脫期洗脫期Weeks-6-10 to -7依折麥布依折麥布 10 mg-辛伐他汀辛伐他汀 80 mgIMT assessment

25、Adapted from ACC 2008.調脂策略實踐與探索馬依彤Months基線基線LDL-C水平及治療后下降百分比水平及治療后下降百分比辛伐他汀辛伐他汀依折麥布依折麥布+辛伐他汀辛伐他汀-4006121824-50-60-700-10-20-3010基于基線下降基于基線下降P0.01-16.5 % incremental reductionAdapted from ACC 2008.調脂策略實踐與探索馬依彤主要終點：治療主要終點：治療24月后頸動脈月后頸動脈IMT平均變化平均變化平均平均cIMT (mm)辛伐他汀辛伐他汀依折麥布辛伐他汀依折麥布辛伐他汀61218240.600.700.7

26、50.800.65MonthsP=0.29Adapted from ACC 2008.調脂策略實踐與探索馬依彤解讀解讀ENHANCE研究研究受試者受試者研究終點研究終點研究前用藥研究前用藥LDL降低降低幅度幅度較小樣本的較小樣本的較難治療的較難治療的家族性高膽家族性高膽固醇血癥患固醇血癥患者者患者頸動脈患者頸動脈IMT基線較基線較之前陽性結之前陽性結論研究的基論研究的基線低線低IMT是否能是否能代表動脈粥代表動脈粥樣硬化進展樣硬化進展 雖然兩組雖然兩組LDL-C顯著顯著下降，但是下降，但是遠沒達到之遠沒達到之前研究可延前研究可延緩或逆轉斑緩或逆轉斑塊時的低水塊時的低水平平研究中研究中81患者在

27、此前患者在此前10-20年接受年接受了他汀、樹了他汀、樹脂、依折麥脂、依折麥布或這些藥布或這些藥物聯合強化物聯合強化治療治療 調脂策略實踐與探索馬依彤JUPITER研究：研究設計研究：研究設計脂質CRP耐受性脂質CRP耐受性HbA1C安慰劑安慰劑導入導入162430413最終3-4年6個月隨訪:周數:隨機化脂質CRP耐受性20mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(n7,500)安慰劑安慰劑 (n7,500)導入/合格無無 CAD 史史男性男性 50 歲歲女性女性60 歲歲LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠狀動脈疾病LDL-C=低密度脂蛋白CRP=C反應蛋白HbA1C=糖化血

28、紅蛋白超過10萬病人中篩檢出1.5萬調脂策略實踐與探索馬依彤JUPITER研究：研究終點研究：研究終點v一級終點一級終點 至第一次發生主要心血管事件（心血管死亡，猝中，至第一次發生主要心血管事件（心血管死亡，猝中，心肌梗死，不穩定性心絞痛，或動脈血管成形術）心肌梗死，不穩定性心絞痛，或動脈血管成形術）的時間的時間v二級終點二級終點 療效療效 （發生糖尿病，靜脈血栓事件，骨折）（發生糖尿病，靜脈血栓事件，骨折） 安全性安全性 （總死亡率（總死亡率 非心血管事件死亡率，不良事非心血管事件死亡率，不良事件）件）調脂策略實踐與探索馬依彤JUPITER研究結果研究結果v LDL-C水平較低，但水平較低，

29、但CRP水平較高，無明確心血管事件史水平較高，無明確心血管事件史的患者中，長期服用瑞舒伐他汀的患者中，長期服用瑞舒伐他汀20mg與安慰劑相比對降與安慰劑相比對降低主要心血管事件的作用。低主要心血管事件的作用。v 在動脈粥樣硬化的發病過程中，在動脈粥樣硬化的發病過程中，LDL-C和炎癥反應均是重和炎癥反應均是重要的參與因素。抗炎治療為今后動脈粥樣硬化性疾病防治要的參與因素。抗炎治療為今后動脈粥樣硬化性疾病防治提供了新途徑。提供了新途徑。v 對超敏對超敏C反應蛋白（反應蛋白（hsCRP）升高而血脂正常的貌似健康）升高而血脂正常的貌似健康人群，他汀治療可有效降低主要心血管事件風險的獲益源人群，他汀治

30、療可有效降低主要心血管事件風險的獲益源自降低自降低LDL-C和減輕炎癥。和減輕炎癥。2008年年3月月29日根據獨立的數據監查委員會和日根據獨立的數據監查委員會和JUPITER監督委員會共同給出的監督委員會共同給出的建議書，建議書，JUPITER研究宣布提前終止，因為有確切證據表明，與安慰劑組相比，研究宣布提前終止，因為有確切證據表明，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀可減少病人的發病率和降低死亡率瑞舒伐他汀可減少病人的發病率和降低死亡率調脂策略實踐與探索馬依彤DECRESE研究研究v該研究納入該研究納入497例非心臟血管手術患者，在圍手例非心臟血管手術患者，在圍手術期隨即接受氟伐他汀術期隨即接受氟伐

31、他汀80mg/d或安慰劑，術前中或安慰劑，術前中位數使用位數使用37天，術后繼續使用天，術后繼續使用30天。天。v結果顯示，氟伐他汀組心血管事件發生率明顯降結果顯示，氟伐他汀組心血管事件發生率明顯降低，且術后心臟并發癥的高發期由低，且術后心臟并發癥的高發期由10天縮短為天縮短為5天，每天，每19例患者應用氟伐他汀，即可減少例患者應用氟伐他汀，即可減少1例患例患者發生心血管死亡或心肌梗死。者發生心血管死亡或心肌梗死。v其原因可能歸結為氟伐他汀改善內皮功能，抗其原因可能歸結為氟伐他汀改善內皮功能，抗LDL氧化和防止冠狀動脈痙攣作用。氧化和防止冠狀動脈痙攣作用。調脂策略實踐與探索馬依彤DECRESE

32、研究結果研究結果調脂策略實踐與探索馬依彤大大 綱綱調脂達標現狀調脂達標現狀1降低降低LDL-C為首要的調脂策略為首要的調脂策略2相關循證醫學評價相關循證醫學評價3其它調脂策略其它調脂策略4面臨問題探討和展望面臨問題探討和展望5調脂策略實踐與探索馬依彤降降TG其他其他升高升高HDL-C降低降低LDL-C（首要）（首要）其他調脂策略其他調脂策略調脂策略實踐與探索馬依彤Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80; Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.內皮細胞內皮細胞管腔管腔氧化修飾氧化修飾LDL

33、內膜內膜HDL促經膽固醇外流促經膽固醇外流泡沫泡沫細胞細胞HDL-C在動脈粥樣硬化形成中的作用在動脈粥樣硬化形成中的作用調脂策略實踐與探索馬依彤Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B；Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A90AHDL-C (mg/dL)Total-C/HDL-C ratioHDL-C與冠心病發病危險率的關系與冠心病發病危險率的關系調脂策略實踐與探索馬依彤膽固醇酯轉運蛋白抑制劑膽固醇酯轉運蛋白抑制劑升高升高HDL-Cv 膽固醇酯轉運蛋白膽固醇酯轉運蛋白（CETP）是膽固醇逆轉）是膽固醇逆轉運（運（RCT）過程中

34、的關鍵）過程中的關鍵酶之一。酶之一。v 大規模前瞻性觀察研究表大規模前瞻性觀察研究表明，明，CETP與心血管危險與心血管危險性存在正相關，提示性存在正相關，提示CETP是心血管病的一個是心血管病的一個危險因素。危險因素。v CETP抑制劑相關藥物抑制劑相關藥物Torcetrapib的的ILLUMINATE臨床終點研臨床終點研究雖使雖然顯著升高究雖使雖然顯著升高HDL-C （5070），降低），降低LDL-C（1520），），但主要終點事件風險未降但主要終點事件風險未降反增。反增。Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22作用靶點作用靶點調脂

35、策略實踐與探索馬依彤ILLUMINATE研究設計研究設計4-6周阿托伐他汀周阿托伐他汀導入期，導入期，LDL-C降至降至100mg/dL (2.6mmol/L)Torcetrapib + 阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀計劃隨訪4.5年入選患者特征入選患者特征人數人數主要終點主要終點v 男性或絕經后女性男性或絕經后女性v符合他汀治療標準符合他汀治療標準v任意任意HDL-C水平水平vCHD或等危癥（或等危癥（2型型DM）v15,067v來自來自7個國家個國家v主要心血管事件主要心血管事件冠心病死亡、非致死冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、不穩性心梗、卒中、不穩定心絞痛住院定心絞痛住院Bar

36、ter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22Torcetrapib臨床終點研究臨床終點研究調脂策略實踐與探索馬依彤Torcetrapib主要終點事件風險未降反增主要終點事件風險未降反增1009896949290090180270360450540630720810未發生事件的患者比例未發生事件的患者比例(%)Hazard Ratio 1.25P=0.001阿托伐他汀阿托伐他汀 事件數事件數: 373Torcetrapib/阿托伐他汀阿托伐他汀 事件數：事件數：464隨機分組后時間（天）隨機分組后時間（天）Barter, PJ, et al. N E

37、ngl J Med 2007;357:2109-2225%調脂策略實踐與探索馬依彤ILLUMINATE研究提前終止研究提前終止雖然顯著升高雖然顯著升高HDL-C （5070），降低），降低LDL-C（1520），但主要終點事件風險未降反增），但主要終點事件風險未降反增所有心血管所有心血管死亡增加死亡增加40所有非心所有非心血管死亡血管死亡增加增加100調脂策略實踐與探索馬依彤解讀解讀ILLUMINATE研究研究 相關研究相關研究高血壓高血壓增加死亡率增加死亡率HDL無功無功RADIANCE,ILLUSTRATE相關相關研究研究雖顯著升高雖顯著升高HDL-C，但，但未影響動脈未影響動脈粥樣硬化進

38、粥樣硬化進程程RAS系統影系統影響響增強抗炎反增強抗炎反應應Torcetrapib與與HDL-C結結合后，形成合后，形成無功能復合無功能復合物，干擾其物，干擾其作用作用脫靶效應？脫靶效應？藥物分子藥物分子Off-target effect調脂策略實踐與探索馬依彤新型膽固醇酯轉運蛋白抑制劑新型膽固醇酯轉運蛋白抑制劑 AnacetrapibAnacetrapib劑量依賴劑量依賴性提高性提高HDL-C，降低降低LDL-CI期臨床試驗：期臨床試驗：對血壓影響對血壓影響很小，有望克很小，有望克服服Torcetrapib的缺點的缺點與與Torcetrapib結構類型相似結構類型相似有待大規模臨床試驗驗證有

39、待大規模臨床試驗驗證Krishna R et al. Lancet 2007; 370:1907-1914. 調脂策略實踐與探索馬依彤高甘油三脂血癥（高甘油三脂血癥（HTG）致動脈粥樣硬化機制）致動脈粥樣硬化機制增加富含膽固醇增加富含膽固醇的的VLDL殘體殘體HTGMiller M,Eur Heart J.1998,19(Suppl H):H18-H22.小而密的小而密的LDL-C促凝作用促凝作用低低HDL-C乳糜微粒殘體增多乳糜微粒殘體增多調脂策略實踐與探索馬依彤調脂策略實踐與探索馬依彤苯扎貝特心肌梗死預防研究（苯扎貝特心肌梗死預防研究（BIP）v研究對象研究對象 3090例冠心病患者例冠心

40、病患者（OMI或或SAP）v隨訪時間隨訪時間 平均平均6.2年年v觀察終點觀察終點 致死或非致死性心肌致死或非致死性心肌梗死或猝死梗死或猝死Circulation.2000,102:21-27.調脂策略實踐與探索馬依彤調脂策略實踐與探索馬依彤調脂策略實踐與探索馬依彤大大 綱綱調脂達標現狀調脂達標現狀1降低降低LDL-C為首要的調脂策略為首要的調脂策略2相關循證醫學評價相關循證醫學評價3其它調脂策略其它調脂策略4面臨問題探討和展望面臨問題探討和展望5調脂策略實踐與探索馬依彤冠心病調脂策略面臨問題探討冠心病調脂策略面臨問題探討問題2問題3問題1u提高調脂達標率提高調脂達標率的策略最終目的是的策略最

41、終目的是降低心血管不良事降低心血管不良事件發生。逆轉斑塊件發生。逆轉斑塊是是“硬指標硬指標”。u逆轉斑塊的相關逆轉斑塊的相關循證研究循證研究u目前他汀類藥物目前他汀類藥物降低不良心血管事降低不良心血管事件，不光通過降低件，不光通過降低LDL-C實現，還包實現，還包括其他抗炎、抗血括其他抗炎、抗血栓形成和抗氧化作栓形成和抗氧化作用。為此新型藥物用。為此新型藥物的作用有待進一步的作用有待進一步發掘和改進。發掘和改進。u冠心病患者極低冠心病患者極低LDL-C是否安全。是否安全。u透視藥物的安全透視藥物的安全性。性。調脂策略實踐與探索馬依彤問題問題1：他汀與冠脈粥樣硬化進展：他汀與冠脈粥樣硬化進展QC

42、A研究研究:LDL-C降低降低30-40%可延緩進展，但未阻斷或逆轉進展可延緩進展，但未阻斷或逆轉進展00.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLAC IREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLAC ILDL-C reduction, %Progression (MLD decrease), mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyne CM. 調脂策略實踐與探索馬依彤逆轉斑塊：目前臨床研究終點指標的熱點逆轉斑塊：目前臨床研究終點指標的熱點v冠狀動脈粥樣硬化是一種慢性持續進展性冠狀動脈粥樣硬化是一種慢性持續進展性病變，目前認為有效阻止或逆轉病變發展病變，目前認為有效阻止或逆轉病變發展是降低冠心病的發病率和死亡率的最有效是降低冠心病的發病率和死亡率的最有效途徑。途徑。v強效降脂不但能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化強效降脂不但能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展，并且能夠使其病變發生逆轉。的進展，并且能夠使其病變發生逆轉。v目前多項大型臨床研究均采用目前多項大型臨床研究均采用IVUS、血管、血管內鏡、內鏡、頸動脈頸動脈IMT超聲、冠脈造影超聲、冠脈造影QCA分分析等評