1、乙型肝炎肝衰竭治療進展中山大學附屬第三醫院感染科中山大學附屬第三醫院感染科徐啟桓徐啟桓第一頁，共35頁。肝衰竭的分型肝衰竭的分型急性肝衰竭急性肝衰竭 起病急起病急,2 ,2 周內出現周內出現度以上肝性腦病度以上肝性腦病 為特征的肝衰竭臨床表現為特征的肝衰竭臨床表現亞急性肝衰竭亞急性肝衰竭 起病較急起病較急,15 ,15 日日26 26 周出現肝衰竭的臨周出現肝衰竭的臨 床表現床表現慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病根底上出現急性或亞急性在慢性肝病根底上出現急性或亞急性 肝功能失代償臨床表現肝功能失代償臨床表現慢性肝衰竭慢性肝衰竭 在肝硬化根底上出現慢性肝功能失代償在肝硬化根底上出現慢性肝

2、功能失代償 臨床表現臨床表現 第二頁，共35頁。肝功能衰竭的預后評估肝功能衰竭的預后評估 肝衰竭病情開展快病死率高達50-70% 預后評估意義：通過對患者的一些客觀臨床指標評分以判斷患者生存時機的大小，有利于肝移植的合理治療 評估分為：靜態檢驗指標：ALB、PT、TBIL 動態檢驗指標:吲哚菁綠ICG)清 除試驗 常用預后評估模型：CTP、KCH、MELD等，均有缺乏第三頁，共35頁。Kings College Criteria ( KCH )( KCH )標準標準: :目前應用最為廣泛的急性肝衰竭預后判斷模型目前應用最為廣泛的急性肝衰竭預后判斷模型對乙酰氨基酚引起：對乙酰氨基酚引起：pH 7

3、.3(pH 100 s+PT100 s+血肌酐血肌酐300mol/L+(300mol/L+(肝性腦病肝性腦病III/IV III/IV 級級) )非對乙酰氨基酚引起：非對乙酰氨基酚引起：PT 100 s ( INR 6. 5) (PT 100 s ( INR 6. 5) (不管肝性腦病等級不管肝性腦病等級) )或具有以下任意或具有以下任意3 3 項項: :未明原因未明原因ALF; ALF; 年齡年齡 10 40 40 歲；從黃疸出現到肝性腦病發生歲；從黃疸出現到肝性腦病發生 7d 7d；PT 50 s(INR 3.5); PT 50 s(INR 3.5); 血膽紅素血膽紅素 300mol/L

4、300mol/L第四頁，共35頁。Model for end-stage liver disease 根據根據CrCr、TBTB、 INR INR 來計算來計算, ,公式如下公式如下: :MELD MELD 分值分值= 3.78= 3.78lg(TBmg/dL)+ 11.2 lg(TBmg/dL)+ 11.2 lg (INR)+ 9.57lg (INR)+ 9.57lg(Crmg/dL)+ 6.4lg(Crmg/dL)+ 6.4病因病因(1(1或或0 0膽汁性或酒精性為膽汁性或酒精性為0 0，其他，其他為為1 1 MELD 35 MELD 35 分是判斷患者生存或死亡的最正確分界點分是判斷患者

5、生存或死亡的最正確分界點, ,靈敏度和特異度分別為靈敏度和特異度分別為86% 86% 和和75%75%第五頁，共35頁。乙肝肝衰竭的治療乙肝肝衰竭的治療尚無特效的治療方法，目前仍強調綜合治療1.根底支持治療 重癥監護;絕對臥床休息 高糖、低脂、清淡易消化的飲食 補充白蛋白、新穎血漿,或凝血因子 維持水電解質及酸堿平衡 注意消毒隔離,加強口腔護理,預防醫院感染第六頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療2.并發癥治療并發癥治療NoImage 肝性腦病肝性腦病 分為分為: :急性肝衰竭相關肝性腦病急性肝衰竭相關肝性腦病; ;門門- -體分流相關肝性腦病體分流相關肝性腦病; ;與肝硬化及門脈高壓和與肝

6、硬化及門脈高壓和/ / 或門或門- -體分流相關體分流相關肝性腦病肝性腦病 治療主要包括治療主要包括: : 積極去除誘因積極去除誘因; ;限制飲食中的蛋白攝入限制飲食中的蛋白攝入; ;抑制腸道細菌抑制腸道細菌; ;口服或高位灌腸乳果糖口服或高位灌腸乳果糖; ;酌情選擇精氨酸、門冬氨酸鳥酌情選擇精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸等降氨藥物氨酸等降氨藥物; ;酌情應用支鏈氨基酸酌情應用支鏈氨基酸第七頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療顱內壓升高的預防和處理顱內壓升高的預防和處理 患者出現患者出現級腦病是轉入級腦病是轉入ICU ICU 的指征的指征 對對級或級或級腦病的患者進展氣管插管以維持呼吸通暢。患者床頭

7、抬高級腦病的患者進展氣管插管以維持呼吸通暢。患者床頭抬高30 30 度度, ,盡量減少刺激盡量減少刺激 狂躁者可酌情使用低劑量短效的苯二氮卓狂躁者可酌情使用低劑量短效的苯二氮卓 類藥物處理類藥物處理 用乳果糖降低血氨程度以防和治腦水腫用乳果糖降低血氨程度以防和治腦水腫第八頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療甘露醇：甘露醇： 靜脈給予甘露醇浸透性利尿短期內可有效減輕腦水腫靜脈給予甘露醇浸透性利尿短期內可有效減輕腦水腫 高滲氯化鈉高滲氯化鈉: : 一個小樣本臨床對照試驗一個小樣本臨床對照試驗, ,發現輸注發現輸注30%30%的高滲鹽水、維持血鈉在的高滲鹽水、維持血鈉在145145155 mmol

8、/L, 155 mmol/L, 有助于降低顱有助于降低顱壓壓第九頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療 高通氣高通氣: : 可迅速降低顱壓可迅速降低顱壓 , ,作用時間短暫作用時間短暫, , 如一般處理措施和用甘露醇后仍不能控制顱壓如一般處理措施和用甘露醇后仍不能控制顱壓 , ,可考慮臨時性使用高通氣可考慮臨時性使用高通氣 低體溫療法：低體溫療法： 臨床研究證實臨床研究證實, , 將顱壓重度升高的將顱壓重度升高的ALFALF患者體溫降至患者體溫降至32 32 可有效降低顱內壓可有效降低顱內壓, , 使患者平安過渡至肝移使患者平安過渡至肝移植植第十頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療l防治出血

9、防治出血l 定期補充新穎血漿及凝血酶原復合物定期補充新穎血漿及凝血酶原復合物l 使用使用H2 H2 受體阻斷劑或質子泵抑制劑預防因應激性潰瘍導致的酸相關性胃腸道出血。對門脈高壓性出血受體阻斷劑或質子泵抑制劑預防因應激性潰瘍導致的酸相關性胃腸道出血。對門脈高壓性出血, ,首選生首選生長抑素類似物長抑素類似物, ,或垂體后葉素或垂體后葉素, , 或行內窺鏡下硬化劑注射或套扎治療或行內窺鏡下硬化劑注射或套扎治療l 應維持血小板應維持血小板50 50 109 / L 109 / L 以上以上第十一頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療l肝腎綜合征肝腎綜合征l 防止腎毒性藥物、造影劑等防止腎毒性藥物、造

10、影劑等, , 維持有效血流灌注維持有效血流灌注, , 選用連續性靜脈選用連續性靜脈- - 靜脈血液濾靜脈血液濾(CVVH) (CVVH) ，效，效果優于血液透析果優于血液透析 l 擴張腎動脈的藥物如多巴胺、前列腺素類似物等效果不佳擴張腎動脈的藥物如多巴胺、前列腺素類似物等效果不佳, , 不再推薦使用。應用特利加壓素與白蛋白不再推薦使用。應用特利加壓素與白蛋白結合結合, , 增加肌酐去除率。增加肌酐去除率。l 但但ALFALF患者應慎用特利加壓素患者應慎用特利加壓素, , 以免因腦血流量增加而加重腦水腫。以免因腦血流量增加而加重腦水腫。第十二頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療l繼發感染繼發感

11、染 是僅次于腦水腫的死亡原因之一。所有肝衰竭患者都存在高風險的獲得性細菌、真菌感染和敗血癥是僅次于腦水腫的死亡原因之一。所有肝衰竭患者都存在高風險的獲得性細菌、真菌感染和敗血癥 感染多發生于膽道、腹腔、呼吸道、泌尿道等感染多發生于膽道、腹腔、呼吸道、泌尿道等 常見病原體為大腸埃希菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌及假絲酵母菌等常見病原體為大腸埃希菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌及假絲酵母菌等 有學者主張有學者主張, ,對于肝衰竭患者不管有無感染跡象對于肝衰竭患者不管有無感染跡象, ,均常規預防性應用全身性抗生素均常規預防性應用全身性抗生素, ,但這并不能明顯降低病死率但這并不能明

12、顯降低病死率第十三頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療3.3.肝移植肝移植 為治療肝衰竭，進步生存率的實在有效的手段為治療肝衰竭，進步生存率的實在有效的手段 活體供肝進展肝移植的經歷相對較少活體供肝進展肝移植的經歷相對較少 有生命危險肝衰竭是緊急肝移植的指征。移植后的短期存活率高達有生命危險肝衰竭是緊急肝移植的指征。移植后的短期存活率高達80 %80 %90 % ,90 % ,等待肝移植患者等待肝移植患者中有中有10 %10 %40 %40 %在等待肝源期間死亡在等待肝源期間死亡 拉米夫定及高價乙肝免疫球蛋白制劑已在防治移植術后拉米夫定及高價乙肝免疫球蛋白制劑已在防治移植術后HBVHBV再感

13、染獲得了良好的效果再感染獲得了良好的效果第十四頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療4.4.人工肝支持系統人工肝支持系統在肝衰竭患者等待肝移植過程中發揮橋梁作用在肝衰竭患者等待肝移植過程中發揮橋梁作用 人工肝支持系統包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合生物型人工肝三種類型。生物型和混合型是開展的人工肝支持系統包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合生物型人工肝三種類型。生物型和混合型是開展的方向方向 當前對肝支持系統評價有分歧當前對肝支持系統評價有分歧第十五頁，共35頁。肝衰竭的治療肝衰竭的治療 5.肝干細胞移植治療肝干細胞移植治療 當前研究的一大熱點當前研究的一大熱點 目前用于肝衰竭治療的干

14、細胞包括骨髓干細胞、臍血干細胞和胚胎干細胞目前用于肝衰竭治療的干細胞包括骨髓干細胞、臍血干細胞和胚胎干細胞 國內有人采用自體骨髓干細胞移植治療肝衰竭和失代償肝硬化獲得了一些可喜的進展國內有人采用自體骨髓干細胞移植治療肝衰竭和失代償肝硬化獲得了一些可喜的進展,但療效及平安性仍但療效及平安性仍需進一步評價需進一步評價第十六頁，共35頁。抗病毒治療抗病毒治療NoImage關于乙型肝炎相關肝衰竭患者的抗病毒治療問題尚存在爭議。關于乙型肝炎相關肝衰竭患者的抗病毒治療問題尚存在爭議。NoImage無需抗病毒治療的原因是：肝炎病毒只起啟動作用，免疫病理損傷是病情開展的關鍵，強烈的免疫反響可無需抗病毒治療的原

15、因是：肝炎病毒只起啟動作用，免疫病理損傷是病情開展的關鍵，強烈的免疫反響可以部分或有效地去除以部分或有效地去除HBVHBV，并不需要抗病毒治療。，并不需要抗病毒治療。第十七頁，共35頁。需抗病毒的原因需抗病毒的原因NoImage1 HBV感染是肝衰竭發生的始動因子，持續的病毒復制可加速病情向晚期開展，大量病毒也可直接引起肝細胞的損害。第十八頁，共35頁。需抗病毒的原因需抗病毒的原因NoImage2 2 抗病毒藥物能使抗病毒藥物能使HBVHBV的復制迅速受到抑制，減少病毒在肝細胞間的互相傳播，使新生的肝細胞的復制迅速受到抑制，減少病毒在肝細胞間的互相傳播，使新生的肝細胞免受免受HBVHBV感染，

16、肝細胞膜上的靶抗原表達減少，降低了細胞毒性感染，肝細胞膜上的靶抗原表達減少，降低了細胞毒性T T細胞對感染肝細胞的攻擊，抗病毒治細胞對感染肝細胞的攻擊，抗病毒治療對肝衰竭本身無明顯逆轉作用，但多能有效抑制療對肝衰竭本身無明顯逆轉作用，但多能有效抑制HBVHBV的復制，防止反復屢次免疫損傷。的復制，防止反復屢次免疫損傷。第十九頁，共35頁。需抗病毒的原因需抗病毒的原因NoImage3 3臨床上停用拉米夫定后出現肝衰竭者，如早期重新使用，可減緩肝衰竭進一步向晚期開展，支臨床上停用拉米夫定后出現肝衰竭者，如早期重新使用，可減緩肝衰竭進一步向晚期開展，支持肝衰竭需抗病毒治療的觀點。持肝衰竭需抗病毒治療

17、的觀點。第二十頁，共35頁。抗病毒治療研究進展抗病毒治療研究進展 中國慢性乙型肝炎防治指南建議中國慢性乙型肝炎防治指南建議對于重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療對于重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療(III)(III)。HBVHBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBV DNAHBV DNA可檢測，均應可檢測，均應使用核苷酸類藥物抗病毒治療使用核苷酸類藥物抗病毒治療(III)(III)。第二十一頁，共35頁。抗病毒治療研究進展抗病毒治療研究進展NoImage 國內有較多研究報道高病毒

18、載量HBV DNA10e5copy/ml的患者病死率高于低病毒載量HBV DNA10e5copy/ml的患者，高病毒載量患者預后不良可能與機體未能早期去除病毒、在發生肝功能衰竭時仍繼續激發免疫去除導致肝細胞進一步破壞有關，其機制尚有待進一步明確。第二十二頁，共35頁。抗病毒治療研究進展抗病毒治療研究進展NoImage在在HBV DNA10e5copy/mlHBV DNA10e5copy/ml的患者中加用抗病毒治療可明顯降低死亡率，認為抗病毒治療在降的患者中加用抗病毒治療可明顯降低死亡率，認為抗病毒治療在降低低HBVHBV高載量組病死率中起關鍵作用。高載量組病死率中起關鍵作用。第二十三頁，共35

19、頁。抗病毒治療研究進展抗病毒治療研究進展NoImage慢性重型肝炎的抗病毒治療是否有效亦與抗病毒治療的時機有關。慢性重型肝炎的抗病毒治療是否有效亦與抗病毒治療的時機有關。NoImage在發病早期應用抗病毒治療可獲得較高的存活率，而對于晚期患者，并不能明顯改善患者的臨床病癥和病死在發病早期應用抗病毒治療可獲得較高的存活率，而對于晚期患者，并不能明顯改善患者的臨床病癥和病死率。率。第二十四頁，共35頁。本院相關研究本院相關研究恩替卡韋在乙型病毒性肝炎慢加急性恩替卡韋在乙型病毒性肝炎慢加急性肝功能衰竭中的應用研究肝功能衰竭中的應用研究第二十五頁，共35頁。病例選擇病例選擇入選病例：入選病例：2007

20、2007年年1 1月至年月至年1 1月的住院患者，共月的住院患者，共183183例例男男164164例，年齡例，年齡15156767歲，平均歲歲，平均歲女女1919例，年齡例，年齡30306868歲，平均歲歲，平均歲* *診斷均符合診斷均符合20062006年肝衰竭診療指南中病毒性肝炎，慢性，乙型，慢加急性肝功能衰竭的診斷標準。年肝衰竭診療指南中病毒性肝炎，慢性，乙型，慢加急性肝功能衰竭的診斷標準。* *排除排除HAVHAV、HCVHCV、HDVHDV、HEVHEV重疊感染；重疊感染；* *排除自身免疫性肝炎，肝豆狀核變性、慢性膽汁淤積癥、慢性淤膽性肝炎、原發性硬化性膽管排除自身免疫性肝炎，肝

21、豆狀核變性、慢性膽汁淤積癥、慢性淤膽性肝炎、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等。炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等。* *排除排除HIVHIV感染，無其他根底疾病。感染，無其他根底疾病。 第二十六頁，共35頁。治療方法治療方法治療方案治療方案例數例數性別性別年齡年齡對照組對照組常規內科治療常規內科治療99例例男男88例例1568歲，平均歲，平均39.5歲歲治療組治療組常規內科治療常規內科治療+恩替卡韋恩替卡韋0.5mg/d抗病毒治療抗病毒治療84例例男男76例例2267歲，平均歲，平均40.20歲歲第二十七頁，共35頁。療效斷定療效斷定NoImage存活：患者在治療及隨訪期間臨床病癥好轉，黃疸消退。存活：患者在治療及隨訪期間臨床病癥好轉，黃疸消退。NoImage死亡：包括治療期間死亡及由于病情加重惡化自動出院后死亡。死亡：包括治療期間死亡及由于病情加重惡化自動出院后死亡。第二十八頁，共35頁。結結 果果 一、治療前兩組患者各項指標比較第二十九頁，共35頁。結結 果果二、二、 治療前兩組患者中慢加急性肝功能衰竭分期的構成比較治療前兩組患者中慢加急性肝功能衰竭分期的構成比較兩組中早、中、晚期肝功能衰竭患者構成差異無統計學意義兩組中早、中、晚期肝功能衰竭患