1、2021中國血友病防治進展盤點（全文）血友病概述血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者表現為凝血因子啞（F?。┤狈?，后者表現為凝血因 子區（FK）缺乏，都是由于相應的凝血因子基因突變引起。F8基因位于X染色體的長臂Xq28，全長共187 kb，由26個外顯子組成，可轉錄為長9.0 kb的mRNA。F9基因位于 X染色體的長臂 Xq27，全長共33 kb，包含8個外顯子，F9 mRNA為2.8 kb。所有血友病患者中，血友病 A占80%85%，血友病B占15%20%。女性血友病患者極其罕見，但有 些血友病女性攜帶者也可以有出血表現。根據F啞或FX的活性

2、水平可將血友病分為 3型（表1 ）:表1血友病A/B臨床分型因子活性水平臨床分型出血癥狀V 1%重型肌肉或關節自發性出血15%中間型小手術/外傷后可有嚴重出血，偶有自發性出血5 40%輕型大的手術或外傷可致嚴重出血，罕見自發性出血（注：1%=1IU/dL ）血友病 A 和血友病 B 的臨床表現基本相同， 主要表現為關節、 肌肉和深部 組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經系統出血以及拔牙后出血不 止等。若反復出血， 不及時治療可導致關節畸形或 / 和假腫瘤形成， 嚴重者 可危及生命。外傷或手術后延遲性出血是本病的特點。輕型患者一般很少 出血，只有在損傷或手術后才發生；重型患者自幼即有出血，身

3、體的任何 部位都可出血；中間型患者出血的嚴重程度介于輕型和重型之間。如果患者出現上述癥狀且不能用其他原因來解釋，應該考慮可能是血友 病，并進行相關實驗室檢查以便確診。 本病要注意與血管性血友病、獲得 性血友病以及其他遺傳性和獲得性凝血因子缺乏癥鑒別。血友病目前還無法根治，其疾病特點決定了患者的全生命周期都必須得到 規范化管理。 急性出血時應及早到附近的專業醫療機構接受治療或者在家 庭進行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠期殘疾，并顯 著減少因并發癥導致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業人員密切 監管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓后才能開始進行。血友病患者應避免肌肉注

4、射和外傷。原則上禁服阿斯匹林或其他非甾體類 解熱鎮痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應及時給予足 量的替代治療， 進行手術或者其他創傷性操作時， 應進行充分的替代治療。血友病患者應該在血友病中心接受綜合關懷團隊的診療與隨訪。 綜合關懷 包括血友病診斷、 治療、并發癥和 / 或合并癥的處理等涉及多學科的醫療行 為，可促進患者的身心健康和提高其生活質量，同時降低并發癥的發病率 和死亡率。此外，對于血友病患者個體而言，綜合關懷團隊還應將血友病患者及其家庭成員納入，因為各種管理方案需要患者及其家庭成員的配合才能順利實施。由多學科專業人員組成的團隊根據患者臨床實際情況和國 內相關診療共識 /

5、 指南提供協調性綜合關懷， 可最大限度滿足血友病患者的 治療需求。綜合關懷的核心要素包括為患者提供合理的治療（并不僅限于急性出血的 處理）、隨時提供急診處理、提供及時準確的實驗室診斷（包括抑制物測 定）、提供患者所需的基因重組和 / 或血漿源性凝血因子產品以及其他止 血藥物。 血友病患者管理應優先考慮以下幾點：患者數據登記和上報；防 治出血和關節損傷；迅速處理出血事件，包括關節出血后的物理治療與康 復；疼痛管理；骨骼肌肉并發癥的處理；抑制物的篩查與處理；合并癥的 處理；口腔護理；生活質量評估與心理支持；遺傳咨詢與診斷；患者及其 家庭成員的持續性教育與支持等。全國性協調一致的規范化管理將有助于提

6、高我國血友病防治水平，要做到 這一點，就必須有全國性的血友病防治組織，有全國性的病例登記系統， 有足夠且價格適中的血友病治療相關產品供應。 我國從事血友病防治的有 關人員經過幾代人的努力，已經逐步縮小了和先進國家的差距，下面將重 點介紹我國血友病防治體系建立的過程以及所取得的成績。我國血友病防治歷史沿革我國最早有據可查的血友病病例來自北京協和醫院， 1924 年 4 月 21 日該 院為一名血友病合并枕部撕裂傷的患者在輸血替代下成功進行了手術。1929 年，陳美珍在中華醫學雜志發文講述血友病的家族遺傳方式，1933 年，馮蘭認為血友病患者的家族應了解遺傳方式，謹慎婚嫁生育。馨在中華醫學雜志上報

7、道了一例血友病患者，該患者就診的時間是1928 年底，這是目前檢索到的國內最早的血友病文獻報道。我國從 20 世紀 50 年代開始，陸續在各地建立了出凝血實驗室，有關出 血性疾病的診治也逐步發展起來。 1956 年，蘇北醫學院附屬醫院（南通 大學附屬醫院的前身）的王逸民在中華醫學雜志上報道了采用凝血時 間、凝血酶元消耗試驗、重鈣化凝血時間進行 抗血友病球蛋白缺乏癥（即 血友病A ）、血漿血栓形成質成份缺乏癥（即 血友病B）及血漿血栓形成 質前質缺乏癥（即F幻缺乏癥）的實驗室鑒別診斷的具體方法。1964年,上海瑞金醫院的徐福燕教授在國際上首先建立了簡易凝血活酶生成試驗 并將其應用于血友病 A/B

8、及凝血因子幻缺陷癥的診斷。1982年陳竺教授 在國內首先建立了凝血因子活性檢測的一期法。為明確我國血友病的患病 率,由中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）楊天楹教授于1985年發起成立全國血友病協作組，于19861988年組織全國24省市37個地區對血友病進行了調查, 初步查明我國血友病的患病率為 2.73/10 萬。 1987 年，中國醫學科學院的沈巖教授和上海兒童醫院的曾溢滔教授分別 在國內最早報道了基因診斷技術在血友病 A/B 中的臨床應用； 2002 年， 中山大學附屬第一醫院徐艷文教授報道了國內第一例胚胎植入前基因診 斷用于血友病A。至今，血友病的基因診斷已經作為一種常規的診斷手

9、段，廣泛應用于疾病的診治在政府和各作為一種遺傳性疾病，醫保政策對于血友病的防治至關重要方面的共同努力下，血友病作為20種大病之一已于2013年納入全國的大病醫療保險。隨著醫保政策和藥品供應的不斷改善（表2列舉了我國歷年上市的Fl /F區產品），國內的血友病替代治療也從按需治療逐步過渡 到預防治療。2017年版國家醫保目錄正式將兒童血友病預防治療納入醫 保報銷范圍。近兩年兒童血友病預防治療逐步從低劑量發展到中高劑量和 個體化預防，成人預防治療也在部分省市展幵。這些進步大大提高了我國 血友病患者的生活質量。表2 F l /F區產品及所屬企業與上市時間產品及所屬企業 上市時間（年）產品及所屬企業上

10、市時問（年）血漿源性F惻凝血菊原復合物匕海萊士1995上海萊士1995華蘭牛物2(X "丨上海新興1W綠十字（中國）2000國藥集團（上海）1997成都蓉主2(X)1華蘭生物2(X)8泰邦生物2012貴州泰邦2013國藥集團（上海）2012山東泰邦2014同路生物2013南岳生物2019上海新興2015山西康寶2019廣州雙林2020河北大安2020山西康宰2020成都蓉主2020博雅生物2020基丙重紐FHD廣東衛倫生物2020拜耳（二代）2007血漿源性FK武山（三代）2012山東泰邦2020輝瑞（三代）2012基岡匝組FIX拜耳（三代）20 W輝瑞2013諾和諾徳（三代）202

11、(1賽諾菲（長效）2021神州細胞（一代）2021綠十字（三代）2021國內血友病基因治療臨床嘗試起步較早1993 年上海復旦大學的薛京倫教授團隊在國際上首次報道了血友病 B 基因治療的臨床試驗， 該試驗采用 逆轉錄病毒為載體，將人 FX基因導入患者皮膚原代纖維母細胞，經過基 因工程處理的細胞植入膠原后再通過皮下注射到患者，共進行了 2 例。 2003 年本元正陽基因技術股份有限公司研制的重組 AAV-2/ 人凝血因子 區注射液(rAAV-2/hF IX)獲得國家新藥審評中心批準進行一期臨床試驗， 中國醫學科學院血液病醫院的楊仁池教授作為該試驗負責人，進行了 2 例臨床觀察。上述嘗試都因為長期

12、療效不佳而終止進一步試驗。2019 年 11月，中國醫學科學院血液病醫院張磊教授團隊與上海華東理工大學肖嘯教 授團隊合作，進行了 AAV載體表達人FX基因治療血友病 B的臨床探索， 目前已經完成 10 例受試者的臨床給藥，最早的三位患者治療后觀察期均 超過一年，FX活性穩定在 34.8%39.5%，無明顯不良反應。張磊教授 團隊與華毅樂健生物科技有限公司合作，進行了 AAV載體表達人F啞基因治療血友病A的臨床探索，2021年3月第1例入組，F啞活性最高達100%， 目前其他患者正在入組。我國現代血友病防治體系的建立一、世界血友病聯盟對我國血友病防治的貢獻1990 年經過中國衛生部與外交部協商，

13、批準中國醫學科學院血液病醫院 代表中國加入世界血友病聯盟 ( World Federation of Hemophilia,WFH ) (衛外發( 90) 221 文件)，成為其國家成員組織的一員。為了提高我WFH 于 1993國醫務工作者和血友病患者及其家庭成員對本病的認識，年5 月11 14 日，在天津舉行了首屆 WFH 中國血友病講習班， 全國近200 位血液病專科醫生、護士、檢驗人員和從事輸血的專業人員參加了此 次講習班。時任衛生部副部長的殷大奎先生接見了 WFH 官方代表團所有 成員，代表團成員由澳大利亞、英國、加拿大等國的醫生和護士組成，由 時任 WFH 國際血友病培訓中心( In

14、ternational Hemophilia Training Centre,IHTC )委員會主席的凱文理查德(Kevin Richard)博士率領，加拿 大籍華人潘文釗( Man-Chiu Poon )教授為專家組成員。 此次會議對我 國血友病防治的普及推廣起到了非常重要的作用。 1996 年9 月17 日，安 徽省衛生廳批準同意成立安徽省血友病管理中心，掛靠在安徽省立醫院， 成為國內首家官方批準的省級血友病管理中心。2000 年 9 月 2224 日，由中國醫學科學院血液病醫院主辦的第二屆中 國血友病講習班在天津舉行。WFH醫學委員會副主席卡羅爾卡斯珀( Carol Kasper )教授

15、、加拿大籍華人潘文釗教授和陸冠雄 ( Koon-Hung Luke )教授等應邀與會。此外，還邀請了 37 位血友病患者和 40 位患者 家屬參加會議，會議期間成立了全國血友病病友聯誼會，由儲玉光先生任 會長。 該聯誼會自成立以來與醫務工作者積極配合，在血友病患者宣教與 救助等相關方面做了大量卓有成效的工作，同時推動了我國血友病患者組 織的發展與壯大。 2010 年起各地血友病患者組織相繼在其所在省市獲得 官方注冊，為促進我國血友病防治和醫保政策的改善以及提升血友病關懷 水平方面起到了積極作用。2000年，在加拿大參加世界血友病大會期間，WFH時任主席布賴恩奧馬霍尼（Brian O'M

16、ahony ）先生率領 WFH官員與中國與會專家（阮長耿 院士、楊仁池、王學鋒、孫競等）舉行了會談，作為WFH的志愿者，潘文釗教授和陸冠雄教授等應邀與會。此次會談后，WFH決定以天津、上海和廣州三個城市為代表， 加大對于中國血友病防治的支持，布賴恩奧馬霍尼先生率領WFH官方代表團于2001年對中國醫學科學院血液病醫院、 上海瑞金醫院和廣州南方醫院進行了正式訪問。2001年山東省衛生廳批準同意成立山東省血友病診療中心，掛靠在山東省血液中心。經WFH批準，我國先后有4個血友病中心與發達國家的血友病中心結為 姐妹中心：中國醫學科學院血液病醫院血友病中心于1997年與加拿大卡爾加里大學Foothill

17、s醫院的血友病中心結為姐妹中心。我國一名血友病 患兒于1999年在加拿大成功接受了手術治療。為此，WFH將1999年度WFH姐妹中心獎授予中國醫學科學院血液病醫院血友病中心與加拿大 Foothills醫院的血友病中心（該獎于 2000年7月18日在加拿大蒙特利 爾市舉行的第二十四屆 WFH大會上正式頒發）。另外 3個姐妹中心是廣 州南方醫院與加拿大渥太華兒童醫院（2000年）、香港瑪麗醫院與英國 皇家免費醫院（2000年）、上海瑞金醫院與加拿大Foothills醫院-渥太華兒童醫院（2002年）。這些姐妹中心的成立促進了我國血友病專業防 治隊伍的建設。二、中國血友病協作組的成立及其貢獻在WFH

18、的支持下，我國6家血友病中心(中國醫學科學院血液病醫院、北京協和醫院、上海瑞金醫院、廣州南方醫院、安徽省立醫院、山東省血 液中心)于2004 年發起成立了中國血友病協作組(HemophiliaTreatme nt Cen ter Collaborative Network of Chi na, HTCCNC)。同時成立了 4個工作組：登記、實驗診斷、護理和康復理療工作組，2008年又成立了兒科工作組(表 3)。在中華醫學會血液學分會血栓與止血學組 領導下，在WFH和/或加拿大姐妹中心專家的大力支持下，中國血友病協作組每年舉辦各種規模的血友病醫生、護士、康復師、檢驗師等專業學習 班，對于有志于從

19、事血友病防治的醫務人員進行培訓，為中國血友病防治 工作培養了一批高素質的專業隊伍。同時幵展患者/家屬的教育。迄今共舉辦12次全國血友病大會，由6家創始中心輪流負責主辦，參會人員包括 血友病防治的多學科有關專業人員和血友病患者/家屬，使中國的血友病防治工作與國際相關領域前沿逐步接軌。中國血友病協作組的努力也得到了國內外有關方面的認可，2009年WFH正式將中國納入其全球共同進步 聯盟(Global Allianee for Progress, GAP )項目，并于 2010 年授予中國 血友病協作組的六家創始中心為“ WFH中國血友病培訓中心”。表3中國血友病協作組各工作組的成績工作組組長取得的

20、成績登記楊仁幵發了全國血友病病例登記系統，2007年由紙質轉換為網絡版，2009年該系統被衛生部指定為國家血友病病例信息管理系統。池實驗診斷王學鋒與衛生部臨床檢驗中心一道建立了Fl和F區活性檢測的全國質控系統。護理孫兄制訂和出版了血友病護理手冊。兒科吳潤 暉提出和推廣了低劑量預防治療方案，漢化了加拿大的兒童血友病生活質量評分系統(CHO-KLAT ) o康復理療陳麗霞推廣血友病的康復理療，漢化了加拿大的關節評估系統 (HJHS) o除了與WFH合作以外，中國血友病協作組也積極爭取社會各界的支持。2006年以來，諾和諾德血友病基金會為我國提供了十幾項血友病發展項目，支持國內的血友病登記、中心硬件

21、建設、實驗室質控、醫患宣教等，為提高我國血友病防治水平做出了積極貢獻。2007年以來，中華慈善總會和各地慈善協會、中國初級衛生保健基金會和多家藥企等針對血友病患者 幵展了慈善救助項目。此外，我們還與有關方面合作出版了WFH官方刊物血友病的中文版，根據不同主題每年不定期出版，現已經出版發行4卷9期。20162020年，山東省等針對建檔立卡的貧困血友病患者幵 展了精準扶貧工作。衛生部于 2009 年 11 月底決定建立血友病病例信息管理制度（ 衛辦醫政 函2009 981 ），并指定中國醫學科學院血液病醫院作為國家血友病病 例信息管理中心。同時，全國 31 個省、自治區和直轄市也按要求成立了 省級

22、血友病信息管理中心。 衛生部于 2012 年 12 月 7 日發布關于做好血 友病醫療服務工作的通知（ 衛辦醫政函 2012 1101 號）， 要求完善血 友病病例信息管理制度，建立血友病分級診療體系。此后，全國血友病登 記、防治體系網絡正式建立，省地市縣各級血友病中心陸續成立，目前向國家血友病病例信息管理系統上報有關數據的血友病中心已達 180 余家， 錄入病例數近 4 萬例。在國內血友病診治發展之初，為解決一家醫療機構難以同時具備完整、有 效的 MDT 的難題， 2004 年北京協和醫院（血液科、骨科、理療科、口腔 科）聯合北京兒童醫院（兒科血液科）、北京人民醫院（急診科）、北京 朝陽醫院（遺傳咨詢中心）在首都醫學發展基金的支持下創建了符合當時 國情的 北京血友病綜合中心，該模式有力推進了全國血友病綜合管理中心 的建設，時至今日，它對國內一些地區尤其是邊緣地區的血友病中心建設 仍具有借鑒意義。為全面落實衛辦醫政函 2012 1101 號文件和國衛醫發 2019 50 號 文件的要求，中國血友病協作組與國家衛生健康委領導下的中國罕見病聯于 2019盟合