1、影響骨代謝及抗骨質疏松癥藥物影響骨代謝及抗骨質疏松癥藥物全身骨量減少全身骨量減少, ,骨組織微細結構破壞骨組織微細結構破壞, ,骨脆性增加骨脆性增加, ,從而導致骨折危險性增加從而導致骨折危險性增加為特征的為特征的骨骼疾病骨骼疾病骨強度降低骨強度降低骨的脆性增加骨的脆性增加骨折危險性增加骨折危險性增加骨骨結構退變結構退變 骨組織骨組織細胞細胞骨質骨質骨細胞骨細胞成骨細胞成骨細胞骨原細胞骨原細胞破骨細胞破骨細胞有機質有機質無機質無機質類骨質類骨質骨鹽骨鹽骨組織的結構骨組織的結構骨質疏松骨質疏松危險因素危險因素婦女過早絕經婦女過早絕經(45(45歲或以前自然絕歲或以前自然絕經或已行卵巢切除經或已行

2、卵巢切除) )長期使用類長期使用類固醇藥物固醇藥物親屬中有骨質疏親屬中有骨質疏松或骨折患者松或骨折患者既往輕微創傷既往輕微創傷后發生骨折后發生骨折體重低或體重低或體形纖細體形纖細其它疾病其它疾病: :肝臟疾病肝臟疾病腎臟疾病腎臟疾病甲狀腺功能亢進甲狀腺功能亢進神經性厭食神經性厭食日照不足日照不足吸吸 煙煙鈣鈣 缺缺 乏乏缺乏鍛煉缺乏鍛煉過度飲酒過度飲酒骨質疏松骨質疏松抑制成骨細胞活性抑制成骨細胞活性抑制骨基質蛋白質合成抑制骨基質蛋白質合成增加增加CaCa2+2+、P P的排出的排出 抑制腸內抑制腸內CaCa吸收吸收增加骨細胞對甲狀旁腺的敏感性增加骨細胞對甲狀旁腺的敏感性糖皮質激素致骨質疏松的機

3、制糖皮質激素致骨質疏松的機制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-6HPO42-+10Ca2+2H2O兒童期兒童期-20-20歲歲骨量骨量增加增加骨重建骨重建（RemodelingRemodeling） 一生一生骨的轉換骨的轉換骨量骨量不增加不增加骨生長及塑建骨生長及塑建（ModelingModeling）2021/3/238人骨量變化示意圖人骨量變化示意圖骨量骨量年齡年齡骨峰值骨峰值停經停經預防預防治療治療骨折閥值骨折閥值Remodeling Remodeling A-R-F A-R-F 現象現象成骨細胞成骨細胞 Osteoblast Formation 形形成成破骨細胞破骨細胞 Osteo

4、clast Activation 激激活活Coupling 耦聯耦聯破骨細胞破骨細胞 Osteoclast Resorption 吸吸收收Remodeling A-R-F Remodeling A-R-F SequenceSequence破骨細胞前體細胞的破骨細胞前體細胞的激活激活破骨細胞的骨吸收破骨細胞的骨吸收成骨細胞的骨形成成骨細胞的骨形成 修復骨陷窩修復骨陷窩Coupling Remodeling A-R-F Remodeling A-R-F SequenceSequencen 基本多細胞單位基本多細胞單位（Basic multicellular units,BMU)n骨吸收骨吸收 骨形

5、成骨形成n 骨量骨量n骨質疏松時骨形成增加骨質疏松時骨形成增加? ?抗衰老抗衰老n 骨轉換骨轉換In order toCoupling 骨質疏松骨質疏松成骨細胞成骨細胞破骨細胞破骨細胞成骨細胞成骨細胞破骨細胞破骨細胞骨髓基質細胞骨髓基質細胞第一類第一類: :原發性骨質疏松癥原發性骨質疏松癥 型型: :絕經期后骨質疏松癥絕經期后骨質疏松癥 型型: :老年性骨質疏松癥老年性骨質疏松癥第二類第二類: :繼發性骨質疏松癥繼發性骨質疏松癥 第三類第三類: :特發性骨質疏松癥特發性骨質疏松癥骨吸收抑制藥（骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugsAntiresorptive drugs）骨形成

6、促進藥（骨形成促進藥（Bone-forming drugsBone-forming drugs） (Anabolic agents) (Anabolic agents) 骨礦化促進藥（骨礦化促進藥（Mineralization drugsMineralization drugs） Over resorption骨吸收增強骨吸收增強Decreasing resorption抑制骨吸收抑制骨吸收骨骨吸吸收收抑抑制制藥藥骨骨形形成成促促進進藥藥Insufficientformation骨形成不足骨形成不足Promotingformation促進骨形成促進骨形成骨骨礦礦化化促促進進藥藥Insuffic

7、ientformation骨形成不足骨形成不足Promotingmineralization促進骨礦化促進骨礦化骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）雙膦雙膦酸鹽（酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素降鈣素 (Calcitonin) 雌激素（雌激素（Estrogen）雌激素受體調節劑雌激素受體調節劑(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（植物雌激素（phytoestrogen）護骨素（護骨素（osteoprotegerin,OPG）Bisphosphonates雙膦酸鹽雙膦酸鹽Pyroph

8、osphonate焦磷酸鹽焦磷酸鹽一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物OHHOOOOHHOOO一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收抑制骨吸收:是骨吸收強抑制劑是骨吸收強抑制劑 n雙膦酸鹽雙膦酸鹽+羥磷灰石羥磷灰石 磷酸鹽晶磷酸鹽晶 體溶解體溶解 破骨細胞的激活破骨細胞的激活n改變骨基質性質改變骨基質性質 骨吸收骨吸收n細胞毒效應細胞毒效應 破骨細破骨細胞胞一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphon

9、ates )【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收抑制骨吸收:是骨吸收強抑制劑是骨吸收強抑制劑 2. 對骨形成的作用對骨形成的作用 可阻滯正常的骨礦化可阻滯正常的骨礦化, ,抑制骨形成。抑制骨形成。( (第二、三代產品有促進骨形成的作用）第二、三代產品有促進骨形成的作用）一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收抑制骨吸收:是骨吸收強抑制劑是骨吸收強抑制劑 2. 對骨形成的作用對骨形成的作用 3.綜合綜合1、2點點: 抑制骨轉換率（抑制骨轉換率（bone turnover rate) 使骨

10、丟失減慢使骨丟失減慢一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【臨床應用】【臨床應用】1. 高轉換型骨質疏松癥高轉換型骨質疏松癥:婦女絕經婦女絕經期后骨質疏松癥期后骨質疏松癥2. 類固醇性骨質疏松癥（選擇促類固醇性骨質疏松癥（選擇促進骨形成的第三代產品）進骨形成的第三代產品）3. 特發性骨質疏松癥特發性骨質疏松癥:候選藥物候選藥物4. 腫瘤骨轉移引起的骨溶解、骨腫瘤骨轉移引起的骨溶解、骨痛和高血鈣癥痛和高血鈣癥一、一、 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【不良反應】【不良反應】n胃腸道反應胃腸道反應n咽喉灼熱感、刺激食管咽喉灼熱感、刺激食管n皮膚瘙

11、癢皮膚瘙癢n腎功能損害腎功能損害作用特點作用特點藥物藥物依替膦酸二鈉依替膦酸二鈉 Etidronate disodium（依膦）（依膦）雙向雙向,抑制骨形成作用典抑制骨形成作用典型雙膦酸鹽不良反應型雙膦酸鹽不良反應 第一代第一代氯屈膦酸二鈉氯屈膦酸二鈉 Clodronate disodium（骨膦）（骨膦）第二代第二代強強10倍倍,不影響骨礦化不影響骨礦化不良反應仍可發生不良反應仍可發生 阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉 Alendronate disodium（福善美）（福善美）第三代第三代強強1000倍倍,不影響骨礦化不影響骨礦化促進成骨細胞骨形成促進成骨細胞骨形成 不良反應降低不良反應降低 常用常用

12、Bisphosphonates比較比較二、二、 降鈣素（降鈣素（ Calcitonin CT ） 血鈣的調節作用血鈣的調節作用:降低血鈣降低血鈣1. 血鈣升高時血鈣升高時,促進鈣進入骨骼系統促進鈣進入骨骼系統2. 抑制腎臟及腸道對鈣、磷的吸收抑制腎臟及腸道對鈣、磷的吸收3. 抑制破骨細胞骨吸收抑制破骨細胞骨吸收,減少鈣動員減少鈣動員應用于各種高鈣血癥及其危象應用于各種高鈣血癥及其危象二、二、 降鈣素（降鈣素（ Calcitonin CT ）2. 止痛作用止痛作用【藥理作用】【藥理作用】1. 抗骨質疏松作用抗骨質疏松作用:與破骨細胞上的降鈣素與破骨細胞上的降鈣素受體結合受體結合,減少破骨細胞的生

13、成減少破骨細胞的生成;強烈抑強烈抑制成熟破骨細胞活性制成熟破骨細胞活性,抑制骨吸收抑制骨吸收1. 用于高轉換型骨質疏松癥的治療用于高轉換型骨質疏松癥的治療2.骨型疼痛骨型疼痛【臨床應用】【臨床應用】二、二、 降鈣素（降鈣素（ Calcitonin CT ）臨床用臨床用鮭魚降鈣素鮭魚降鈣素商品名商品名:密鈣息密鈣息 Miacalcic 等等肽類激素肽類激素,半衰期短半衰期短,不能口服不能口服,只能注射只能注射二、二、 降鈣素（降鈣素（ Calcitonin CT ）緩釋制劑緩釋制劑: :每星期注射一次每星期注射一次鼻腔吸入制劑鼻腔吸入制劑: :噴噴鼻劑鼻劑 密鈣息密鈣息 Miacalcic不良反

14、應要注意不良反應要注意過敏反應過敏反應三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 雌激素替代療法雌激素替代療法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）Hormone Replacement Therapy, HRT三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 雌激素減少雌激素減少 激活激活破骨細胞破骨細胞骨吸收因子增加骨吸收因子增加（IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF）骨吸收增加骨吸收增加骨轉換增加骨轉換增加3.3.促進降鈣素分泌促進降鈣素分泌間接抑制骨吸收間接抑制骨吸收1.1.通過雌激素受體通過雌激素受體（ERER）直接抑制）直接抑制OCOC2.2.抑制

15、骨吸收因子抑制骨吸收因子誘導的骨吸收過程誘導的骨吸收過程三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 常用藥物常用藥物己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼爾雌醇尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍替勃龍 Tibolone （又名（又名利維愛利維愛）結合雌激素結合雌激素 Conjugated estrogen 三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 用于婦女絕經期后骨質疏松癥用于婦女絕經期后骨質疏松癥問題問題:根據雌激素的作用原理根據雌激素的作用原理1. 雌激素是否可用于男性骨質疏松癥雌激素是否可用于男性骨質疏松癥?2. 雌激素是否可用于其他骨質疏松癥雌激素是否可用于其他骨質

16、疏松癥?例如類固醇性骨質疏松癥例如類固醇性骨質疏松癥?雌激素替代療法（雌激素替代療法（ERT）EstrogenEstrogen治療絕經后骨質疏松癥在臨床已應用了數治療絕經后骨質疏松癥在臨床已應用了數十年了十年了, ,隨著應用病例的增多, ERTERT的副作用逐漸暴的副作用逐漸暴露。該臨床療法一直有爭議。露。該臨床療法一直有爭議。 美國美國NIHNIH在在20022002年提年提前終止前終止WomenWomens Health Initiative (WHIs Health Initiative (WHI）研究）研究項目項目, ,這是由于在研究進行一半是就發現這是由于在研究進行一半是就發現: :

17、盡管髖骨盡管髖骨及其他骨折風險分別降低及其他骨折風險分別降低34%34%和和24%, 24%, 腸癌降低腸癌降低31%,31%,但乳腺癌增加但乳腺癌增加26%,26%,中風、心臟病分別增加中風、心臟病分別增加40%40%和和29%, 29%, 下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍（The Writing group The Writing group for the womenfor the womens Health Initiative investigators. s Health Initiative investigators. Risks and benefits

18、of estrogen plus progestin in Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman: principle results healthy postmenopausal woman: principle results from the WHI randomized controlled trial. JAMA, from the WHI randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288:321-333)2002, 288:3

19、21-333)降低骨折風險降低骨折風險,髖骨髖骨34%,其他其他24% 腸癌降低腸癌降低31%乳腺癌增加乳腺癌增加26% 中風、心臟病分別增加中風、心臟病分別增加40%和和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此因此, ERT療法有爭議療法有爭議 ERT 最新進展最新進展:作用的差異是對較年輕婦女（圍絕經期）作用的差異是對較年輕婦女（圍絕經期）和老年婦女對雌激素的反應不同所致和老年婦女對雌激素的反應不同所致認為對更年期綜合征明顯認為對更年期綜合征明顯,而心血管疾病而心血管疾病征象輕的婦女征象輕的婦女,短期應用雌激素益處多于短期應用雌激素益處多于壞處壞處ERT四、選擇性雌

20、激素受體調節劑四、選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulators,SERMs） 拮抗雌激素受體拮抗雌激素受體: :乳腺乳腺激動雌激素受體激動雌激素受體: :骨組織骨組織效應效應: :增加骨量增加骨量, ,但不引起生殖系統腫瘤但不引起生殖系統腫瘤四、選擇性雌激素受體調節劑四、選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulators,SERMs） 三苯氧胺（三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬）他莫昔芬） 最早用于乳腺癌最早用于乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬（Raloxifene,RLX） 第二代

21、第二代SERM,已用于臨床已用于臨床 療效好療效好 五、植物雌激素（五、植物雌激素（ Phytoestrogen ） 異黃酮類異黃酮類n生殖系統生殖系統?n抑制破骨細胞的作用抑制破骨細胞的作用?n成骨細胞骨形成作用成骨細胞骨形成作用?依普黃酮依普黃酮 (Iprioavone)依普拉芬（依普拉芬（Ipriflavone） 通過促進成骨細胞的活性通過促進成骨細胞的活性, ,進而促進骨形成的藥物。進而促進骨形成的藥物。 包括包括u氟制劑氟制劑(fluoride)(fluoride)u甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)(parathyroid hormone,

22、 PTH)u其他其他: :雄激素、雄激素、PGEPGE2 2、生長激素、生長激素 、生長因子等、生長因子等 骨形成促進藥骨形成促進藥（Bone-forming drugs）一、一、 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone,PTH 與降鈣素相反與降鈣素相反,PTH作用于骨、腎作用于骨、腎和小腸和小腸,升高血升高血Ca2+而調節鈣磷代謝。而調節鈣磷代謝。PTH使骨鈣動員到血（破骨活動）使骨鈣動員到血（破骨活動）,那那為什么為什么PTH是促骨形成藥是促骨形成藥?一、一、 甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone,PTH n激活破骨細胞激活破骨細胞PT

23、HPTH受體受體, , 增加骨吸收增加骨吸收, ,大大劑量促進破骨細胞前體細胞分化成熟劑量促進破骨細胞前體細胞分化成熟 n激活成骨細胞激活成骨細胞PTHPTH受體受體, ,刺激刺激IGF-1IGF-1、IGF-IGF-2 2、TGF-TGF-的生成的生成, ,成骨細胞數目增加成骨細胞數目增加, ,促促進骨形成進骨形成 n增加骨量和骨密度、減少近期骨折發增加骨量和骨密度、減少近期骨折發生率生率 uPTHPTH能增加成骨細胞的數目能增加成骨細胞的數目, ,促進成骨細胞釋放骨生長促進成骨細胞釋放骨生長因子因子, ,促進骨形成促進骨形成uPTHPTH也能增加破骨細胞的數目及活力也能增加破骨細胞的數目及

24、活力, ,促進骨吸收促進骨吸收, ,升高升高血血a a2+2+ uPTHPTH促進正常骨的形成促進正常骨的形成u短鏈短鏈PTHPTH1-341-34和和PTHPTH1-381-38已在臨床使用（美國已在臨床使用（美國, ,藥名藥名: :特立特立帕肽帕肽, ,Teriparatide, Forteo Teriparatide, Forteo ）甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素 Parathyroid hormone, PTH 正常組正常組 去卵巢組去卵巢組 用藥組用藥組PTH對對去卵巢大鼠脛骨小梁的影響去卵巢大鼠脛骨小梁的影響二、二、 氟制劑氟制劑 Fluoride n氟化鈉氟化鈉 Sodium flu

25、oride Sodium fluoride （NaF)NaF)n一氟磷酸二鈉一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphate Sodium monofluorophosphate (MFP)(MFP)n一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphateGlutamine monofluorophosphate二、二、 氟制劑氟制劑 Fluoride 氟是維持人體生理功能的一種微量元素氟是維持人體生理功能的一種微量元素 氟具有氟具有強烈親骨性強烈親骨性, ,維持維持骨和牙齒骨和牙齒的正常結構的正常結構, ,對骨對骨骼的正常發育和礦化有促

26、進作用骼的正常發育和礦化有促進作用二、二、 氟制劑氟制劑 Fluoride 【藥理作用與作用機制】【藥理作用與作用機制】1. 與與羥磷灰石羥磷灰石結晶中的結晶中的OH-發生置換發生置換 形成形成氟磷灰石氟磷灰石結晶結晶 阻礙骨鈣的動員阻礙骨鈣的動員2. 影響成骨細胞內信號傳導途徑影響成骨細胞內信號傳導途徑 刺激成骨細胞分裂、增殖刺激成骨細胞分裂、增殖,增加骨基質增加骨基質合成合成 很強的骨形成促進作用很強的骨形成促進作用3. 過量往往強烈刺激類骨質合成過量往往強烈刺激類骨質合成,引起骨鈣引起骨鈣 礦化不足礦化不足,導致骨軟化。導致骨軟化。-氟骨癥氟骨癥二、二、 氟制劑氟制劑 Fluoride

27、【臨床應用】【臨床應用】n骨質疏松癥的治療骨質疏松癥的治療: :特別是低轉特別是低轉換型或骨量特別低者換型或骨量特別低者n治療窗小治療窗小, ,達到臨床療效的關鍵達到臨床療效的關鍵: :控制血藥濃度在控制血藥濃度在5-105-10m m水平水平【不良反應不良反應】 n胃腸道反應胃腸道反應n低鈣癥低鈣癥 原因原因:新骨形成增多新骨形成增多 血鈣形成氟化鈣血鈣形成氟化鈣 鈣吸收障礙鈣吸收障礙 二、二、 氟制劑氟制劑 Fluoride 有效補鈣有效補鈣n外周關節疼痛和壓力性骨折外周關節疼痛和壓力性骨折 三、維生素三、維生素D D （Vitamin D)Vitamin D)n增加鈣在小腸中的吸收增加鈣

28、在小腸中的吸收 n骨調節作用骨調節作用u促進成骨前體細胞分化與成熟促進成骨前體細胞分化與成熟, ,增加成骨細胞數目增加成骨細胞數目u促進骨基質形成和新骨的礦化速率促進骨基質形成和新骨的礦化速率u單獨或與鈣劑合用防治骨質疏松癥單獨或與鈣劑合用防治骨質疏松癥 四、鍶制劑四、鍶制劑u鍶是一種與鈣代謝密切相關的微量元素鍶是一種與鈣代謝密切相關的微量元素u雷尼酸鍶（雷尼酸鍶（ ）是一）是一種有機鍶制劑種有機鍶制劑, , 年年 月在愛爾蘭首次上市月在愛爾蘭首次上市, ,隨后在歐洲、澳大利亞等國被批準作為治療絕經后骨質隨后在歐洲、澳大利亞等國被批準作為治療絕經后骨質疏松癥的藥物疏松癥的藥物, ,以降低椎骨和髖骨骨折的危險。以降低椎骨和髖骨骨折的危險。四、