1、雙膦酸鹽對人工髖關節置換術后早期假體周圍骨密度的影響    人工髖關節置換術后早期假體周圍存在著不同程度的骨溶解和骨丟失，如果能夠用藥物抑制或延緩骨溶解和骨丟失，遠期假體松動將能夠得到很好的控制進而延長假體使用壽命。    1  人工髖關節置換術后的假體松動    人工髖關節置換術是治療晚期骨關節炎等髖關節嚴重病損的有效手段1，據統計目前全世界每年有超過100萬例的人工關節置換手術2。降低假體使用壽命及穩定性的主要原因是人工髖關節置換術后假體無菌性松動。導致人工髖關節松動的原因大致可分

2、為力學因素和生物學因素兩大類，力學因素包括：假體設計、術中操作、應力遮擋等；生物學因素主要包括：假體材料及其產生的磨損顆粒所引起的無菌性炎性反應。假體磨損產生的磨損顆粒誘發假體周圍組織產生一系列生物學反應是導致假體松動的主要原因3。    人工髖關節磨損顆粒可分為超高分子量聚乙烯、骨水泥和金屬顆粒三類。金屬髖臼杯襯里材料為超高分子量聚乙烯，它以每年0.10.2 mm左右的速率磨損是磨損顆粒產生的最主要來源。股骨柄與骨水泥間及股骨柄與骨質磨擦，是骨水泥和金屬顆粒的主要來源。骨水泥顆粒、金屬顆粒介入關節面之間，發生三體磨損，增加聚乙烯顆粒的產生，并可能加強聚乙烯顆粒的

3、生物學活性4。人工關節無菌性松動的發生與磨損顆粒的組成、數量、大小、形狀及顆粒理化性質有著密切關系。Kadoya等5對三種顆粒與骨質丟失關系進行研究，發現聚乙烯顆粒數量是影響骨溶解的重要因素。假體磨損產生的微小顆粒只有在組織內積聚到一定濃度后才可刺激假體周圍組織產生炎癥反應。參與該炎性反應的細胞包括單核巨噬細胞、成骨細胞和破骨細胞等細胞6。巨噬細胞分泌趨化因子及白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony?stimulating factor，M?CSF)、骨保護素配體(ligand of osteoprotegerin，OPGL)等炎性細胞因子，其中趨化因子

4、使周圍血中單核細胞聚集于假體周圍組織，單核細胞再在IL?1、TNF?撥磷饔孟灤緯殺澩?RANKL(NF?kb受體激活劑配體)的巨噬細胞，然后在成骨細胞系分泌的骨保護素配體OPGL作用下形成成熟的破骨細胞，破骨細胞吸收周圍骨組織進而引起假體松動7。OPGL是上述細胞因子中調控破骨細胞分化、成熟及激活其功能的最關鍵因子，它可以競爭性的和RANKL結合，阻斷RANK(NF?Kb受體激活劑)與RANGKL的結合。與此同時TNF?撥痢?IL?6及IL?10等細胞因子作用于巨噬細胞的同時直接或間接刺激破骨細胞的發生、分化、成熟和活性，增加破骨細胞的數目引起骨吸收導致假體松動8。磨損顆粒還可直接刺激假體周圍

5、的巨噬細胞、成骨細胞、成纖維細胞等產生多種細胞因子：IL?1、IL?6、TNF、RANK等，這些細胞因子誘導破骨細胞生成及骨吸收，從而打破了破骨與成骨之間的平衡，最終導致假體周圍骨溶解。    2  人工髖關節置換術后假體周圍骨密度的變化    人工髖關節置換術后均會出現假體周圍的骨溶解和重塑過程，骨丟失達到一定程度會引起嚴重的并發癥。Korovessis等9研究表明術后1年內假體周圍骨密度會有所下降。周強等10按Green分區法將股骨假體周邊劃分為7個區(股骨上段外側區大轉子頂端到假體尖的部分平均分為3區自上至下為1、2、

6、3區，4區是緊靠假體尖端遠側高度為1 cm的股骨干部分，5區為股骨內側3區的對應區，6區是5區和小轉子下界之間的部分，7區是小傳子下界到股骨頸截骨處)。進行骨密度變化的觀察，術后第1年骨丟失速度最快，術后12年各區骨密度有所下降但幅度減慢，在各區中以R3、4、6和7區即股骨假體內側和遠端骨密度下降最為明顯。該結果與Korovessis等研究結果相一致。諸多學者把這種變化歸結為以下三種原因：(1)應力遮擋，即假體置換術后由于髖關節負重進行了從近端轉移到遠端的重新分配，使近端骨受力減少，必然會影響骨的形成和改建，產生骨丟失；(2)置入的假體對周圍骨小梁的壓力增加，產生骨吸收；(3)術后患肢制動導致

7、廢用性骨質疏松。    周強等10經實驗研究證明如果術后患側假體周圍骨密度迅速下降，而健側髖關節骨密度沒有迅速下降可能是假體松動的預兆。所以對骨密度變化的監測需同時對照健側髖關節骨密度變化，進行對比才能更好的反應假體使用情況。目前應用雙能X線骨密度儀(DEXA)進行骨密度測量是觀察假體周圍骨丟失和骨溶解程度較好的方法，接受髖關節置換的患者多有原發性骨質疏松，所以假體置換術后3、6個月、1年定期復查X線，同時測量假體周圍骨密度和健側髖關節骨密度對術后評估假體使用情況有很大的幫助。若只僅僅拍普通X線片是不夠的，Mulliken等11通過實驗研究證明骨密度下降3050才

8、有骨吸收表現，進一步說明關節置換術后X線檢查只能反應假體下沉等大致情況，不能較早的反映髖關節置換術后假體周圍骨溶解、骨丟失的情況，也不能預示早期假體松動。    3  雙膦酸鹽的藥理作用及其對假體周圍骨密度的影響    雙膦酸鹽是人工合成的一類焦磷酸鹽類似物，包括含氮雙膦酸鹽和非含氮雙瞵酸鹽。含氮雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉等較非含氮雙膦酸鹽抗骨吸收作用強、副作用小，因此在臨床中應用較多。目前雙膦酸鹽已廣泛應用于臨床中，主要用于骨質疏松癥、惡性高鈣血癥和Pagets病等疾病的治療。雙膦酸鹽被人體吸收后主要與羥基膦灰石緊密

9、結合，在破骨細胞周圍釋放并進入破骨細胞，抑制膽固醇合成過程中甲羥戊酸合成途徑的中間產物焦磷酸法尼酯等合成，使細胞內信號轉導通路受阻，抑制破骨細胞前體向骨骼表面游走和募集，最終抑制破骨細胞的分化、增殖和成熟。另外雙膦酸鹽還對成熟的破骨細胞起作用，使得細胞程序性凋亡的時間間隔縮短，起到干擾破骨細胞功能并誘導其凋亡的作用12。     由于正常狀態下成骨作用和破骨作用呈偶聯狀態，雙膦酸鹽在抑制破骨細胞的同時也可能抑制成骨細胞，日益引起更多學者關注。經諸多研究表明在一定濃度范圍內雙膦酸鹽在抑制破骨細胞活性的同時并不影響成骨細胞活性，反而促進成骨細胞的活性和增殖。蔣四清等1

10、3通過實驗證實體外大鼠細胞培養液中1×10-4、1×10-5 molL阿侖膦酸鈉抑制成骨細胞的增殖，與吳宗鍵等14的觀點基本相同，而培養液中的阿侖膦酸鈉濃度為1×10-6、1×10-7、1×10-8 molL時，促進成骨細胞的增殖，1×10-8 molL增殖作用最強。1×10-9、1×10-10molL對成骨細胞的增殖沒有影響。Im GI15研究發現阿侖膦酸鈉可以促進成骨細胞的分化與成熟，且檢測到促進成骨細胞的BMP?2及與成骨相關的I型膠原和骨鈣素均明顯增高。蔣四清、吳宗鍵的實驗結果與Im GI的實驗結果基本一致

11、。正常人(60 kg)口服阿侖膦酸鈉10 mgd，體內的濃度相當于5×10-7 molL,其抑制成骨細胞的濃度比臨床常規治療骨質疏松的劑量濃度高幾百倍，說明正常口服阿侖膦酸鈉對成骨細胞無抑制作用16。Giulian等16在實驗中發現雙膦酸鹽可明顯抑制人成骨細胞分泌IL?6，其他學者實驗發現雙膦酸鹽還可以抑制假體周圍組織中巨噬細胞等炎性細胞分泌IL-1、TNF等細胞因子。    髖關節置換術后假體周圍骨密度會有不同程度的下降，越來越多的骨科醫師注意到這一點并且采用藥物干預手段以達到減慢假體周圍骨密度下降速度或者提高假體周圍骨密度的目的。雙膦酸鹽、降鈣素、骨

12、化三醇等藥物均被應用于髖關節置換術后病人，其中雙膦酸鹽日益受到關注。Venesmaa17等在對口服阿侖膦酸鈉預防假體周圍骨丟失的隨機前瞻性研究中發現治療組BMD增加5.13.8，而對照組BMD減少9.917.1，該實驗很好的說明了雙膦酸鹽對假體周圍骨溶解有明顯的抑制作用，可以減緩骨丟失。    綜上所述，髖關節置換術后病人可按常規劑量服用阿侖膦酸鈉，尤其術后第1年顯得更加重要，它對假體周圍骨溶解、骨丟失有明顯抑制作用。    【參考文獻】  1 胥少汀，葛寶豐，徐印坎.實用骨科學M.北京：人民軍醫出版社，2005，(3)：2

13、092.2 楊述華，劉勇.人工關節置換術未來發展與挑戰J國外醫學，骨科學分冊，2005，26(1)：3.3 Saobkbar A, Kudo O, Athanasou NA. Two distinct cellular mechanisms of osteoclast formation and bone resorption in periprosthestics osteolysisJ. J 0rthopaetic Research, 2003，21(1):73-80.4 Nakashina Y, Sun DH, Trindade MC. Induction of macrophageC?

14、Cchemokine expression bytitaniumalloy and bone cement particlesJ. J Bone Joint Surg, 1999, 81:155-162.5 Kadoya Y, Revell PA, Kobayashi A, et al. Wear particulate species and bone loss in failed total joint arthroplastiesJ. Clin Orthop, 1997, 340:118-129.6 Marry P J,Lomri A,Sabbagh A, et al.Culture a

15、nd behavior of osteoblastic cells isolated form normal trabecular bone surfacesJ.In Vitro Cell Dev Biol,1999,25(4):373-380.7 劉繼中，等.OPG RANKL RANK系統與骨破壞性疾病J.生物工程學報，2003，11(6)：656-661.8 Dougall WC, Glaccum M, Charrier K, et al. RANK is essential for osteoclast and lymph node developmentJ. Genes Dev, 1

16、999,13:2412-2424.9 Korovessis P, Piperos G, Michael A. Periprosthetic bone miner density after Mueller and Zwey muller total hip arthroplastiesJ. Clin Orthop 1994,(309):214-211.10周強，黃煌淵，張權，等.髖關節置換術后假體周邊骨密度測量的臨床研究J.中華創傷骨科雜志，2000，116(12)：727-730.11Mulliken BD, Bourne RB, Rorabeck CH, et al.A tapered t

17、itanium femoral stem inserted without cement in a total hip arthroplasty. Radiographic evaluation and stabilityJ. J Bone Jiont Sur, 1996,78:1214-1225.12Rogers MJ.New insight into the molecular mechanisms of action of biosphosphonateJ. Curr Pharm Des,2003,9(32):2643-2658.13蔣四清，李鋒，李光輝，等.阿侖膦酸鈉對大鼠成骨細胞增殖

18、的影響J.中國矯形外科雜志，2005，13(12)：918-920.14吳宗鍵，王繼芳，盧世璧，等.阿侖膦酸鈉對人成骨細胞增殖的影響J.中國矯形外科雜志，2002，9(5)：464-466.15Im GI,Qurreshi SA,Kenney J,et al. Osteoblast proliferation and manuration by bisphosphonatesJ.Biomaterials，2004,25(18):4105-4115.16Giulian N,Pedrazzani M, Passeri G，et al.Bisphosphanates inhibit IL?6 production