1、分子流行病學與人類基因組計劃_13447分子流行病學與人類基因組計劃關鍵詞：分子流行病學；人類基因組計劃一個以生命科學為主導的新世紀已經到來。2020 世紀中葉 DNDN 敬螺旋結構及遺傳機制的闡明，蛋白質、核酸人工合成的成功，導致基因工程、單克隆抗體、聚合酶鏈反應（PCRPCR）等技術的應用以及基因芯片的研制成功等，促進了醫學科技飛速發展。當代科技發展的重大項目是人類基因組計劃這一偉大科學工程，它不僅改變了人們對疾病的認識，而且也改變了各國醫學和生物學研究的格局。今天，生物醫學已經歷了從整體水平到器官水平， 細胞水平到分子水平， 從個體水平到群體水平，到生態水平以至宇宙水平的發展歷程。在微觀

2、研究不斷深入的基礎上向宏觀研究不斷拓展，而出現了社會、心理、生物學全方位的研究，多學科的融合。完成基因組測序，這只是對自身基因認識的第一步，從基因組與外界環境相互作用的高度開展功能基因組學研究將是今后重要的任務。 人體好比是字典，而人類基因組計劃將告訴我們字典中的單詞組成， 今后流行病學的任務之一將是參與揭示每個單詞的意義及與疾病的關系以及制定預防對策。日本分子生物化學家利根 J JI I 進發現人類疾病都與基因受損有關，提出了基因病-人類疾病的新概念。其中遺傳因素是內因，環境因素是外因，人類疾病是遺傳因素（基因組信息）與環境因素相互作用的結果的概念已越來越被人們所接受，主要分三種類型。第一類

3、是單基因病。在這類疾病中，遺傳因素的作用非常強，僅由單個基因 DNAffDNAff 列某個堿基對的改變就造成疾病，還可以把這樣的改變傳遞給后代。單基因病具發生率一般都較低，如早老癥、多指癥、白化病等。第二類是多基因病。這類疾病的發生涉及兩個以上基因的結構或表達調控的改變，主要是慢性非傳染性疾病，如癌癥、高血壓、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨質疏松癥、神經性疾病、原發性癲癇等。目前國際上已掀起了多基因疾病研究的熱潮。人類是一個具有多態性的群體，不同群體和個體在對疾病的易感性、抵抗性以及其他生物學性狀（如對藥物的反應性等）方面的差別，其遺傳學基礎是人類基因組 DNAffDNAff 列的變異性，而這些變

4、異中最常見的是單核甘酸多態性（singlenucleotidepolymorphism,SNPsinglenucleotidepolymorphism,SNP）,約在 50050010001000 個堿基對中就有一個 SNSNP P已知多基因疾病是由多個基因的累加作用和某些環境因子作用所致，這些基因的 SNPSNP 及其特定組合可能是造成疾病易感性最重要的原因。因此，對疾病相關調節通路的候選基因進行 SNPSNP 的關聯研究，可能是多基因疾病研究取得突破的希望所在。第三類為獲得性基因病。主要是傳染病由病原微生物通過感染將其基因入侵到宿主基因引起。在與傳染病斗爭中，雖然我們已經取得顯著成績，但是

5、，人類與傳染病的斗爭遠遠沒有結束。由于原有微生物的不斷變異和新病原體的不斷出現，傳染病仍是世界上對人類健康的主要威脅，傳染病仍受到各國政府的高度關注。新病原菌的不斷出現和舊傳染病的重新流行，其因素很多，概括起來大致上有三個方面：一是生態因素，二是傳染宿主遺傳背景，三是微生物基因組的變異，或逃逸機體的免疫（如艾滋病、慢性病毒性肝炎、皰疹性病毒感染），或增加了致病性（如流行性感冒病毒的變異、O139O139 霍亂弧菌、O157?HO157?H 次腸桿菌），或產生抗藥性（如淋球菌、瘧原蟲、結核菌、霍亂弧菌）o o近年來，病原微生物的基因組研究取得了飛速的進展。所謂基因組研究即對微生物的全基因組進行核

6、甘酸測序，在了解全基因的結構基礎上，研究各個基因單獨或數個基因間相互作用的功能。目前對病毒的基因組研究已進入了后基因組階段，即從全基因組水平研究病原體的生物學功能，同時發現新的基因功能，這一研究將使人類從更高層次上掌握病原微生物的致病機制及其規律，從而得以發展新的診斷、預防及治療微生物感染的制劑、疫苗及藥品。19971997 年美國提出了環境基因組學計劃， 其目的是要了解環境因素對人類疾病的影響和意義。由于人類遺傳的多態性，不同個體對環境致病因素的易感性也有差異。針對與環境中物理、化學或生物因素發生相互作用蛋白的編碼基因（如 DNDN 砥復機制、氧化-還原反應及病毒受體蛋白等），識別其基因組多

7、樣性和結構-功能關系。這將有助于發現特定環境因子致病的風險人群，并制定相應的預防措施和環境保護策略。流行病學是預防醫學發展最快、最活躍的學科之一。當前其研究對象不斷擴大，已從傳染病發展到非傳染病以至各項衛生事業（健康、行為、心理、傷害、藥物代謝等等）；研究內容已從定性描述發展為定量測量，從單變量分析到多變量分析，即由一因一果發展到多因多果的研究；研究方法和手段更新，從傳統流行病學發展到血清流行病學以至分子流行病學，生物學標致物檢測方法更特異、更精確、更精密。也是研究各種生物學標致物包括易感因素的效應修正過程；流行病學涉及的學科也更為廣泛，逐步形成許多分支，如月中瘤流行病學、藥物流行病學、代謝流

8、行病學、臨床流行病學、遺傳流行病學等等。流行病學的發展和廣泛應用，除在防治傳染病方面作出重大貢獻外，對非傳染病、原因不明疾病及事件研究中也解開不少難解之謎，顯出她非凡的魅力。近年來，分子生物學技術有了突破性進展，并已滲透到醫學科學各個領域，即采用現代分子生物學的新理論、新技術來研究醫藥衛生各個領域，現已碩果累累并正飛速發展。分子流行病學是在人群現場流行病學研究中應用分子生物學理論與技術，研究和應用各種生物學標志物，從分子基因水平研究病因、流行因素及防治措施。當前分子流行病學標志物可反映出外來因素（理化、生物）、遺傳因素與集體細胞特別是大分子（核酸、蛋白質）相互作用引起的一些分子改變，分子生物學

9、標志物與傳統的生物檢測指標（病原分離、抗體測定、細胞病變等）相比，已發展到更特異、更敏感、更精確、更精密。例如既可以識別成千上萬個 DNADNA堿基中一個堿基的改變，又可以將微量的核酸擴增數萬倍，以便用來分析病因、正確評估各種因素對人類的危險度和評價預防措施等。我國用于分子流行病學的生物學標志物主要有：暴露標志物（烷基化喋吟、黃曲霉素-鳥昔加合物等），效應標志物（染色體損傷、癌基因激活或失活等），易感性標志物（DNADNA 修復、原癌基因或抑癌基因異常表達等）。目前，國內正在搜尋與疾病相關或特異的分子生物學標志物，并應用于分子流行病學研究中。我國分子流行病學在傳染病的研究中，主要應用于快速診斷

10、、基因分型、群體遺傳結構分布、主要基因克隆、序列分析以及基因工程疫苗等方面。即綜合多種分子生物學標志物，深入研究傳染性疾病的分布特征、流行規律、揭示疾病流行方式，暴發事件中病例與病例間、病例與接觸者問、病例與對照間的內在聯系，在分子或基因水平直接闡述傳染源、傳播途徑、流行規律和預防措施。在非傳染病方面，隨著多種癌基因、抑癌基因和大量生物學標志物的發現， 改變了從病因或危險因素的暴露出發來研究發病、 死亡，或出現其他事件結局的狀況，已由對缺乏暴露與發病結局之間系列過程或系列事件的研究，深入到現今研究癌基因、抑癌基因的分布與變異、效應生物標志、暴露生物標志、易感性生物標志的研究與應用。已把傳統的流行病學群體宏觀研究與微觀研究結合起來，促進了非傳染病的病因、流行規律以及預防措施的研究。遺傳流行病學調查主要是對有遺傳性疾病的家庭或封閉地區來找致病因素及致病基因，但當前對人們危害較大的癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病等是由多因素、多基因的缺陷而造成，為了搞清這些疾病的致病基因，必須對大量人群進行流行病學調查。美國 DNAMDNAM 學公司在 20002000 年 8 8 月發起了“義務捐獻 DNADNA 活動()(), ,計劃在 1010 萬人群中進行調查研究，即以 DNADNA生物學標志物，通過大量人群的流行病學調查(健康狀況、家庭病史、環境因素等)，搞