1、氯化鉀緩釋片生物等效性研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）2021年4月目 錄一、概述1二、人體生物等效性研究設(shè)計1（一）研究類型1（二）受試人群1（三）給藥劑量2（四）給藥方法2（五）受試者飲食、飲水及活動2（六）樣品采集3（七）研究過程3（八）檢測物質(zhì)5（九）生物等效性評價5（十）其他6三、人體生物等效性研究豁免6四、參考文獻6氯化鉀緩釋片生物等效性研究技術(shù)指導原則一、概述氯化鉀緩釋片（Potassium Chloride Sustained-release Tablets）用于治療和預防低鉀血癥，主要成分為氯化鉀。氯化鉀是一種電解質(zhì)補充劑，鉀離子是大多數(shù)身體組織的主要細胞內(nèi)陽離子，參與許多基本

2、的生理過程，包括維持細胞內(nèi)張力，神經(jīng)沖動的傳遞，心臟/骨骼和平滑肌的收縮以及維持正常的腎功能等。鉀是正常的飲食成分，在穩(wěn)態(tài)條件下，從胃腸道吸收的鉀的量約等于從尿中排泄的量。氯化鉀緩釋片人體生物等效性研究應符合本指導原則，還應參照以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則、生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則等相關(guān)指導原則要求。 二、人體生物等效性研究設(shè)計（一）研究類型建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，開展單次給藥的空腹人體生物等效性研究。 （二）受試人群健康受試者。建議納入/排除標準關(guān)注如下情況： 受試者的年齡和體重分布相對接近。 受試者從試驗開始前7天不得進行劇

3、烈的體育活動，直至研究結(jié)束。 體檢或?qū)嶒炇覚z查發(fā)現(xiàn)明顯的/嚴重的腎、胃腸道、心血管、肝臟、神經(jīng)、腎上腺垂體功能障礙的受試者不應納入。 試驗開始前6個月內(nèi)使用任何形式煙草的受試者不應納入。 試驗開始前30天內(nèi)使用任何已知的酶誘導劑或抑制劑的受試者不應納入。此外，應詢問受試者是否有任何長期腹瀉或出汗過多，以免由此導致異常結(jié)果。（三）給藥劑量 建議采用申報的最高規(guī)格，單次口服6 g（如600 mg10片）。 （四）給藥方法 口服給藥。 （五）受試者飲食、飲水及活動 嚴格控制鉀、鈉、熱量和液體的實際攝入量是試驗成功與否的關(guān)鍵因素。應制定飲食標準，規(guī)定鉀、鈉、熱量及液體的具體攝入量，每日總攝入量建議包含

4、鉀: 50-60 mEq；鈉: 160-180 mEq；熱量: 2500-3500千卡。液體的攝入量應保持在30005000 mL/天，以保證試驗期間有足夠的尿液排泄。正常的液體攝入量為13002500 mL/天，試驗期間液體攝入量高于正常的液體攝入量。受試者應在規(guī)定的時間飲食飲水，盡量按標準攝入推薦量。研究報告中應包含受試者飲食飲水的實際詳細情況。受試者的居住環(huán)境條件（如溫度等）應當可控，并避免劇烈活動引起出汗而導致鉀流失。（六）樣品采集 采集尿液樣品，詳細記錄每個時間段收集的尿樣體積。 （七）研究過程 建議研究過程考慮設(shè)計為連續(xù)的16天（17個夜晚），并分為2個周期，每周期8天，在第7和第

5、15天分別給藥。每周期的試驗步驟應相同，時間安排建議如下：飲食平衡期, 第1-4天和第 9-12天 按推薦標準規(guī)定時間、合理安排飲食，每日總攝入量包含鉀50-60 mEq，鈉160-180 mEq，熱量2500-3500千卡。 飲水方案：上午7點開始飲用500 mL溫水；之后12個小時內(nèi)，每小時飲用200 mL。在晚上19點到次日上午7點期間，受試者可根據(jù)醫(yī)囑，飲用額外定量的液體。 飲食平衡期無需收集尿樣?；€期, 第5-6天和第13-14天 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 每天收集受試者尿樣，建立受試者的個體鉀排泄基線水平。 尿液收集時間段建議設(shè)置為0-1 h、1-2 h、2-4 h、4-6

6、h、6-8 h，8-12 h、12-16 h、16-24 h。 建議上午7點開始尿液收集。在第5天和第13天，受試者收集尿樣，并于第6天和第14天上午7點完成16-24小時尿樣收集。 在第6天和14天，采集血液樣品，測定肌酐清除率。給藥期，第7天和第15天 空腹過夜后，于上午7點，以500 mL溫水送服受試制劑或參比制劑。 受試者服藥后應保持直立（端坐，站立或緩慢行走）至少3小時。 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 尿液采集時間段設(shè)定應與第5、6、13、14天相同。 應采集血樣, 測定肌酐清除率 受試者排便應進行大便潛血檢查。用藥后，第8天和第16天 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 出組，第17天

7、上午7點收集完尿樣后，受試者可以出組。（八）檢測物質(zhì) 尿液中的鉀。（九）生物等效性評價 以經(jīng)基線校正后鉀的Ae0-24h（024小時累積尿排泄量）和Rmax（尿排泄最大速率）為評價指標，生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Ae0-24h和Rmax的幾何均值比的90%CI應在80.00%125.00%范圍內(nèi)。藥物的凈效應由用藥期間鉀排泄量扣除鉀基線水平獲得。受試者基線校正應使用其對應周期基線期相應時間點兩天數(shù)據(jù)的平均值（例如：某受試者其第二周期給藥后尿鉀數(shù)據(jù)基線校正應使用該受試者第二周期基線期相應時間段兩天尿鉀水平的平均值）。應報告每個受試者的尿鉀濃度數(shù)據(jù)，包括： 每個收集期的排泄量（Ae）

8、 從0至24小時的累積尿排泄量（Ae0-24h） 從0至48小時的累積尿排泄量（Ae0-48h） 尿排泄最大速率（Rmax） 最大尿排泄時間（Tmax） 每個時間段的排泄率（R） 每個時間段的中點（t）基線校正前后的數(shù)據(jù)均應進行分析和評價。其中基線校正后的Ae0-24h（024小時累積尿排泄）和Rmax（尿排泄最大速率）經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行ANOVA方差分析（P = 0.05），進而計算得到90%置信區(qū)間用于生物等效性評價。（十）其他受試者每個時間段的尿樣可取一定量冷凍儲存以用于樣品分析，其余尿液樣品可合并（24 h內(nèi)）后進行尿肌酐測定以確保尿液收集量足夠。同時，建議每天固定時間，一般在尿液采

9、集時間段的中點進行血肌酐測定。三、人體生物等效性研究豁免若同時滿足以下條件，可豁免低規(guī)格制劑的人體生物等效性研究：（1）申報的最高規(guī)格制劑符合生物等效性要求；（2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；（3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。 四、參考文獻1. 國家藥品監(jiān)督管理局. 氯化鉀緩釋片說明書. 2020. 2. 國家藥品監(jiān)督管理局.以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則. 2016. 3. 國家藥品監(jiān)督管理局.生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則. 2018. 4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Potassium Ch