1、體外循環全身熱灌注治療惡性腫瘤的療效及安全性評估bsp;1 資料與方法 1.1 一般資料 自2002年6月2004年6月，筆者對60例各類復發、轉移性腫瘤患者進行EWBH共62例次，其中2例病人進行EWBH 2次，余均為1次。所有病人行EWBH的同時加用相應化療藥物。男39例，女21例；平均年齡43.61.4歲，其中年齡最大76歲，最小26歲。其中結直腸癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上頜竇癌4例，乳腺癌3例，腎癌3例，骨肉瘤2例，惡性神經鞘膜瘤2例，胸腔惡性間皮瘤2例，卵巢癌1例，腹腔惡性間皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左顎腺樣囊性癌1例，縱隔神經母細胞瘤1例。選擇同

2、期相同腫瘤類型及其化療方案的患者45例作為對照組。 1.2 病例選擇 EWBH治療前對病人進行選擇的標準如下：(1)有病理或細胞學證實的各類型惡性腫瘤，或已無手術機會、或術后復發、轉移，或經過放療、化療無效者。(2)KPS評分60分。(3)能耐受全身麻醉。 1.3 治療方法 全身麻醉下，采用美國FCM的TEMET1000型體外循環全身熱灌注治療系統。經雙側股靜脈穿刺置管，連接替外循環治療系統，通過由靜脈至靜脈，低流量，低壓力的體外轉流方式，治療系統緩慢升高患者的血溫，通過血液循環，血液灌注的作用，緩慢、均勻地升高全身體溫，此為升溫期，需60min左右；當患者體溫達到42.5時，即進入治療的高溫

3、平臺期，維持60120min；然后逐漸緩慢降溫（降溫期），至體溫降至38時停機，結束治療，進行麻醉復蘇。監測食道、直腸、后鼻道溫度（顱底參考溫度）作為體溫調控點。術中嚴密觀測生命體征、尿量、定時檢測血氣分析和肝腎功能，調整酸堿電解質平衡。治療組病人術中依據腫瘤類型加用相應的化療藥物。 1.4 臨床觀察指標 治療后評估以下指標：(1)近期療效評估：KPS評分。疼痛緩解情況：據主訴疼痛程度分級法（VRS），觀察VRS評分提高程度。腫瘤病灶的變化：分完全緩解（CR）腫瘤消失并持續1個月以上；部分緩解（PR）腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上，并持續1個月以上；穩定（SD）腫瘤兩個最大的相

4、互垂直的直徑乘積縮小不足50%以上，增大不超過25%，并持續1個月以上；惡化（PD）腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積增大超過25%。血液腫瘤標志物。(2)EWBH過程中各時間點不同部位溫度的變化情況。(3)EWBH術前術后血液成分變化，肝功能變化，腎功能變化等。(4)術后臨床精神神經癥狀改變。 1.5 統計學處理 用t檢驗分析EWBH過程中病人相應數據變化，資料用均數標準差；用卡方檢驗列表分析比較EWBH組和對照組的近期療效，P0.05為差異有顯著性。 2 結果 本組全身熱療的病人多為各類型復發、轉移性腫瘤病人，預后較差且參差不齊，治療組60例病人進行62例次的EWBH，術中無1例發生死亡。近

5、期療效初步評估見表1。 2.1 EWBH術前有血液相關腫瘤指標如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，術后明顯下降有44例次，占54.9%；術前疼痛47例，術后緩解33例，疼痛緩解率為70.2%，與單純化療組相比有明顯的療效；術前有癌性胸腹水21例，術后明顯緩解有15例，占71.4%，術后體重增加30例，占50.0%，術后睡眠明顯改善有34例，占56.7%。隨訪生存超過一年的有31例，占51.2%，超過半年的有50例，占80.4%。 2.2 各時間點不同部位溫度的變化比較（見表2）。直腸溫度、食道溫度、后鼻道溫度在各時間點相互比較（t檢驗）差異無顯著性（P0.05

6、）。 2.3 術前術后血常規相關指標的變化。EWBH術后，血紅蛋白、血紅細胞值略有下降，但差異無顯著性（P0.05）；血白細胞在在術中及術后1天有明顯增加（P0.05），術后3天逐漸恢復正常(P0.05)；血小板計數術后明顯減少（術中、術后第1天、第3天與術前比較P0.05），術后第7天逐步恢復正常（見圖1、2），在血小板減少期間，病人沒有明顯的臨床癥狀。目前，隨著EWBH技術的完善，患者血小板減少的程度已較初期明顯好轉。 2.4 肝功能ALT術后1天較術前顯著升高(P0.05)，術后3天較術后1天仍有顯著增高(P0.05)，術后7天恢復到術前水平；AST術后1天較術前顯著升高(P0.05)，

7、術后3天恢復到術前水平；TBIL術前后無明顯改變；ALB術前術后無明顯改變；GGT術后第1天略有下降，以后呈進行性增高，至術后第7天增高顯著(P0.05)(見圖3)。EWBH術前后血尿素氮、肌酐無明顯改變（P0.05）；磷在術中術后均有降低，在術中動態觀察，不斷根據實際情況進行補充和調整。圖1 術前術后各階段PLT(109/L)、Hb(g/L)的變化趨勢圖2 術前術后各階段WBC(109/L)、RBC(1012/L)的變化趨勢圖3 術前術后ALT、AST和GGT的變化曲線2.5 術后精神神經癥狀發生的情況，進行EWBH術后，出現短暫的煩躁不安、躁動等的相關中樞神經系統異常臨床表現有16例次，占

8、25.8%，在術后經對癥治療后癥狀恢復正常。術中極少數人曾出現過低血壓、酸中毒等情況，經治療后均恢復正常。 3 討論 腫瘤全身熱療是指通過人為的方法提高肌體的體溫（41.542.6），利用熱作用及繼發效應來治療惡性腫瘤。1891年，美國醫生M.Coley率先成功地將熱療應用于惡性腫瘤治療領域。近年來，腫瘤熱療發展迅速，成為繼手術、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。 3.1 EWBH治療晚期惡性腫瘤的理論基礎 隨著對熱療與細胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細胞介質的產生、熱療與腫瘤新生血管的關系，以及熱療與腫瘤特異性抗原之間關系的研究越來越深入，從分子生物學和基因水平了解熱作

9、用對癌細胞結構、功能和生長代謝所造成的影響。全身熱療時機體產生熱休克蛋白，在細胞壞死時可釋放入血，全面激活機體免疫系統，使自然殺傷細胞（NK細胞）、CD4、CD8細胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對腫瘤細胞起到強烈的殺傷作用3，4。熱療本身還能增強T淋巴細胞、B淋巴細胞以及NK細胞的抗腫瘤活性，增強機體免疫監視功能5，6。實驗還證實，發熱樣的全身熱療（Fever-like WBH， 39.8 0.2）能使腫瘤組織內源性或外源性NK細胞的數量增加，誘發細胞凋亡7。全身熱療能抑制癌細胞分泌的血管內皮生長因子(VEGF)的基因表達和VEGF的合成，有研究證實病人全身熱療后，血清VEGF濃度會明顯

10、下降，并接近正常水平8，9。另外，全身熱療合并化療時，高溫可使腫瘤的血管擴張，循環加速，從而增加腫瘤組織內部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細胞DNA的反應，增敏化療效果；同時還抑制DNA修復和耐藥性P-糖蛋白的表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉腫瘤耐藥性的發生10.11。而且，熱療還可以通過刺激外周血粒細胞集落因子(G-CSF)和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-的升高，刺激骨髓內粒細胞-單核細胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促進骨髓造血干細胞的分化成熟，從而對化療或放療引起的骨髓抑制具有保護作用12。 3.2 EWBH對人體生理和組織器官的影響 本中心采用的是美國F

11、GM的TEMET1000TM熱療系統即體外循環全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過對心血管系統及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達到一種由內而外均勻升溫效果，能對血溫，體溫和循環狀態進行監控，安全有效的進行全身熱療。臨床應用表明，該方法升溫平穩、有效、安全。全身熱療的關鍵是要嚴格檢測和控制體溫，使升溫過程平穩，保證加熱后的體溫控制在41.542.5這個安全、有效的范圍內，否則會導致嚴重的并發癥。本組病人在EWBH過程中檢測直腸、食道及后鼻道各點的溫度，結果證實在各個時點基本一致，說明整個熱療過程中升控溫平穩，沒有發生體溫過高所致嚴重的并發癥。 臨床資料分析，42.5高溫2

12、h確實會對各個重要臟器組織功能造成一定損傷，影響較大的臟器組織主要有血液成分、肝臟和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。本組病例檢測結果顯示EWBH術后血紅蛋白及血紅細胞數值略有下降，但無統計學意義；白細胞明顯升高，血小板明顯減少，12周后恢復正常。在血小板減少期間，無明顯的臨床癥狀。筆者認為，EWBH對血液成分有一定的影響，能自行恢復，為了預防出血傾向，術中血小板不低于100109/L。另外，EWBH可導致肝組織的損傷，但損傷是可逆的，肝功能在術后1周左右恢復。因此，應加強護肝治療，尤其對術前肝功能異常的病人，避免使用對肝臟有損害的藥物。Sminia等13認為機體在受到42.5高熱時腦組織沒有受到

13、明顯損害，中樞神經系統不是全身熱療的高危器官。本組病人術后出現中樞神經系統異常臨床表現的發生率為20%左右，關鍵要控制好病人術中的血壓，隨時調整酸堿平衡，減少或避免神經系統異常癥狀的發生。 3.3 EWBH的療效 經EWBH熱療后，本組有效率（CR+PR+SD）75.3%，無效惡化（PD）24.7%，疼痛緩解率為70.0%，KPS評分明顯提高66.3%，顯示療效明顯優于對照組。并且血液相關腫瘤指標升高的病人術后有72.6%明顯下降，術后體重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延長。在臨床實踐中，筆者觀察到無論病人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結，還是摸不到的內臟腫瘤本身，經過EWBH后，體積均明顯縮

14、小。病人的臨床癥狀改善，生存期延長。熱療改善了病人的免疫狀態，改變了腫瘤細胞的生物學特性，其對腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發效應協同作用的結果。 EWBH是腫瘤治療的一種手段，它雖然是一種侵入性的治療方法。會造成病人各組織器官一定的可逆性損傷，但它對治療惡性腫瘤確有不可忽視的療效，是一種安全和有效的腫瘤治療手段。尤其是全身熱療與化療和(或)放療聯合應用在治療惡性腫瘤方面有著廣闊的前景。lar3，5-cyclic ampresults in tumor specofic suppression of membrane type 1-martix metalloproteinase produc

15、tion and progelatinase a activation. Clin Exp Metastasis， 2000， 18： 131-138. 6 Evans SS， Wang WC， Bain MD， et al. Fever-range hyperthermia dynamically regulates lymphocyte delivery to high endothelial venules. Blood， 2001， 97：2727-2733. 7 Burd R， Dziedzic TS， Xu Y， et al. Tumor cellapoptosis lymphoc

16、yte recruitment and tumor vascular change are induced by low temperation， long due/ration (fever-like) while body hyperthermia. J Cell Physiol， 1998， 177：137-147. 8 Huang GW， Masanori S， Li JE， et al. The relationship between microvessel density the expression of vascular endothelial growth factor(V

17、EGF)， and the extension of nasopharyngeal carcinoma. Laryngoscope， 2000，110：2066-2069. 9 Sawaji Y， Sato T， Takeuchi A， et al. Anti-angiogenic action of hyperthermia by suppressing gene-expression and production of tumour-derived vascular endothelial growth factor in vivo and invitro. Br J Cancer， 20

18、02， 86：1597-1603. 10 Wiedemann GJ， Robins HI， Katschinski DM， et al. Systemic hyperthermia and ICE chemotherapy for sarcoma patients： rationale and clinical status. Anticancer Res， 1997，17：2889-2902. 11 Hildebrandt B， Wust P， Ahlers O， et al. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Crit Re

19、v Oncol Hematol， 2002，43：33-56. 12 Katschinski DM， Wiedemann GJ， Mlongo W， et al. Whole body hyperthermia cytokine induction： a review， and unifying hypothesis for myeloprotection in the setting of cytotoxic therapy. Cytokine Growth Factor Rev，1999，10：93-97. 13 Sminia P， Zee J， Wondergem J， et al. E

20、ffect of hyperthermia on the central nervous system： a review. Int J Hyperthermia， 1994， 10： 1-30. 3 討論 腫瘤全身熱療是指通過人為的方法提高肌體的體溫（41.542.6），利用熱作用及繼發效應來治療惡性腫瘤。1891年，美國醫生M.Coley率先成功地將熱療應用于惡性腫瘤治療領域。近年來，腫瘤熱療發展迅速，成為繼手術、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。 3.1 EWBH治療晚期惡性腫瘤的理論基礎 隨著對熱療與細胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細胞介質的產生、熱療與腫瘤新生血

21、管的關系，以及熱療與腫瘤特異性抗原之間關系的研究越來越深入，從分子生物學和基因水平了解熱作用對癌細胞結構、功能和生長代謝所造成的影響。全身熱療時機體產生熱休克蛋白，在細胞壞死時可釋放入血，全面激活機體免疫系統，使自然殺傷細胞（NK細胞）、CD4、CD8細胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對腫瘤細胞起到強烈的殺傷作用3，4。熱療本身還能增強T淋巴細胞、B淋巴細胞以及NK細胞的抗腫瘤活性，增強機體免疫監視功能5，6。實驗還證實，發熱樣的全身熱療（Fever-like WBH， 39.8 0.2）能使腫瘤組織內源性或外源性NK細胞的數量增加，誘發細胞凋亡7。全身熱療能抑制癌細胞分泌的血管內皮生長因

22、子(VEGF)的基因表達和VEGF的合成，有研究證實病人全身熱療后，血清VEGF濃度會明顯下降，并接近正常水平8，9。另外，全身熱療合并化療時，高溫可使腫瘤的血管擴張，循環加速，從而增加腫瘤組織內部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細胞DNA的反應，增敏化療效果；同時還抑制DNA修復和耐藥性P-糖蛋白的表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉腫瘤耐藥性的發生10.11。而且，熱療還可以通過刺激外周血粒細胞集落因子(G-CSF)和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-的升高，刺激骨髓內粒細胞-單核細胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促進骨髓造血干細胞的分化成熟，從而對化療或放療引起的骨

23、髓抑制具有保護作用12。 3.2 EWBH對人體生理和組織器官的影響 本中心采用的是美國FGM的TEMET1000TM熱療系統即體外循環全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過對心血管系統及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達到一種由內而外均勻升溫效果，能對血溫，體溫和循環狀態進行監控，安全有效的進行全身熱療。臨床應用表明，該方法升溫平穩、有效、安全。全身熱療的關鍵是要嚴格檢測和控制體溫，使升溫過程平穩，保證加熱后的體溫控制在41.542.5這個安全、有效的范圍內，否則會導致嚴重的并發癥。本組病人在EWBH過程中檢測直腸、食道及后鼻道各點的溫度，結果證實在各個時點基本一致，說明

24、整個熱療過程中升控溫平穩，沒有發生體溫過高所致嚴重的并發癥。 臨床資料分析，42.5高溫2h確實會對各個重要臟器組織功能造成一定損傷，影響較大的臟器組織主要有血液成分、肝臟和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。本組病例檢測結果顯示EWBH術后血紅蛋白及血紅細胞數值略有下降，但無統計學意義；白細胞明顯升高，血小板明顯減少，12周后恢復正常。在血小板減少期間，無明顯的臨床癥狀。筆者認為，EWBH對血液成分有一定的影響，能自行恢復，為了預防出血傾向，術中血小板不低于100109/L。另外，EWBH可導致肝組織的損傷，但損傷是可逆的，肝功能在術后1周左右恢復。因此，應加強護肝治療，尤其對術前肝功能異常的病人

25、，避免使用對肝臟有損害的藥物。Sminia等13認為機體在受到42.5高熱時腦組織沒有受到明顯損害，中樞神經系統不是全身熱療的高危器官。本組病人術后出現中樞神經系統異常臨床表現的發生率為20%左右，關鍵要控制好病人術中的血壓，隨時調整酸堿平衡，減少或避免神經系統異常癥狀的發生。 3.3 EWBH的療效 經EWBH熱療后，本組有效率（CR+PR+SD）75.3%，無效惡化（PD）24.7%，疼痛緩解率為70.0%，KPS評分明顯提高66.3%，顯示療效明顯優于對照組。并且血液相關腫瘤指標升高的病人術后有72.6%明顯下降，術后體重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延長。在臨床實踐中，筆者觀察到無論

26、病人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結，還是摸不到的內臟腫瘤本身，經過EWBH后，體積均明顯縮小。病人的臨床癥狀改善，生存期延長。熱療改善了病人的免疫狀態，改變了腫瘤細胞的生物學特性，其對腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發效應協同作用的結果。 EWBH是腫瘤治療的一種手段，它雖然是一種侵入性的治療方法。會造成病人各組織器官一定的可逆性損傷，但它對治療惡性腫瘤確有不可忽視的療效，是一種安全和有效的腫瘤治療手段。尤其是全身熱療與化療和(或)放療聯合應用在治療惡性腫瘤方面有著廣闊的前景。、CD8細胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對腫瘤細胞起到強烈的殺傷作用3，4。熱療本身還能增強T淋巴細胞、B淋巴細胞

27、以及NK細胞的抗腫瘤活性，增強機體免疫監視功能5，6。實驗還證實，發熱樣的全身熱療（Fever-like WBH， 39.8 0.2）能使腫瘤組織內源性或外源性NK細胞的數量增加，誘發細胞凋亡7。全身熱療能抑制癌細胞分泌的血管內皮生長因子(VEGF)的基因表達和VEGF的合成，有研究證實病人全身熱療后，血清VEGF濃度會明顯下降，并接近正常水平8，9。另外，全身熱療合并化療時，高溫可使腫瘤的血管擴張，循環加速，從而增加腫瘤組織內部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細胞DNA的反應，增敏化療效果；同時還抑制DNA修復和耐藥性P-糖蛋白的表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉腫瘤耐藥性的發生10.

28、11。而且，熱療還可以通過刺激外周血粒細胞集落因子(G-CSF)和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-的升高，刺激骨髓內粒細胞-單核細胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促進骨髓造血干細胞的分化成熟，從而對化療或放療引起的骨髓抑制具有保護作用12。 3.2 EWBH對人體生理和組織器官的影響 本中心采用的是美國FGM的TEMET1000TM熱療系統即體外循環全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過對心血管系統及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達到一種由內而外均勻升溫效果，能對血溫，體溫和循環狀態進行監控，安全有效的進行全身熱療。臨床應用表明，該方法升溫平穩、有效、安全。全身熱療的關鍵是要嚴格檢測和控制體溫，使